22 Nc 913 thiết kế và tối ưu hóa công thức viên ngậm chứa dược liệu

Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên ngậm chứa eucalyptol, menthol, tinh dầu Húng Chanh (Coleus amboinicus Lour.), tinh dầu Gừng (Zingiber officinale Roscoe.) và cao khô Cam Thảo (Glycyrrhiza uralensis Fisch.) có thể sử dụng được cho bệnh nhân bị đái tháo đường.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học 22 Nc 913 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NGẬM CHỨA DƯỢC LIỆU Lâm Hồng Yến*, Huỳnh Văn Hóa*, Phạm Đình Duy* TĨM TẮT Mục tiêu: Thiết kế tối ưu hóa cơng thức viên ngậm chứa eucalyptol, menthol, tinh dầu Húng Chanh (Coleus amboinicus Lour.), tinh dầu Gừng (Zingiber officinale Roscoe.) cao khô Cam Thảo (Glycyrrhiza uralensis Fisch.) sử dụng cho bệnh nhân bị đái tháo đường Phương pháp: Viên ngậm điều chế phương phát xát hạt phần Phần mềm Design-Expert dùng để thiết kế tối ưu hóa cơng thức viên ngậm theo mơ hình D-optimal Các thành phần sorbitol, mannitol Lycatab DSH tối ưu hóa theo tỉ lệ phầm trăm công thức tính chất viên ngậm khảo sát trình tối ưu hóa độ rã độ mài mòn Kết quả: Các thành phần tối ưu sau: 23,3% sorbitol, 64,09% mannitol 3,05% Lycatab DSH Công thức tối ưu kiểm chứng thực nghiệm kết cho thấy độ rã viên ngậm 10 phút độ mài mòn viên 0,75% khơng khác so với dự đốn phần mềm Kết luận: Công thức viên ngậm chứa tinh dầu cao khơ Cam Thảo tối ưu hóa thành cơng với mơ hình D-optimal phần mềm Design-Expert Từ khóa: Viên ngậm, dược liệu tối ưu hóa ABSTRACT DESIGN AND OPTIMIZATION OF LOZENGE FORMULATION CONTAINING HERBAL MEDICINE Lam Hoang Yen, Huynh Van Hoa, Pham Dinh Duy * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 21 - No - 2017: 100 - 105 Objective: Design and optimize herbal lozenge formulation containing eucalyptol, menthol, essential oil of Coleus feaf (Coleus amboinicus Lour.), essential oils of ginger (Zingiber officinale Roscoe.) and powdered dried extract of licorice (Glycyrrhiza uralensis Fisch.) used for diabetic patients Method: Lozenge was prepared by wet granulation method Design-Expert software was used to design and optimize the lozenge formulation with D-optimal model Ingredients including sorbitol, mannitol and Lycatab DSH were optimized according to the percentage and the properties of the lozenge including disintegration and friability were investigated during the process of optimization Results: The ingredients were optimized as follows: 23.3% sorbitol, 64.09% mannitol and 3.05% Lycatab DSH The optimal lozenge formulation was experimentally tested The results showed that disintegration was 10 and friability was 0.75%, which were not different from the prediction of the software Conclusion: The lozenge formulation containing essential oils and dry extract of licorice was successfully optimized by Design-Expert software with D-optimal model Key words: Lozenge, herbal medicine and optimization hiệu cao Hiện nay, thị trường có ĐẶT VẤN ĐỀ nhiều loại viên ngậm trị ho loại viên có chứa Việc sử dụng viên ngậm chỗ kháng sinh, loại viên chứa hoạt chất giảm ho cách hỗ trợ điều trị ho mang lại đặc biệt loại viên phối hợp nhiều thành phần * Bộ môn Bào Chế, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Phạm Đình Duy ĐT: 0908832827 E-mail: duyphamdinh1981@gmail.com 195 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 từ thiên nhiên(4) Các thành phần từ thiên nhiên có cơng dụng điều trị ho, viêm đau họng, sát trùng đường hô hấp hiệu eucalyptol tinh dầu Tràm, menthol thiên nhiên chiết từ tinh dầu bạc hà, tinh dầu Húng Chanh, tinh dầu Gừng chiết xuất Cam Thảo(2, 3, 5) Hà Lan Sorbitol đạt tiêu chuẩn BP 2005 (Pháp) Mannitol đạt tiêu chuẩn BP 2000, Pháp Lycatab DSH đạt tiêu chuẩn NF 23 Pháp Magnesi stearat đạt tiêu chuẩn BP 2005, Hà Lan Natri saccharin đạt tiêu chuẩn BP 2005, Trung Quốc Nước sử dụng nước cất Viên ngậm loại viên nén rã chậm bào mòn từ từ hoạt chất hấp phụ lưỡi hay phận khác miệng Do đó, việc lựa chọn tá dược cho viên ngậm khơng nên có nhiều chất khơng tan gây nhám miệng, mùi vị khó chịu phải dựa đặc trưng viên Nhóm tá dược quan trọng cho viên ngậm là: tá dược độn tá dược dính Tá dược độn thường chiếm 60 - 90% khối lượng viên để che dấu mùi vị riêng dược chất Vì vậy, tá dược độn phải chất tạo mùi vị tốt cho viên phải chất dễ tan, thường dùng bột đường Dipac, Emdex, mannitol, sorbitol Đồng thời, tá dược dính thường dùng tá dược có tính dính mạnh để kéo dài thời gian rã viên gôm arabic, gelatin, siro, maltodextrin Ngoài việc lựa chọn tá dược dính thích hợp, lượng dùng tá dược dính cơng thức phải hợp lý có ảnh hưởng đến độ rã viên(4) Phương pháp Ngày nay, việc sử dụng sản phẩm từ thiên nhiên để làm thuốc phòng trị bệnh quan tâm nhiều loại dược phẩm có chứa loại hóa chất thường gây tác dụng phụ nguy hiểm, có hại cho sức khỏe người sử dụng lâu dài Do đó, mục tiêu nghiên cứu thiết kế tối ưu hóa viên ngậm trị viêm họng có nguồn gốc thảo dược, từ tinh dầu có tác dụng sát khuẩn, giảm ho đặc biệt chế phẩm sử dụng cho bệnh nhân bị đái tháo đường NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Eucalyptol, tinh dầu Húng Chanh tinh dầu Gừng đạt TCCS, ADC (Việt Nam) Menthol đạt TCCS, Ấn Độ Cao khô Cam Thảo đat NF 23, 196 Phương pháp điều chế viên ngậm Sau tiến hành nghiên cứu thăm dò, cơng thức viên ngậm gồm thành phần sau: Bảng Thành phần viên ngậm Thành phần Eucalyptol Tinh dầu Húng Chanh Tinh dầu Gừng Menthol Cao khô Cam Thảo Sorbitol Mannitol Lycatab DSH Saccharin Na Talc Magnesi stearat Tổng cộng Tỉ lệ % 0,5 0,12 0,05 0,4 x1 x2 x3 0,05 1,5 100 Lô 500 viên (g) 2,5 0,6 0,25 25 … … … 0,25 10 7,5 502,5 Qui trình điều chế viên ngậm phương pháp xát hạt phần thủ công gồm công đoạn sau: (i) chuẩn bị nguyên liệu theo công thức cho 500 viên; (ii) chuẩn bị tá dược dính cách hòa tan Lycatab DSH 22,5 ml nước cất; (iii) trộn bột kép thành phần gồm sorbitol, mannitol saccharin natri theo nguyên tắc đồng lượng 15 phút; (iv) trộn ướt hỗn hợp bột khơ với tá dược dính 30 phút; (v) xát hạt qua rây 2,5 mm; (vi) sấy sơ 50 oC 15 phút, sửa hạt qua rây 1,2mm sấy 50 oC đến độ ẩm 7%; (vii) hòa tan eucalyltol, tinh dầu Gừng tinh dầu Húng Chanh vào ml cồn 96%; (viii) phun hỗn hợp tinh dầu cồn vào khối cốm khô; (ix) trộn cốm khô với talc, magnesi stearat, menthol cao khô Cam Thảo phút; (x) dập viên khối lượng trung bình 1005 mg ± 5% với cối chày hình vng cạnh 14 mm Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Tối ưu hóa cơng thức viêm ngậm Mơ hình D-Optimal thiết kế phần mềm Design-Expert phiên 8.0.6, gồm 16 công thức trình bày Bảng Ba yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tính chất viên ngậm thiết lập bao gồm: tỉ lệ % sorbitol (x1), tỉ lệ % mannitol (x2) tỉ lệ % Lycatab DSH (x3) Bên cạnh đó, tính chất viên ngậm khảo sát q trình tối ưu hóa gồm độ rã viên (y1) độ mài mòn viên (y2) Sau liệu thực nghiệm thu thập để làm liệu đầu vào, phương trình tương quan hồi quy biểu đồ 3D bề mặt thiết lập phần mềm Design-Expert Bên cạnh đó, kết tối ưu hóa thể giá trị tối ưu biến độc lập (xi), giá trị dự đoán tính chất sản phẩm (yi) giá trị mức độ mong muốn (desirability) Độ cứng Thực nghiệm kiểm chứng ngậm, sau so sánh giá trị dự đốn (từ Thử theo phụ lục 11.6, DĐVN IV(1) Cho vào ống thử viên ngậm Tiếp tục cho đĩa chắn vào ống Treo giá đỡ ống thử vào cốc có chứa nước cất vận hành thiết bị Độ rã viên không nhỏ phút công thức tối ưu phần mềm thông minh) với Định tính Cơng thức tối ưu đánh giá thơng qua việc điều chế lặp lại lần, lần 600 viên giá trị trung bình lần thực nghiệm Việc so sánh dựa giá trị “Bias” (%) = │giá trị dự đoán – giá trị thực nghiệm│/giá trị dự đốn × 100% Đánh giá tính chất viên ngậm Tính chất cảm quan Hình dạng, kích thước, màu sắc, mùi vị Đồng khối lượng Thử theo phụ lục 11.3, DĐVN IV(1) Cân 20 viên xác định khối lượng trung bình viên Cân riêng khối lượng viên so sánh với khối lượng trung bình Khơng q viên có khối lượng chênh lệch độ lệch tính theo tỷ lệ phần trăm khối lượng trung bình khơng có viên có khối lượng chênh lệch hai lần độ lệch Độ đồng khối lượng viên ± 5% so với khối lượng trung bình viên (do khối lượng viên 1005 mg) Lấy 20 viên cho lên máy đo độ cứng để thử Máy thử nén viên lại cho dến viên bể dừng lại, đọc số liệu độ cứng viên máy Độ cứng viên không nhỏ 40 N Độ mài mòn Cân 10 viên cho vào trống đựng máy, máy vận hành với tốc độ 25 vòng/ phút thời gian phút Sau viên lấy làm bụi bám hay thổi bụi khơng khí Độ mài mòn tính theo cơng thức sau: M - M’/ M x 100%, M khối lượng 20 viên trước cho vào mày, M’ khối lượng sau mài mòn Độ mài mòn viên ngậm phải nhỏ 1,5% Độ rã Sử dụng phương pháp sắc ký lớp mỏng - Bản mỏng tráng sẵn Silicagel F254 Dung môi pha động benzene : ethyl acetat (95:5) Dung dịch thử chuẩn bị cách nghiền nát 10 viên ngậm lấy 10 g bột viên hòa vào ml methanol, lắc kỹ phút, để yên Sau lọc lấy dịch lọc đem chấm sắc ký Dung dịch chuẩn loại tinh dầu chuẩn bị cách hòa tan 25 mg tinh dầu vào ml methanol Thuốc thử phát dung dịch vanilin 2% acid sulfuric đậm đặc (hòa 0,1 g vanilin ml acid sulfuric đậm đặc, pha trước dùng) - Chấm riêng biệt dung dịch thử chuẩn lên mỏng triển khai sắc ký Sau triển khai, mỏng để khô tự nhiên Sau phun dung dịch thuốc thử màu sấy 100 - 105 oC rõ vết Mẫu thử phải cho vết có màu sắc Rf tương ứng với vết mẫu chuẩn 197 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 16 Tối ưu hóa cơng thức 12 14 10 Do Dữ liệu Bảng xử lý phần mềm Design-Expert để thiết lập phương trình tương quan hồi quy, từ tối ưu hóa tỉ lệ % sorbitol, tỉ lệ % mannitol tỉ lệ % Lycatab DSH đưa kết dự đốn độ rã độ mài mòn viên ngậm A (32.10) B (56.84) C (11.74) C (1.50) A (21.86) Bảng Mơ hình liệu thực nghiệm 10 11 12 13 14 15 16 Mơ hình thực nghiệm Doptimal x1 x2 x3 24,05 24,05 28,42 27,66 28,42 24,79 26,23 26,98 24,79 28,42 27,66 28,42 24,05 25,85 24,05 24,05 63,40 63,40 59,77 59,03 59,03 63,40 61,21 61,96 63,40 59,77 59,03 59,03 62,64 60,83 62,64 63,40 3,00 3,00 2,25 3,75 3,00 2,25 3,00 1,50 2,25 2,25 3,75 3,00 3,75 3,75 3,75 3,00 B (67.08) Dữ liệu thực nghiệm y1 y2 10 10 9 10 9,5 10,5 9 10,5 9,5 9,5 11 10 0,88 1,22 1,73 1,33 1,42 1,50 1,94 1,55 0,79 1,22 1,06 1,46 0,74 0,81 1,04 1,33 Trong đó: x1: tỉ lệ % sorbitol; x2: tỉ lệ % mannitol; x3: tỉ lệ % Lycatab DSH y1: độ rã (phút) y2: độ mài mòn (%) Các biến x1, x2, x3 ảnh hưởng đến biến y1 y2 thể qua Hình phương trình tương quan hồi quy sau: y1 = -1,61.x1 – 1,65.x2 – 44,69.x3 + 48,29.x1.x2 + 135,82.x1.x3 + 42,56.x2.x3 – 319,86.x1.x2.x3 y2 = -7,62.x1 – 8,51.x2 – 83,82.x3 + 38,69.x1.x2 + 151,19.x1.x3 + 151,64.x2.x3 – 185,47.x1.x2.x3 Do mai mon STT -1 -2 -3 -4 A (32.10) B (56.84) C (11.74) C (1.50) A (21.86) B (67.08) Hình Biểu đồ 3D thể tương quan yếu tố (x1=A: sorbitol, x2=B: mannitol, x3=C: Lycatab DSH) tính chất viên ngậm (độ rã độ mài mòn) Từ kết nhận việc phân tích tương quan hồi quy, mơ hình D-Optimal đưa tỉ lệ % tối ưu sorbiol, mannitol Lycatab DSH, đồng thời dự đốn tính chất viên ngậm, Bảng Bảng Kết tối ưu hóa cơng thức viêm ngậm Thành phần công thức Biến xi x1 Tên Sorbitol Tính chất sản phẩm Giá trị tìm Biến yi 23,3% y1 x2 Mannitol 64,09% Lycatab x3 3,05% DSH y2 Dự đoán Độ rã 10 phút Độ mài mòn viên 0,75% Tên Mức độ mong muốn: 0,92 198 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Lycatab DSH Sorbitol Mannitol Saccharin Na Talc Mg stearat Nước Cồn 960 Tổng cộng Thực nghiệm kiểm chứng lô viên ngậm kiểm chứng (mỗi lô 600 viên) với thành phần công thức trình bày Bảng Bảng Cơng thức lô viên ngậm kiểm chứng Thành phần viên (mg) Lô 600 viên (g) Eucalyptol Tinh dầu Húng Chanh 1,2 0,72 Tinh dầu Gừng 0,5 0,3 Menthol 2,4 Cao Cam Thảo 50 30 30,65 234,15 644 0,5 20 15 45 1005 18,39 140,49 386,4 0,3 12 27 1,2 603 Kết kiểm nghiệm lô viên ngậm điều chế với thành phần cơng thức tối ưu trình bày Bảng Bảng So sánh giá trị thực nghiệm giá trị lý thuyết Tính chất sản phẩm y1 y2 Thực nghiệm kiểm chứng TB 10 10 10 0,88 0,57 0,73 Giá trị Bias nhỏ cho thấy kết thực nghiệm kiểm chứng phù hợp với dự đoán Đánh giá tiêu chất lượng viên ngậm Viên ngậm điều chế từ lô thực nghiệm kiểm chứng tiếp tục đánh giá Giá trị dự đoán Bias (%) 10 0,75 2,67 tính chất thơng thường loại viên nén, Bảng Các kết cho thấy viên ngậm chứa dược liệu đạt tiêu chất lượng đề Kết việc đánh giá mang tính chất tham khảo cho việc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm viên ngậm chứa dược liệu Bảng Tóm tắt kết đánh giá tính chất viên ngâm Chỉ tiêu chất lượng Tính chất Độ đồng khối lượng Độ mài mòn Độ cứng Độ rã Định tính u cầu Viên hình vng, màu trắng xám, vị the mát, có mùi thơm ± 5% so với khối lượng trung bình viên < 1,5% Khơng nhỏ 40 N Không nhỏ phút Sắc ký lớp mỏng: mẫu thử phải cho vết có màu sắc Rf tương ứng với vết mẫu chuẩn Kết Như yêu cầu 969,2 - 1058,5 mg 0,9 - 1,02% 255 - 294 N - 10 phút Men: menthol Eu: eucalyptol G: tinh dầu Gừng HC: tinh dầu Húng Chanh 199 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 KẾT LUẬN Essential Oils - Science, Technology and Applications, pp 235280 CRC Press, Taylor & Francis Group Glover D.D (2007) Ginger, in: Timothy S Tracy and R.L Kingston Herbal Products - Toxicology and Clinical Pharmacology, pp 151-163 Humana Press Inc, The United States of America Lê Quan Nghiệm and Lê Văn Lăng (2010) Viên Nén, in: Lê Quan Nghiệm and Huỳnh Văn Hóa Bào Chế Sinh Dược Học, Vol 2, pp 168-221 Nhà xuất Y học, Thành phố Hồ Chí Minh Sharifi-Rad J., Sureda A., Tenore G., Daglia M., Sharifi-Rad M., Valussi M., Tundis R., Sharifi-Rad M., Loizzo M., Ademiluyi A., Sharifi-Rad R., Ayatollahi S., and Iriti M (2017) Biological Activities of Essential Oils: From Plant Chemoecology to Traditional Healing Systems Molecules 22(1): p 70 Công thức viên ngậm chứa tinh dầu cao khô Cam Thảo tối ưu hóa với mơ hình D-optimal phần mềm Design-Expert Các tỉ lệ % thành phần tối ưu sau: 23,3% sorbitol, 64,09% mannitol 3,05% Lycatab DSH Sau đó, cơng thức tối ưu kiểm chứng thực nghiệm kết cho thấy độ rã viên ngậm 10 phút độ mài mòn viên 0,75% Khi so sánh kết với dự đoán phần mềm có khác biệt khơng đáng kể Ngày nhận báo: 20/07/2017 TÀI LIỆU THAM KHẢO Ngày phản biện đánh giá báo: 28/07/2017 Ngày báo đăng: 05/09/2017 200 Bộ-Y-Tế (2009) Dược điển Việt Nam IV Nhà xuất Y học Buchbauer G (2010) Biological Activities of Essential Oils, in: K Hüsnü Can Baᶊer and G Buchbauer Handbook of  ... Y học Tối ưu hóa cơng thức viêm ngậm Mơ hình D-Optimal thiết kế phần mềm Design-Expert phiên 8.0.6, gồm 16 công thức trình bày Bảng Ba yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tính chất viên ngậm thiết. .. 11.6, DĐVN IV(1) Cho vào ống thử viên ngậm Tiếp tục cho đĩa chắn vào ống Treo giá đỡ ống thử vào cốc có chứa nước cất vận hành thiết bị Độ rã viên không nhỏ phút công thức tối ưu phần mềm thông... loại viên nén, Bảng Các kết cho thấy viên ngậm chứa dược liệu đạt tiêu chất lượng đề Kết việc đánh giá mang tính chất tham khảo cho việc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm viên ngậm chứa dược