Trong thực hành tốt sản xuất thuốc, chất lượng của thuốc phải được xây dựng từ mọi khâu của quá trình sản xuất. Do đó, chất lượng của thuốc phải được quan tâm ngay từ khi thành lập công thức. Cho đến nay, việc thành lập công thức có thể được thực hiện với các mức độ khác nhau: không thiết kế và không tối ưu hóa, thiết kế thủ công và tối ưu hóa bằng toán học, thiết kế vi tính và tối ưu hóa thông minh Phương pháp thiết kế vi tính có nhiều ưu điểm so với thiết kế thủ công do tiện lợi, nhanh chóng và cho các điểm dữ liệu phân bố đều trong không gian yếu tố. Do việc tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả được xây dựng tù các dữ liệu thực nghiệm, vì vậy, việc thiết kế mô hình thực nghiệm chiếm vai trò quan trọng trong quá trình tối ưu hóa. Vài năm gần đây, đã xuất hiện các phần mềm thông minh có thể thiết kế mô hình thí nghiệm như phần mềm Design – Expert hoặc để tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất thuốc như phần mềm CAD Chem, INForm… Với sự kết hợp của mạng thần kinh, thuật toán di truyền và logic mờ, các phần mềm sau này cho phép tối ưu nhiều biến số cùng lúc và cho phép rút ngắn thời gian thực hiện. Hiện nay nhu cầu về thuốc điều trị cao huyết áp ngày càng tăng trong đó amlodipine với những ưu điểm nổi bật về dược động học và dược lực học, được đánh giá là hoạt chất chủ lực trong nhóm ức chế calci nhân dihydropyridine. Để đáp ứng nhu cầu về thuốc điều trị hạ huyết áp, yêu cầu đặt ra là cần phải sản xuất một chế phẩm có chứa amlodipine với chất lượng cao và giá thành hạ nhằm thay thế các biệt dược ngoại nhập. Vì vậy, mục tiêu nghiên cứu của khóa luận là: “Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén amlodipine” với các nội dung nghiên cứu như sau: Xây dựng quy trình định lượng hoạt chất trong sản phẩm. Thiết kế và tối ưu hóa công thức sản xuất viên nén amlodipine 5 mg Kiểm nghiệm và so sánh độ hòa tan của sản phẩm nghiên cứu với một chế phẩm nổi tiếng trên thị trường
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Võ Thò Hồng Thảo THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NÉN AMLODIPINE Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học Khóa 1999-2004 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2004 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Võ Thò Hồng Thảo THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NÉN AMLODIPINE Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học Khóa 1999-2004 Thầy hướng dẫn: ThS Huỳnh Văn Hóa PGS TS Đặng Văn Giáp THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2004 LỜI CẢM ƠN Đề tài thực Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, thời gian từ 01 tháng 03 đến 20 tháng 07 năm 2002, hướng dẫn ThS Huỳnh Văn Hóa – Phó Chủ nhiệm môn Bào Chế PGS TS Đặng Văn Giáp – Trưởng Phân môn Vi Tính Ứng Dụng Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy Huỳnh Văn Hóa Thầy Đặng Văn Giáp tận tình hướng dẫn lý thuyết truyền đạt nhiều kinh nghiệm giúp cho đề tài hoàn thành tốt đẹp Trân trọng biết ơn PGS TS Lê Quan Nghiệm dành thời gian nhận xét khóa luận Chân thành biết ơn anh chò Công ty cổ phần Dược Phẩm 3/2 tạo điều kiện thuận lợi suốt trình thực khóa luận công ty Sự quan tâm giúp đỡ Ban Chủ nhiệm Khoa Dược tận tâm giáo dục đào tạo Quý Thầy Cô suốt khóa học thật vô quý báu Cảm ơn bạn khóa động viên giúp đỡ trình học tập thực đề tài Võ Thò Hồng Thảo NỘI DUNG LỜI CẢM ƠN NỘI DUNG i ii Chương ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Đặc điểm tình hình 1.2 Vấn đề quan tâm 1.3 Mục tiêu nghiên cứu Chương TỔNG QUAN 2.1 Viên nén 2.1.1 Đònh nghóa phân loại 2.1.2 Một số tá dược Tá dược độn Tá dược dính Tá dược rã Tá dược trơn Tá dược hút Tá dược làm ẩm Tá dược khác 2.1.3 Kỹ thuật bào chế Phương pháp nén trực tiếp hay dập thẳng Phương pháp xát hạt khô Phương pháp xát hạt ướt Phương pháp xát hạt khác 2.2 Phương pháp kiểm nghiệm viên nén 2.2.1 Kiểm nghiệm bán thành phẩm 2.2.2 Kiểm nghiệm viên nén hoàn chỉnh Hình thức viên Độ cứng Độ mài mòn Độ đồng khối lượng viên Độ đồng hàm lượng Độ rã Độ hòa tan 2.3 Nguyên liệu amlodipine 2.3.1 Tên khoa học 2.3.2 Cấu trúc hóa học 2.3.3 Tính chất lý hóa 2.3.4 Tác dụng dược lý 2.3.5 Số phận thể 2.3.6 Liều 2.3.7 Chống đònh 6 7 7 9 10 10 10 10 11 11 11 11 12 12 13 13 13 14 14 14 2.3.8 Thận trọng 2.3.9 Tác dụng phụ 2.3.10 Các dạng bào chế 2.4 Thiết kế & tối ưu hóa 2.4.1 Ý nghóa thiết kế & tối ưu hóa 2.4.2 Mô hình thực nghiệm Mô hình công thức Mô hình quy trình 2.4.3 Phần mềm thông minh Mạng thần kinh Thuật toán di truyền Logic mờ 15 15 15 15 17 17 19 24 25 Chương PHƯƠNG PHÁP 3.1 Nguyên liệu, hóa chất & thiết bò 3.2 Phương pháp kiểm nghiệm 3.2.1 Đònh lượng amlodipine Nguyên liệu Bán thành phẩm Thành phẩm 3.2.2 Xác đònh độ phân tán hàm lượng sau trộn 3.2.3 Xác đònh độ cứng 3.2.4 Xác đònh độ hòa tan 3.2.5 So sánh độ hòa tan 3.3 Quy trình điều chế 3.3.1 Thăm dò ảnh hưởng ánh sáng nh sáng mặt trời Ánh sáng huỳnh quang 3.3.2 Thành phần công thức 3.3.2 Tóm tắt quy trình 3.3.3 Lưu đồ sản xuất 3.4 Thiết kế tối ưu hóa 3.4.1 Thiết kế mô hình thí nghiệm 3.4.2 Xác đònh mô hình liên quan nhân 3.4.3 Tối ưu hóa công thức 3.5 Phân tích thống kê 3.5.1 Thẩm đònh quy trình đònh lượng amlodipine Độ tuyến tính Độ xác Độ 27 28 29 30 30 32 32 35 36 36 36 37 37 38 38 38 40 40 40 3.5.2 Đánh giá mô hình liên quan nhân 3.5.3 So sánh giá trò lý thuyết thực nghiệm 41 41 Chương KẾT QUẢ & BÀN LUẬN 4.1 Thẩm đònh quy trình đònh lượng 4.1.1 Độ tuyến tính 4.1.2 Độ xác 4.1.3 Độ 4.1.4 Hiệu suất chiết 4.2 Thăm dò ảnh hưởng ánh sáng 4.2.1 Ánh sáng mặt trời 4.2.2 Ánh sáng đèn néon 4.3 Thành phần công thức 4.3.1 Thành phần công thức 4.3.2 Tính chất sản phẩm 4.4 Thiết kế thực nghiệm 4.4.1 Mô hình thực nghiệm 4.4.2 Dữ liệu kiểm nghiệm 4.5 Xác đònh mô hình nhân 4.5.1 Đầu vào cho phần mềm INForm 4.5.2 Thăm dò nhóm thử thuật toán 4.5.3 Thăm dò hàm truyền lớp ẩn lớp 4.5.4 Thăm dò yếu tố momen tốc độ luyện mạng 4.6 Tối ưu hóa thông minh 4.6.1 Mô hình chọn lọc 4.6.2 Điều kiện tối ưu hóa 4.6.3 Kết tối ưu hóa 4.7 Thực nghiệm kiểm chứng 4.7.1 Kiểm chứng kết tối ưu 4.7.2 Kiểm nghiệm viên amlodipine Mô tả Độ cứng Khối lượng trung bình Độ đồng khối lượng Đònh lượng amlodipine Độ hòa tan So sánh độ hòa tan 43 44 44 45 45 46 47 47 48 49 50 50 52 53 54 54 55 56 56 56 57 57 58 58 58 Chương KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO 60 62 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thực hành tốt sản xuất thuốc, chất lượng thuốc phải xây dựng từ khâu trình sản xuất Do đó, chất lượng thuốc phải quan tâm từ thành lập công thức Cho đến nay, việc thành lập công thức thực với mức độ khác nhau: không thiết kế không tối ưu hóa, thiết kế thủ công tối ưu hóa toán học, thiết kế vi tính tối ưu hóa thông minh Phương pháp thiết kế vi tính có nhiều ưu điểm so với thiết kế thủ công tiện lợi, nhanh chóng cho điểm liệu phân bố không gian yếu tố Do việc tối ưu hóa dựa mô hình liên quan nhân xây dựng tù liệu thực nghiệm, vậy, việc thiết kế mô hình thực nghiệm chiếm vai trò quan trọng trình tối ưu hóa Vài năm gần đây, xuất phần mềm thông minh thiết kế mô hình thí nghiệm phần mềm Design – Expert để tối ưu hóa công thức quy trình sản xuất thuốc phần mềm CAD/ Chem, INForm… Với kết hợp mạng thần kinh, thuật toán di truyền logic mờ, phần mềm sau cho phép tối ưu nhiều biến số lúc cho phép rút ngắn thời gian thực Hiện nhu cầu thuốc điều trò cao huyết áp ngày tăng amlodipine với ưu điểm bật dược động học dược lực học, đánh giá hoạt chất chủ lực nhóm ức chế calci nhân dihydropyridine Để đáp ứng nhu cầu thuốc điều trò hạ huyết áp, yêu cầu đặt cần phải sản xuất chế phẩm có chứa amlodipine với chất lượng cao giá thành hạ nhằm thay biệt dược ngoại nhập Vì vậy, mục tiêu nghiên cứu khóa luận là: “Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén amlodipine” với nội dung nghiên cứu sau: Xây dựng quy trình đònh lượng hoạt chất sản phẩm Thiết kế tối ưu hóa công thức sản xuất viên nén amlodipine mg Kiểm nghiệm so sánh độ hòa tan sản phẩm nghiên cứu với chế phẩm tiếng thò trường TỔNG QUAN 2.1 VIÊN NÉN [1, 4, 5, 6, 8, 18] 2.1.1 Đònh nghóa & Phân loại Viên nén chế phẩm rắn dùng để uống, nuốt nhai, hòa với nước trước uống ngậm miệng Mỗi viên chứa liều hay nhiều họat chất điều chế cách nén nhiều khối hạt nhỏ đồng chất thông qua xát hạt (khô ướt) hay dập thẳng tùy chất cụ thể Các khối hạt nhỏ chứa hay nhiều hoạt chất, có cho thêm không thêm tá dược (độn, ră, dính, trơn, chất màu, chất làm thơm quy đònh) Có thể phân lọai viên nén theo cách sau: Theo hình dạng: hình trụ dẹt, hình trụ vát góc, hình trụ mặt lồi Theo cách sử dụng: qua đường miệng (viên uống, viên viên ngậm, viên nhai), qua da (viên cấy da) đặt vào xoang tự nhiên thể (viên đặt âm đạo, đặt mí mắt) Theo kó thuật bào chế: viên dập trực tíếp, viên dập phải qua xát hạt, viên nén theo cách ép khuôn Theo kó thuật điều khiển tác dụng: viên nén tan dày, viên nén tan ruột, viên tác dụng kéo dài đònh liều theo thời gian Theo trọng lượng viên: viên vi lượng, viên trọng lượng trung bình, viên trọng lượng lớn Ngoài có dạng viên nén khác như: viên nhiều lớp, viên hòa tan đơn giản, viên hòa tan nước trước uống, viên hòa tan sủi bọt 2.1.2 Một số tá dược Tá dược thêm vào với chức cung cấp cho hoạt chất đặc tính chưa có, để trình nén viên dễ dàng chất lượng viên tốt Việc lựa chọn tá dược tuỳ thuộc vào hoạt chất, kiểu viên cách sử dụng Với thông số trên, mô hình liên quan nhân thiết lập phần mềm INForm v3 sau: 4.6.2 Điều kiện tối ưu hóa Trong giai đoạn tối ưu hóa sở mô hình liên quan nhân xác đònh, điều kiện áp dụng gồm có: - Đối với xi: ràng buộc - Đối với yi: có thay đổi trọng số hàm mục tiêu (Bảng 4.15) Bảng 4.15 Tóm tắt điều kiện tối ưu hóa thông số điều chế viên amlodipine Tính chất y1 Trọng số Hàm mục tiêu DOWN y2 y3 Min Mid1 Mid2 Max 0,22 1,34 1,34 2,45 UP 2,38 4,69 4,69 7,00 UP 52,50 75,85 75,85 99,20 4.6.3 Kết tối ưu hóa Kết tối ưu hóa phần mềm thông minh INForm bao gồm: - thông số tối ưu thành phần công thức thời gian trộn; x1 = tá dược A 1500,00 g x2 = tá dược B 340,91 g # 341 g x3 = thời gian trộn: 13,45 phút # 13 phút - tính chất dự đoán viên amlodipine y1 = Độ phân tán hàm lượng: 1,11% y2 = Độ cứng: 6,40 kgf y3 = Độ hòa tan amlodipine sau 10 phút:96,11% Bảng 4.16 amlodipine Thành phần tối ưu công thức viên nén Thành phần Amlodipine besylate Tá dược A Tá dược B Mg stearate Ca phosphate dibasic Viên (mg) 50 11,4 vđ 100 Lô (g) 150 g 1500 g 341 g 60 g vñ 3000 4.7 THỰC NGHIỆM KIỂM CHỨNG 4.7.1 Kiểm chứng kết tối ưu Kết kiểm nghiệm viên amlodipine điều chế với thành phần công thức thời gian trộn tối ưu trình bày Bảng 4.17 Bảng 4.17 So sánh giá trò thực nghiệm với giá trò lý thuyết Tính chất sản phẩm y1 y2 y3 INForm 1,11 6.40 96,11 Thực nghiệm 1,07 5,10 97,26 Kết phân tích phương sai yếu tố (không lặp) liệu nêu cho thấy khác đáng kể giá trò lý thuyết (cho INForm) giá trò thực nghiệm (F = 0,625 < F0,05 = 7,7) 4.7.2 Kiểm nghiệm viên amlodipine Mô tả Viên nén hình trụ, mặt phẳng, màu trắng, đường kính mm Đònh tính Phổ IR mẫu thử hợp với phổ IR amlodipine chuẩn Độ cứng Độ cứng viên nén thuộc lô sản xuất tối ưu 4,95 0,45 kgf (Bảng 4.18) Bảng 4.18 Độ cứng mẫu gồm 10 viên amlodipine STT Độ cứng (N) 4.5 Khối lượng trung bình 4.2 5 10 TB 5.5 4.75 5.5 4.95 Khối lượng viên amlodipine thuộc lô sản xuất tối ưu 105.1 0.69 mg (Bảng 4.19) Bảng 4.19 Khối lượng mẫu gồm 10 viên amlodipine STT Kh lượng (mg) 10 10 10 105 104 10 10 106 10 10 TB 103 105.3 Độ đồng khối lượng Khối lượng viên amlodipine thuộc lô sản xuất tối ưu nằm khoảng 100 mg ± 7,5% (Bảng 4.20) Bảng 4.20 Khối lượng mẫu gồm 20 viên amlodipine STT 10 Khối lượng vieân (mg) 106 107 105 106 104 106 107 106 103 103 Đònh lượng amlodipine STT 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Khối lượng viên (mg) 104 104 107 108 103 103 103 104 106 107 Hàm lượng viên amlodipine thuộc lô sản xuất tối ưu 102,62% (nằm khoảng 90 - 110%) Độ hòa tan Độ hòa tan sau 45 phút viên amlodipine thuộc lô sản xuất tối ưu 96,92% (Bảng 4.21) Bảng 4.21 Độ hòa tan mẫu gồm viên amlodipine Mẫu Độ hoøa tan (%) 96,33 99,72 97,76 98,27 90,22 99,24 TB 96,9 So sánh độ hòa tan Kết so sánh độ hòa tan viên amlodipine thuộc lô sản xuất tối ưu (T) viên Norvasc lô sản xuất 3QL312F (R) trình bày Bảng 4.22 Bảng 4.22 Kết so sánh độ hòa tan lô thuốc tối ưu viên Norvasc Mẫu phuùt 75,15 67,62 77,20 68,32 68,66 76,07 45 phuùt 97,36 96,75 97,70 99,56 97,79 97,28 phuùt 87,62 75,73 72,35 70,68 73,60 82,29 45 phuùt 96,33 99,72 97,76 98,27 90,22 99,24 R T TB 72,1 97,7 77,0 96,9 Dựa vào liệu Bảng 4.22, hai giá trò thống kê so sánh độ hòa tan xác đònh sau: - f1 = 3,3477 - f2 = 75,866 (> 50) Do f1 50 nên kết luận độ hòa tan viên amlodipine viên Norvasc không khác KẾT LUẬN Giai đoạn nghiên cứu bản: Các kết đạt sau: - Đã xây dựng phương pháp đònh lượng amlodipine phù hợp Phương pháp đònh lượng thẩm đònh đạt yêu cầu độ tuyến tính, độ xác độ - Đã khảo sát ảnh hưởng ánh sáng đến bền vững amlodipine Từ kết khảo sát, cho phép triển khai sản xuất viên nén amlodipine nhà xưởng ánh sáng đèn huỳnh quang trắng thông thường - Đã xây dựng quy trình sản xuất viên nén amlodipine bằng phương pháp dập thẳng Giai đoạn thiết kế mô hình thực nghiệm tối ưu hoá công thức: − Đã thiết kế mô hình thực nghiệm gồm 14 công thức khác với biến số công thức ( khối lượng tá dược A B) biến số quy trình ( thời gian trộn hỗn hợp bột) Các tính chất sản phẩm (biến số phụ thuộc) khảo sát: độ phân tán hàm lượng sau trộn, độ cứng độ hòa tan viên nén amlodipine sau 10 phút - Đã tiến hành luyện mạng chọn thông số luyện mạng: nhóm thử (2 & 12), thuật toán (Standard Incremental), hàm truyền lớp ẩn (Asymmetric Sigmoid), hàm truyền lớp (Linear), yếu tố momen (0,7) tốc độ luyện (0,8) Các mô hình liên quan nhân đánh giá dựa giá trò R luyện giá trò R2 thử - Từ mô hình liên quan nhân thiết lập, dự đoán công thức tối ưu viên nén amlodipine Kết kiểm chứng thực nghiệm lô sản phẩm chứng minh có phù hợp giá trò dự đoán giá trò thực nghiệm Viên nén amlodipine sản xuất đạt tiêu chuẩn cảm quan, độ cứng, khối lượng trung bình, độ đồng khối lượng, đònh tính amlodipine, đònh lượng amlodipine độ hòa tan - Đã tiến hành so sánh với độ hòa tan sản phẩm nghiên cứu viên Norvasc hai thời điểm phút 45 phút, kết tính toán cho thầy độ hòa tan sản phẩm không khác Việc thành lập công thức theo đường thiết kế tối ưu hóa có sỡ khoa học vững mà tiết kiệm thời gian, công sức… Phần mềm thông minh INForm v3.2 tối ưu hóa nhiều biến đồng thời hiệu liệu phức tạp Việc chọn nhóm công cụ Smart Selection thăm dò thuật toán lan truyền ngược loại hàm truyền có ý nghóa đònh trình luyện mạng Sự đánh giá mô hình liên quan nhân thông qua giá trò R luyện R2 thử cần thiết để chọn mô hình liên quan nhân thích hợp cho giai đoạn tối ưu hóa công thức TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn bào chế Giáo trình bào chế học Đại học Y Dược TP.HCM - Khoa Dược (2001) Đặng Văn Giáp, La Thò Kim Mai, Lê Quan Nghiệm Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén tác dụng kéo dài Chlorpheniramine maleate Báo cáo Hội nghò Pharma Indochina (Ha Nội), 20 – 23 (2001) Đặng Văn Giáp Phân tích thống kê dược phẩm Đại học Y Dược TP.HCM – Khoa Dược, - 49 (2003) Đặng Văn Giáp Thiết kế tối ưu hóa công thức qui trình – p dụng phần mềm thông minh NXB Y Học (2002) Dược Điển Việt Nam 3, NXB Y Học (2002) Hoàng Minh Châu (chủ biên) Giáo trình công nghiệp dược Đại học Y Dược TP.HCM - Khoa Dược (2002) Hoàng Ngọc Hùng Vai trò nghiên cứu & triển khai công nghệ trongđảm bảo chất lượng xí nghiệp dược phẩm Tạp chi Dược học, 7, -8 (1999) Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Giáp, Hoàng Minh Châu Thiết kế tối ưu hóa thành phần công thức điều kiện sản xuất viên nén Paracetamol Báo cáo Hội nghò Pharma Indochina (Ha Nội), 510 – 513 (2001) Lê Văn Nhã Phương Thiết kế tối ưu hoá công thức điều kiện sản xuất viên nén Metronidazol, khoá luận tốt nghiệp dược só đại học Đại học Y Dược TP.HCM - Khoa Dược (2002) TIẾNG ANH 10 Aliton M E Pharmaceutics, the sciences of dosage form design Churchil- Living Stone, Spain, 616 - 618 (1998) 11 Berry I R and Nash A editor Pharmaceutical Process Validation Marcel Dekker Inc, New York, 580 (1993) 12 Bournquin J Pittfalls of technique for data for containing outlier measurements using a study on mixture properties of a D.C dosage form Eur J Phar Sci., 7, 17 - 18 (1998) 13 Cecato A., Streel B and Klinkenberg R Development and validation of determination a of liquid chromatographic amlodipine residues method on for the manufacturing equipment surfaces J Phar Biomed Anal., 32, 345 - 352 (2003) 14 Ceccato A., Laine C., Zimmer C., Streel B and Sibenaler R Enantiomeric determination of amlodipine in human plasma by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry J Biochem Biophys Method, 54, 357 - 368 (2002) 15 Doldam C Dicalcium phosphate dihydrate and anhydrous calcium phosphate for D.C: a comparative study Inter J Pharm., 124, 69 - 74 (1998) 16 European pharmacopoeia, 4th edition (2002) 17 Gazy A K Determination of amlodipine besylate by absorptive square-wave anodic stripping voltammatry on glassy carbon electrode in tablets and biological fluids Talanta xxxxxx, - (2003) 18 Gennaro A R Remington: The science and practice of pharmacy, 20th edition, 859 – 880 (2000) 19 Iskandarani B., Dempski R E., Clair J H and Shiromani P K Simultaneous optimization of capsule and tablet formulation using response surface methodology Drug Dev Ind Phar., 19(16), 2089 - 2101 (1993) 20 Jorgen G and Sys S J A fatal case of amlodipine poisoning Journal of Clinical Forensic Medicine, 10, 169 - 172 (2003) 21 Kibbe A H Handbook of pharmaceutical excipients, 3e edition American Pharmaceutial science, London (2000) 22 Kochlar K The effects of slugging and recompression on pharmaceutical excipients Inter J Phar., 115, 35 - 43 (1995) 23 Murat T ANN analysis of a D.C tabletting study Eur J Biophar., 41(5), 315 - 322 (1995) 24 Ragno IG Design and monitoring of photostability systems for Amlodipine dosage form Inter J Pharm., 265, 125 - 132 (2003) 25 Rahman N Spectrophotometric determination of Amlodipine besylate by charge - transfer complex formation with pchloranilic acid Analytical sciences, 16, 253 - 356 (2002) 26 Rahman N Spectrophotometric method for amlodipine besylate with ninhydrin in drug formulations.Il Farmaco, 56, 731 - 735 (2001) 27 Rahman N Validated spectrophotometric method for the determinationof amlodipine besylate in drug formulation using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-bezoquinone and ascorbic acid J Phar Biomed Anal., 31, 381 - 392 (2003) 28 Reza T Amlodipine and endothelial nitric oxide synthase activity Cadiovascular research, 59, 807 - 809 (2003) 29 Steffen H M Amlodipine – a third generation dihydropyridine calcium antagonist J Clin Basic Cardiol, 2, 45 - 51 (1999) 30 US Pharmacopoeia 26 (2003) 31 Zhong D., Gu J., Guo J., Chen X and Li X Application of liquid chromatography - tandem mass spectrophotometric in drug and biomedical analyses Clinica Chimica Acta, 313, 147-150 (2003) PHỤ ĐÍNH A Thử nghiệm độ phân tán hàm lượng STT 5,330 4,800 5,300 4,910 5,399 4,900 5,230 4,912 5,212 4,900 CV% 1,29 0,87 10 11 12 13 14 4,930 4,737 4,690 5,037 5,050 4,916 5,135 4,900 5,023 5,180 4,940 4,900 4,942 4,590 4,765 5,054 5,060 4,905 5,000 5,097 5,014 5,000 5,156 4,900 4,796 4,830 4,790 5,027 4,940 4,920 5,000 5,043 5,156 5,220 5,000 5,108 4,915 4,938 4,924 5,037 4,985 4,892 5,080 5,051 5,232 5,247 5,200 5,100 4,796 4,840 4,920 5,019 5,020 4,920 5,080 4,979 5,123 5,23 5,120 4,885 1,35 2,45 1,89 0,23 0,88 0,22 1,03 1,36 1,61 1,75 1,92 2,06 B Thử nghiệm độ cứng STT 10 11 12 13 14 2,00 7,00 2,00 2,25 8,00 4,00 3,00 4,25 5,50 4,00 2,25 2,75 3,00 3,00 2,00 7,50 2,75 3,50 6,75 4,50 3,50 6,00 4,00 4,75 2,50 2,75 2,00 2,75 2,50 6,50 2,00 2,75 7,00 3,00 3,50 4,80 4,00 5,00 3,00 2,50 3,00 2,50 2,75 6,75 2,75 3,00 6,75 4,25 3,00 4,25 4,25 4,75 3,00 2,50 2,75 3,25 2,50 7,25 3,00 3,25 6,00 4,75 2,50 4,00 5,00 4,50 3,00 2,25 2,00 3,75 2,50 7,00 2,00 2,75 6,75 4,25 3,75 5,25 5,25 4,25 2,50 2,50 3,50 4,00 C Thử nghiệm độ hòa tan STT 10 11 12 13 14 90,6 49,0 96,9 66,3 95,0 98,0 94,0 52,1 98,0 93,8 87,2 68,0 80 100 93,1 52,5 96,5 62,7 96,0 88,9 88,0 54,2 92,6 94,2 88,0 88,0 78,5 97,6 88,9 56,0 96,7 65,4 89,5 95,0 96,0 53,6 95,3 97,6 82,0 75,0 76,2 100 TB 90,87 52,50 96,70 64,80 93,50 93,97 92,67 53,30 95,30 95,20 85,73 77,00 78,23 99,20 2,25 6,00 2,75 2,00 8,00 5,00 3,50 5,25 4,00 4,00 3,00 2,50 2,75 3,75 2,50 7,50 3,00 2,00 7,00 4,00 2,75 4,00 5,00 4,75 2,50 2,25 2,00 4,00 2,50 7,50 2,00 2,25 6,00 3,75 4,00 4,25 3,75 4,25 2,75 2,25 2,50 2,50 10 2,25 7,00 2,50 2,00 6,25 5,25 4,00 5,50 4,00 4,75 2,50 2,50 2,00 4,00 TB 2,38 7,00 2,48 2,58 6,85 4,28 3,35 4,76 4,48 4,50 2,70 2,48 2,55 3,35 D Xây dựng đường chuẩn amlodipine/ etanol Cân 10 mg amlodipine chuẩn cho vào bình đònh mức 100 ml Thêm 10 ml ethanol vào hòa tan Điều chỉnh thể tích vừa đủ với dung môi làm thành 50 ml dung dòch mẹ (100 g/ml) tiến hành pha thành dung dòch đo Mẫu Dung dòch mẹ (ml) Nồng độ (g/ml) Độ hấp thu 10 0,131 10 20 0,259 15 30 0,391 20 40 0,515 25 50 0,644 E Phổ hấp thu UV amlodipine chuẩn F Phổ IR amlodipine chuẩn F Phổ IR amlodipine thử ... thành lập công thức Cho đến nay, việc thành lập công thức thực với mức độ khác nhau: không thiết kế không tối ưu hóa, thiết kế thủ công tối ưu hóa toán học, thiết kế vi tính tối ưu hóa thông... Riêng viên nén amlodipine thường có hàm lượng 2,5; 10 mg đóng gói vó màu nâu 2.4 THIẾT KẾ & TỐI ƯU HÓA [2, 4, 8, 23] 2.4.1 Ý nghóa thiết kế & tối ưu hóa Thiết kế công thức việc xây dựng mô hình công. .. Thành phần công thức 3.3.2 Tóm tắt quy trình 3.3.3 Lưu đồ sản xuất 3.4 Thiết kế tối ưu hóa 3.4.1 Thiết kế mô hình thí nghiệm 3.4.2 Xác đònh mô hình liên quan nhân 3.4.3 Tối ưu hóa công thức 3.5