Người ta ước tính viêm khớp là căn bệnh xảy ra ở 1 10 dân số thế giới, trong đó nước ta cũng có tỉ lệ rất cao, thường gặp hai loại là viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp. Việc điều trị chủ yếu dùng các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs). Nhưng trở ngại lớn nhất của NSAIDs là gây tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, nhất là ở bệnh nhân lớn tuổi, có dùng thuốc kháng đông hoặc tiền sử bị loét đường tiêu hóa… Để khắc phục được tác dụng phụ này, các nhà bào chế đã nghiên cứu các dạng bào chế mới cho các NSAIDs dưới dạng dùng ngoài da có khả năng đưa hoạt chất vào sâu trong da hoặc vào vòng tuần hoàn chung. Trên thị trường dược phẩm ở nước ta hiện nay , các biệt dược kháng viêm NSAIDs dạng dùng ngoài như Geldène® 0,5%, Voltaren Emulgel® 1%, Indocid® 1%... Riêng Indocid® có chứa hoạt chất là indomethacin chưa được biết đến một cách rộng rãi có thể do hiệu quả giảm đau của biệt dược này chưa thuyết phục. Một nguyên nhân có thể nghĩ đến là do tác dụng thấm sâu của hoạt chất chưa tốt. Một số công trình nghiên cứu đã đề cập đến việc tăng cường tính thấm của indomethacin khi sử dụng dưới dạng gel. Vì vậy, để tăng cường hiệu quả điều trị của gel Indomethacin, việc đưa thêm một tá dược tăng cường thấm sâu cho indomethacin vào trong công thức là một nội dung cần phải nghiên cứu. Trước đây, để thành lập một công thức thuốc các nhà bào chế thường áp dụng các công thức có sẵn trong tài liệu hay dò dẫm theo kinh nghiệm bằng cách thay đổi tá dược hay thiết bị cho phù hợp với điều kiện trong nước. Vì vậy phải mất nhiều thời gian để tìm được một công thức bào chế tối ưu. Ngày nay, việc nghiên cứu và phát triển công thức thuốc mới đã được sự hỗ trợ rất hiệu quả bởi các phần mềm vi tính, đặc biệt là các phần mềm thông minh. Trong số này có thể kể đến phần mềm thiết kế chuyên dụng DesignExpert 6.06 dùng để thiết kế mô hình thực nghiệm và phần mềm INForm v3.2 dùng để tối ưu hóa các thành phần của công thức. Nhằm góp phần đáp ứng nhu cầu về thuốc để phục vụ cho sức khỏe cộng đồng, mục tiêu của đề tài là: “Thiết kế và tối ưu hóa gel Indomethacin thấm qua da” với các nội dung nghiên cứu cụ thể như sau: Xây dựng quy trình thích hợp để định lượng hoạt chất trong gel Indomethacin. Thăm dò một số chất tăng cường thấm sâu cho Indomethacin. Thiết kế và tối ưu hóa công thức điều chế gel Indomethacin. Đánh giá sản phẩm nghiên cứu.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Phạm Đình Duy THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC GEL INDOMETHACIN THẤM QUA DA Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học Khóa 1999-2004 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2004 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Phạm Đình Duy THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC GEL INDOMETHACIN THẤM QUA DA Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học Khóa 1999-2004 Thầy hướng dẫn: PGS TS Đặng Văn Giáp ThS Huỳnh Văn Hóa THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2004LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp Dược só đại học thực Khoa Dược – Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh thời gian từ 1/04/04 đến 29/07/04, hướng dẫn PGS TS Đặng Văn Giáp – Trưởng Phân môn Vi Tính Dược ThS Huỳnh Văn Hóa – Phó Chủ Nhiệm Bộ Môn Bào Chế Xin kính gởi đến Thầy Đặng Văn Giáp Thầy Huỳnh Văn Hóa lòng biết ơn sâu sắc quan tâm tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu giúp cho khoá luận thực hoàn thành tốt đẹp Vô cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện trang thiết bò giúp cho việc hoàn thành khóa luận của: - Quý Thầy Cô Bộ Môn Bào Chế; - Thầy PGS TS Hoàng Minh Châu Thầy ThS Nguyễn Tài Chí – Bộ Môn Công Nghiệp Dược; - Thầy PGS TS Lê Minh Trí Thầy Cô Bộ Môn Hóa Dược; - Các anh chò: ThS Đỗ Quang Dương, DS Chung Khang Kiệt, DS Nguyễn Thụy Việt Phương chò Nguyễn Thò Hương – Phân môn Vi Tính Dược Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Cô Trần Thò Tường Linh, cô chủ nhiệm lớp D99, người động viên giúp đỡ cho khóa luận hoàn thành tốt đẹp Chân thành cảm ơn bạn lớp D99 quan tâm, động viên nhiệt tình giúp đỡ suốt trình học tập thực khóa luận Phạm Đình Duy NỘI DUNG LỜI CẢM ƠN i NỘI DUNG iii Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN Thuốc mỡ thấm qua da Nguyên liệu Indomethacin 13 Thiết kế & tối ưu hóa 15 Chương PHƯƠNG PHÁP 26 Nguyên liệu & hóa chất 26 Phương pháp kiểm nghiệm 27 Quy trình điều chế 31 Thiết kế & tối ưu hóa 33 Phân tích thống kê 35 Chương KẾT QUẢ & BÀN LUẬN Thẩm đònh quy trình đònh lượng 38 38 Độ tuyến tính 38 Độ xác 39 Độ 39 Thăm dò độ thấm qua da in-vitro 40 Ảnh hưởng tá dược 40 Chọn mẫu da tai heo 46 Thiết kế thực nghiệm 47 Mô hình thực nghiệm 47 Dữ liệu bào chế kiểm nghiệm 48 Thiết lập mô hình liên quan nhân 49 Đầu vào cho INForm 49 Thăm dò thông số luyện mạng 50 Tối ưu hóa thông minh 55 Mô hình chọn lọc 55 Điều kiện tối ưu hóa 56 Kết tối ưu hóa 57 Thực nghiệm kiểm chứng 59 Kết lý thuyết thực nghiệm 59 Kết kiểm nghiệm gel indomethacin 60 Chương KẾT LUẬN 65 PHỤ ĐÍNH 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO 71 ĐẶT VẤN ĐỀ Người ta ước tính viêm khớp bệnh xảy 1/ 10 dân số giới, nước ta có tỉ lệ cao, thường gặp hai loại viêm xương khớp viêm khớp dạng thấp Việc điều trò chủ yếu dùng thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) Nhưng trở ngại lớn NSAIDs gây tác dụng phụ đường tiêu hóa, bệnh nhân lớn tuổi, có dùng thuốc kháng đông tiền sử bò loét đường tiêu hóa… Để khắc phục tác dụng phụ này, nhà bào chế nghiên cứu dạng bào chế cho NSAIDs dạng dùng da có khả đưa hoạt chất vào sâu da vào vòng tuần hoàn chung Trên thò trường dược phẩm nước ta , biệt dược kháng viêm NSAIDs dạng dùng Geldène® 0,5%, Voltaren Emulgel® 1%, Indocid® 1% Riêng Indocid® có chứa hoạt chất indomethacin chưa biết đến cách rộng rãi hiệu giảm đau biệt dược chưa thuyết phục Một nguyên nhân nghó đến tác dụng thấm sâu hoạt chất chưa tốt Một số công trình nghiên cứu [ ] đề cập đến việc tăng cường tính thấm indomethacin sử dụng dạng gel Vì vậy, để tăng cường hiệu điều trò gel Indomethacin, việc đưa thêm tá dược tăng cường thấm sâu cho indomethacin vào công thức nội dung cần phải nghiên cứu Trước đây, để thành lập công thức thuốc nhà bào chế thường áp dụng công thức có sẵn tài liệu hay dò dẫm theo kinh nghiệm cách thay đổi tá dược hay thiết bò cho phù hợp với điều kiện nước Vì phải nhiều thời gian để tìm công thức bào chế tối ưu Ngày nay, việc nghiên cứu phát triển công thức thuốc hỗ trợ hiệu phần mềm vi tính, đặc biệt phần mềm thông minh Trong số kể đến phần mềm thiết kế chuyên dụng Design-Expert 6.06 dùng để thiết kế mô hình thực nghiệm phần mềm INForm v3.2 dùng để tối ưu hóa thành phần công thức Nhằm góp phần đáp ứng nhu cầu thuốc để phục vụ cho sức khỏe cộng đồng, mục tiêu đề tài là: “Thiết kế tối ưu hóa gel Indomethacin thấm qua da” với nội dung nghiên cứu cụ thể sau: - Xây dựng quy trình thích hợp để đònh lượng hoạt chất gel Indomethacin - Thăm dò số chất tăng cường thấm sâu cho Indomethacin - Thiết kế tối ưu hóa công thức điều chế gel Indomethacin - Đánh giá sản phẩm nghiên cứu TỔNG QUAN 2.1 THUỐC MỢ THẤM QUA DA 2.1.1 Cấu tạo tổng quát da người [1, 2, 3, 4, 14, 57] Người trưởng thành có diện tích da khoảng m2, tương ứng với 5% khối lượng toàn thể nhận chừng 1/ lượng máu Da quan nhạy cảm Dưới kinh hiển vi, da gồm có nhiều lớp, chia làm lớp chính: Lớp biểu bì (epiderma) Lớp biểu bì gọi thượng bì, gồm lớp nhỏ Bề dày phụ thuộc vào vò trí thể: từ 0,006-0,8 mm Lớp gồm: - Màng chất béo bảo vệ: chất tiết từ phận phụ da Màng chất béo rữa xà phòng dung môi hữu - Lớp sừng (stratum corneum): hàng rào ngăn cản xâm nhập chất từ bên vào da Bên lớp tế bào bong lóc, bên lớp sừng liên kết, bền chặt Khi bỏ lớp hàng rào này, mức độ tốc độ hấp thu tăng lên đáng kể Lớp sừng giữ lại phần dược chất người ta lợi dụng điều chế chế phẩm bảo vệ da, tác dụng chỗ, chế phẩm có tác dụng kép (coi lớp sừng kho dự trữ giải phóng thuốc dần dần) - Lớp niêm mạc (lớp Malpighi): giữ vai trò sinh sản, thường xuyên sinh tế bào - Ở ranh giới hai lớp sừng lớp niêm mạc có lớp tế bào dày khoảng 10 µm gọi “vùng hàng rào Rein” Hàng rào có tính không thấm nước ngăn cản không cho nước di chuyển từ lớp tế bào lên lớp tế bào sừng biểu bì Do có đóng vai trò quan trọng trình thấm hấp thu nước qua da Hình Cấu trúc da Trung bì (chân bì, derma, corium) Trung bì lớp trung gian nối biểu bì với hạ bì dày 3-5 mm cấu tạo hai lớp: - Lớp thứ tổ chức liên kết, non, cấu tạo chủ yếu tế bào liên kết sợi, nhiều mạch máu, bạch mạch sợi thần kinh Một số sợi thần kinh xuyên tận biểu bì - Lớp thứ hai rắn có tính đàn hồi cấu tạo nhiều sợi liên kết có tính đàn hồi xen kẽ với mạch máu Thành Về việc thiết kế tối ưu hóa công thức: − Đã tiến hành 16 công thức gel Indomethacin thiết kế phần mềm Design-Expert v6.0.6 Mô hình yếu tố phân đoạn Taguchi OA cho phép khảo sát yếu tố ảnh hưởng gồm carbopol, triethanolamin, ethanol, chất B tween 80 tính chất sản phẩm độ dàn mỏng, độ pH, độ bền, tác dụng thấm qua da − Qua luyện mạng với nhóm thử & 14, thuật toán Standard Batch Angle Driving Learning, hàm truyền Asymmetric / Linear mô hình liên quan nhân thiết giá trò R2 luyện giá trò R2 thử > 80% − Dựa mô hình liên quan nhân thiết lập, hai công thức tối ưu gel indomethacin dự đoán phần mềm thông minh INForm v3.2 Qua kiểm chứng thực nghiệm tính chất sản phẩm chứng minh phù hợp dự đoán phần mềm thông minh Kết kiểm nghiệm sản phẩm tối ưu cho thấy gel điều chế theo công thức tối ưu đạt yêu cầu thuốc mỡ thấm sâu Tính chất sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng thuốc mỡ kiểu nhũ tương (độ pH, độ dàn mỏng độ bền) tác dụng thấm qua da Việc thành lập công thức theo đường thiết kế tối ưu hóa có sở khoa học vững mà tiết kiệm thời gian, công sức… Phần mềm thông minh INForm v3.2 tối ưu hóa nhiều biến đồng thời hiệu liệu phức tạp Việc chọn nhóm công cụ Smart Selection thăm dò thuật toán lan truyền ngược loại hàm truyền có ý nghóa đònh trình luyện mạng Sự đánh giá mô hình liên quan nhân thông qua giá trò R2 luyện R2 thử cần thiết để chọn mô hình liên quan nhân thích hợp cho giai đoạn tối ưu hóa công thức Các kết đề tài phần mở đầu cho số nội dung khác cần tiếp tục nghiên cứu: - theo dõi độ ổn đònh cùa gel theo thời gian, - nghiên cứu tác dụng thấm qua da tác dụng kháng viêm in vivo, - thử độc tính cấp tính kích ứng thỏ TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Le Hir Giản yếu bào chế học NXB Y Học, 333-337 (1988) Bộ môn Bào Chế Kỹ thuật Bào chế Sinh dược học dạng thuốc tập Trường Đại Học Dược Hà Nội, 41, 44-46 (2002) Bộ môn Bào Chế Giáo trình Bào chế học Trường Đại Học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh, Khoa Dược, 4-11 (2001) Bộ môn Bào Chế Sinh dược học dạng thuốc Trường Đại Học Dược Hà Nội, 37-47 (1997) Dược điển Việt Nam III NXB Y Hoïc, 142, PL-13 (2002) Đặng Văn Giáp Thiết kế & tối ưu hóa công thức quy trình NXB Y Học, 1-97 (2002) Đặng Văn Giáp Phân tích tống kê kiểm nghiệm dược phẩm Trường Đại Học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh, Khoa Dược, 22-44 (2003) Đặng Văn Giáp Trắc nghiệm giả thuyết nghiên cứu khoa học Trường Đại Học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh, Khoa Dược, 19-26, 36-40 (2003) La Hạnh Triết Nghiên cứu điều chế gel diclofenac natri 1% Khóa luận tốt nghiệp Dược Só đại học Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh (2000) 10 Nguyễn Thụy Việt Phương Thăm dò tối ưu hóa công thức gel Indomethacin thấm qua da Khóa luận tốt nghiệp Dược Só đại học Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh (2003) TIẾNG ANH 11 Alfonso R G Remington: The Sciene and Practice of Pharmacy: Medicated Topical, 20th edition, 838-842 (2000) 12 Amnon S., Amira Z., Rina U., Abraham N Influence of pharmaceutical gel vehicles containing oleic acid/sodium oleate combinations on hairless mouse skin, a histological evaluation Eur J Pharm Sci, 47, 299-303 (1999) 13 Arthur H K Handbook of Pharmaceutical Excipients Third edition 14 Aulton M E., Pharmaceutic: The Science of Dosage Form Design, Churchill-Livingstone, Spain, 501-502, 506-511, 516-518 (2002) 15 Ayman F E., Charles S A., Nanhye K., Bozena B M The effect of terpene enhancers on the percutaneous permeation of drugs with different lipophilicities lnt J Pharm, 215, 229-240 (2001) 16 Barrie C F and Timothy M M Transdermal penetrationenhancers: applications, limitations and potential, J Pharm Sci, 88 (10),955-958 (1999) 17 Barry B W Novel mechanism and devices to enable succesful transdermal drug delivery Eur J Pharm Sci, 14, 101-104 (2001) 18 Barry B W Dermatological formulation Percutaneous absorption 19 Barry B W., Williams A C Terpenes as skin penetration enhancers In: Walters, K.A., Hadgraft, J (Eds), Pharmaceutical skin permeation enhancement Marcel Dekker, New York, 95-111 (1993) 20 Bauerova K., Matusova D and Kassai Z Chemical enhancers for transdernal drug transport European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 26 (1/2), 85-94 (2001) 21 Bertram G K Basic & Clinical Pharmacology, 6th edition, 545 (1995) 22 Borrás-Blasco J., López A., Morant M J., Díez-Sales 0., Heráez D Influence of sodium lauryl sulphate on the in vitro percutaneous absorption of compuonds with different lipophilicity Eur J Pharm Sci, 5, 15-22 (1997) 23 British Pharmacopeia 2001 24 Cronin M T D., Dearden J C., Moss G P., Murray-Dickson G investigation of the mechanism of flux across human skin in vitro by quantitative structure-permeability relationships Eur J Pharm Sci, 7, 325-330 (1999) 25 Edurne L., Adriana A., Susana S., Pilar Y Combined effect of oleic acid and propylence glycol on the percutaneous penetration of tenoxicam and its retention in the skin Eur J Pharm & Biopharm, 52, 113-119 (2001) 26 Estelle B., Jeanetta du P., Douw G M., Colleen G., Francois J van R The influence of the physicichemical characteristic and pharmacokinetic properties of selected NSAID's on their transdermal absorption Int J Pharm, 193, 261-264 (2000) 27 Fang J Y.,Fang C L., Hong C T., Chen H Y., Un T Y., Wei H M Capsaicin and nonivamide as novel skin permeation enhancers for indomethacin Eur J Pharm Sci, 12, 195-203 (2001) 28 Fang J Y., Pao C W., Huang Y B., Tsai Y H In vivo percutaneous absorption of capsaicin, nonivamide and sodium nonivamide acetate from ointment bases: Pharmacokinetic analysis in rabbits Int J Pharm, 128, 169-177 (1996) 29 Finnin B C and Morgan T M Transdermal penetration enhancers: Applications, Limitations, and Potential Victorian College of Pharmacy, Monash University (1999) 30 Florence A T., Att Wood D Physicochemical Principles of pharmacy Transdermal Delivery, 3th edition, 403-406, 412-415 (1998) 31 Gary P M., Mark T D C Quantitative structure-permeability relationships for percutaneous absorption: re-analysis of steroid data Int J Pharm, 238,105-109 (2002) 32 Good and Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics" 1, 8th edition, 659-660 (1992) 33 Goosen C., Plessis J., Muller D G., Janse L F van R Correlation between physicochemical characteristics, pharmacokinetic properties and transdermal absorption of NSAID's Int J pharm, 163, 203-209 (1998) 34 Gurol Z., Hekimoglu S., Demirdamar R., Sumnu M Percutanous absorption of ketoprofen In vitro release and percutaneous absorption of ketoprofen from different ointment bases Pharm Acta Helve, 71, 205212 (1996) 35 Hye S g., In K C Effect of vehicle and penetration enhancers on the in vitro percutaneous absorption of tenoxicam through hairless mouse skin Int J Pharm, 236, 57-64 (2002) 36 Ingrid J B., Kees E., Rokus A de Z Standardization procedure for the in vitro skin permeation of anticholinergics Int J Pharm, 169, 65-73 (1998) 37 Jan P., Katsuya K., Kozo T., Tsuneji N Percutaneous absorption of disopyramide, lidocaine and trimecain Hoshi University, Japan (1997) 38 Jan Kozo T., Tsnuneji N Influence of acute uraemia absorption of nonsteroidal anti - on inflammatory P., percutaneous drugs Hoshi University, Japan (1998) 39 Johannes P V., Douw G M., Jeanetta du P., Colleen G Eur J Pharm Sci ,13, 169-177 (2001) 40 Jun-ichi S., Hiroaki I., Jun T., Katsuhiko K., Momoko S., Tsuneji N Transdermal absorption of L-dopa from hydrogel in rats Eur J Pharm Sci, 7, 67-71 (1998) 41 Kenji S., Daisuke K., Eiji N., Tomomi H., Naoko I., Satoko K., Masayuki K., Masayuki K., Yasunori M Difference in enhancing effect of I-menthol, ethanol and their combination between hairless rat and human Int J Pharm, 113, 189-197 (1995) 42 Makiko F., Kumi S., Takeshi H., Shizuka Y., Haruko S., Naoko Y., Mitsuo M Skin permeation of indomethacin from gel formed by fattyacid ester and phospholipid Int J Pharm, 137, 117-124 (1996) 43 Makiko F., Kumi S., Yoichi W., Mitsuo M Effect of phosphatidylcholine on skin permeation of indomethacin form gel prepared with liquid parafin and hydrogenated phospholipid Int J Pharm, 222, 57-64 (2001) 44 Merja K., Arto U., Jukka M., Jouni H Influence of lipids on the mannitol flux during transdermal iontophoresis in vitro Eur J Pharm Sci, 10, 97-102 (2000) 45 Michael H Q., Ulla H., Bo K., Flemming M., Sven I F Evaluation of Gottingen minipig skin for transdermal in vitro permeation studies Eur J Pharm Sci, 11, 59-68 (2000) 46 Monti D., Chetoni P., Burgalassi S., Najarro, Fabrizio Saettone M., Boldrini E Effect of different terpene-containing essential oils on permeation of estradiol through hairless mouse skin Int J Pharm, 237, 209-214 (2002) 47 Moser K., Kriwet K., Naik A., Kalia Y N., Guy R H Passive skin penetration enhancermant and its quantification in vitro Eur J pharm & Biopharm, 52, 103-112 (2001) 48 Mura P., Faucci M T., Bramanti G., Coti P Evaluation of transcutol as a clonazepam transdermal permeation enhancer from hydrophilic gel formulations Eur J Pharm Sci, 9, 365-372 (2000) 49 Pharmacopoeia of The People’s Republic of China, II, 309 (1997) 50 Puri R D., Sanghavi N M Evaluation of topical non-steroidal antiinflammatory drugs using penetration enhancers Ind J Pharm, 24, 227-228 (1992) 51 Santoyo S., Arellano A., Ygartua P., Martin C Penetration enhancer effects on the in vitro percutaneous absorption of piroxicam through skin lntJ Pharm, 117, 219-224 (1995) rat 52 Santoyo S., Ygartua P Effect of skin pretreatment with fatty acids on percutaneous absorption and skin retention of piroxicam after its topical application Eur J Pharm & Biopharm, 50, 245-250 (2000) 53 a Servet B., Nadir B., Howard R J Interaction of indomethacin with new penetration dimethylamino)propionate enhancer, (DDAIP): its dodecyl effect on 2-(N,Ntransdermal delivery Int J Pharm, 127, 245-253 (1996) 54 Servet B., Nadir B., Howard R J Preparation and enhancing effect of 1-(N,N-dimethylamino)-2-propanol dodecanoate (DAIPD) on the transepidermal penetration of clonidine, hydrocortisone, and indomethacin through shed snake skin Int J Pharm, 118, 113-119 (1995) 55 Shuji K., Akio H., Yoshiyuki K., Nobuya Y., Yoh K., Emiko M Permebility of benzoic acid derivatives in excised guinea pig dorsal skin and effects of I-menthol fnt J Pharm, 161, 115-122 (1998) 56 Simon & Schuster Skin, Hair and Nails: Skin Harvard Medical School Family Health Guide, USA 527 (1999) 57 Tarja K Controlled trandermal drug delivery by iontophoresis and ion-exchange fiber Pharmaceutical Technology Division, University of Helsinki Academic Dissertation 1,3 (2002) 58 The Merck Index, I, 12th (1996) 59 The Pharmaceutical Codex, 142 (1994) 60 The Pharmacopoeia of Japan , 349-350 (1991) 61 Vaddi H K., Ho P C., Chan S Y Terpenes in propylen glycol as skin-penetration enhancers: Permeation and partion of haloperidol, Fourier Transform Infrared Spectroscopy, and Differential Scanning Calorimetry National University of Singapore, 1639-1640, (2002) 62 Yasuko O., Haruka S., Chao J L., Kozo T., Kimio H., Tsuneji N., Koichi I Effect of synthesizrd cyclohexanol derivatives using Lmenthol as a lead compound on the percutaneous absorption of ketoprofen Int J Pharm, 198, 191-200 (2000) 63 Yaw B H., Pao C W., Hsiu M K., Tsai V H Cardamom oil as a skin permeation enhancer for indomethacin, piroxicam and diclofenac Int J Pharm, 126, 111-117 (1995) 64 Yumiko N., Kozo T., Kimio H., Tsutomu S., Tsuneji N Promoting effect of O-ethylmenthol on the p'ercutaneous absorption of ketoprofen Int J Pharm, 145, 29-36 (1996) PHỤ ĐÍNH Hình 21 Phổ hấp thu chất C (methanol) Hình 22 Phổ hấp thu chất B (methanol) Hình 23 Phổ hấp thu Tween (methanol) Hình 24 Phổ hấp thu Thimerosal (methanol) ... Chibret AG) – Gel 1% 50 g 2.3 THIẾT KẾ & TỐI ƯU HÓA [6] 2.3.1 Ý nghóa tối ưu hóa Tối ưu hóa công thức xác đònh giá trò tối ưu nồng độ nguyên liệu công thức điều kiện pha chế công thức cho sản... GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Phạm Đình Duy THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC GEL INDOMETHACIN THẤM QUA DA Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học Khóa 1999-2004... cường thấm sâu cho Indomethacin - Thiết kế tối ưu hóa công thức điều chế gel Indomethacin - Đánh giá sản phẩm nghiên cứu TỔNG QUAN 2.1 THUỐC MỢ THẤM QUA DA 2.1.1 Cấu tạo tổng quát da người [1, 2,