Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên ngậm chứa eucalyptol, menthol, tinh dầu Húng Chanh (Coleus amboinicus Lour.), tinh dầu Gừng (Zingiber officinale Roscoe.) và cao khô Cam Thảo (Glycyrrhiza uralensis Fisch.) có thể sử dụng được cho bệnh nhân bị đái tháo đường.
Trang 122 Nc 913 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NGẬM CHỨA
DƯỢC LIỆU
Lâm Hoàng Yến * , Huỳnh Văn Hóa * , Phạm Đình Duy*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên ngậm chứa eucalyptol, menthol, tinh dầu Húng Chanh
(Coleus amboinicus Lour.), tinh dầu Gừng (Zingiber officinale Roscoe.) và cao khô Cam Thảo (Glycyrrhiza uralensis Fisch.) có thể sử dụng được cho bệnh nhân bị đái tháo đường
Phương pháp: Viên ngậm được điều chế bằng phương phát xát hạt từng phần Phần mềm Design-Expert
được dùng để thiết kế và tối ưu hóa công thức viên ngậm theo mô hình D-optimal Các thành phần như sorbitol, mannitol và Lycatab DSH được tối ưu hóa theo tỉ lệ phầm trăm trong công thức và các tính chất của viên ngậm
được khảo sát trong quá trình tối ưu hóa là độ rã và độ mài mòn
Kết quả: Các thành phần được tối ưu như sau: 23,3% sorbitol, 64,09% mannitol và 3,05% Lycatab DSH
Công thức tối ưu đã được kiểm chứng bằng thực nghiệm và kết quả cho thấy độ rã của viên ngậm là 10 phút và
độ mài mòn viên là 0,75% không khác so với dự đoán của phần mềm
Kết luận: Công thức viên ngậm chứa các tinh dầu và cao khô Cam Thảo đã được tối ưu hóa thành công với
mô hình D-optimal bằng phần mềm Design-Expert
Từ khóa: Viên ngậm, dược liệu và tối ưu hóa
ABSTRACT
DESIGN AND OPTIMIZATION OF LOZENGE FORMULATION CONTAINING HERBAL MEDICINE
Lam Hoang Yen, Huynh Van Hoa, Pham Dinh Duy
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 21 - No 5 - 2017: 100 - 105
Objective: Design and optimize herbal lozenge formulation containing eucalyptol, menthol, essential oil of
Coleus feaf (Coleus amboinicus Lour.), essential oils of ginger (Zingiber officinale Roscoe.) and powdered dried extract of licorice (Glycyrrhiza uralensis Fisch.) used for diabetic patients
Method: Lozenge was prepared by wet granulation method Design-Expert software was used to design and
optimize the lozenge formulation with D-optimal model Ingredients including sorbitol, mannitol and Lycatab DSH were optimized according to the percentage and the properties of the lozenge including disintegration and friability were investigated during the process of optimization
Results: The ingredients were optimized as follows: 23.3% sorbitol, 64.09% mannitol and 3.05% Lycatab
DSH The optimal lozenge formulation was experimentally tested The results showed that disintegration was 10 min and friability was 0.75%, which were not different from the prediction of the software
Conclusion: The lozenge formulation containing essential oils and dry extract of licorice was successfully
optimized by Design-Expert software with D-optimal model
Key words: Lozenge, herbal medicine and optimization.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Việc sử dụng các viên ngậm tại chỗ là một
trong những cách hỗ trợ điều trị ho mang lại
hiệu quả khá cao Hiện nay, trên thị trường có nhiều loại viên ngậm trị ho như loại viên có chứa kháng sinh, loại viên chứa các hoạt chất giảm ho
và đặc biệt loại viên phối hợp nhiều thành phần
Trang 2từ thiên nhiên( 4 ) Các thành phần từ thiên nhiên
có công dụng điều trị ho, viêm đau họng, sát
trùng đường hô hấp hiệu quả như eucalyptol
trong tinh dầu Tràm, menthol thiên nhiên được
chiết từ tinh dầu bạc hà, tinh dầu Húng Chanh,
tinh dầu Gừng và chiết xuất Cam Thảo( 2 , 3 , 5 )
Viên ngậm là một loại viên nén rã chậm bởi
sự bào mòn từ từ và hoạt chất được hấp phụ
bằng lưỡi hay các bộ phận khác của miệng Do
đó, việc lựa chọn tá dược cho viên ngậm không
nên có nhiều chất không tan gây nhám miệng,
mùi vị khó chịu và phải dựa trên đặc trưng của
viên Nhóm tá dược quan trọng cho viên ngậm
là: tá dược độn và tá dược dính Tá dược độn
thường chiếm 60 - 90% khối lượng của viên để
che dấu mùi vị riêng của dược chất Vì vậy, tá
dược độn phải là những chất tạo được mùi vị tốt
cho viên và phải là chất dễ tan, thường dùng
nhất là bột đường như Dipac, Emdex, mannitol,
sorbitol Đồng thời, tá dược dính thường dùng
những tá dược có tính dính mạnh để kéo dài
thời gian rã của viên như gôm arabic, gelatin,
siro, maltodextrin Ngoài việc lựa chọn tá dược
dính thích hợp, lượng dùng của tá dược dính
trong công thức cũng phải hợp lý vì có ảnh
hưởng đến độ rã của viên(4)
Ngày nay, việc sử dụng các sản phẩm từ
thiên nhiên để làm thuốc trong phòng và trị
bệnh đang được quan tâm nhiều vì các loại dược
phẩm có chứa các loại hóa chất thường gây các
tác dụng phụ nguy hiểm, có hại cho sức khỏe
của con người nếu sử dụng lâu dài Do đó, mục
tiêu của nghiên cứu này là thiết kế và tối ưu hóa
viên ngậm trị viêm họng có nguồn gốc thảo
dược, nhất là từ các tinh dầu có tác dụng sát
khuẩn, giảm ho và đặc biệt là chế phẩm có thể sử
dụng được cho bệnh nhân bị đái tháo đường
NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU
Nguyên liệu
Eucalyptol, tinh dầu Húng Chanh và tinh
dầu Gừng đạt TCCS, ADC (Việt Nam) Menthol
đạt TCCS, Ấn Độ Cao khô Cam Thảo đat NF 23,
Hà Lan Sorbitol đạt tiêu chuẩn BP 2005 (Pháp) Mannitol đạt tiêu chuẩn BP 2000, Pháp Lycatab DSH đạt tiêu chuẩn NF 23 Pháp Magnesi stearat đạt tiêu chuẩn BP 2005, Hà Lan Natri saccharin đạt tiêu chuẩn BP 2005, Trung Quốc Nước được sử dụng là nước cất
Phương pháp
Phương pháp điều chế viên ngậm
Sau khi tiến hành nghiên cứu thăm dò, công thức cơ bản của viên ngậm gồm các thành phần như sau:
Bảng 1 Thành phần của viên ngậm
Qui trình điều chế viên ngậm bằng phương pháp xát hạt từng phần thủ công gồm các công đoạn như sau: (i) chuẩn bị nguyên liệu theo công thức cho 500 viên; (ii) chuẩn bị tá dược dính bằng cách hòa tan Lycatab DSH trong 22,5 ml nước cất; (iii) trộn bột kép các thành phần gồm sorbitol, mannitol và saccharin natri theo nguyên tắc đồng lượng trong 15 phút; (iv) trộn ướt hỗn hợp bột khô với tá dược dính trong 30 phút; (v) xát hạt qua rây 2,5 mm; (vi) sấy sơ bộ ở 50 oC trong 15 phút, sửa hạt qua rây 1,2mm và sấy ở 50
oC đến độ ẩm dưới 7%; (vii) hòa tan eucalyltol, tinh dầu Gừng và tinh dầu Húng Chanh vào 1
ml cồn 96%; (viii) phun đều hỗn hợp tinh dầu trong cồn vào khối cốm khô; (ix) trộn cốm khô với talc, magnesi stearat, menthol và cao khô Cam Thảo trong 5 phút; (x) dập viên khối lượng trung bình 1005 mg ± 5% với cối chày hình vuông cạnh 14 mm
Trang 3Tối ưu hóa công thức viêm ngậm
Mô hình D-Optimal được thiết kế bằng phần
mềm Design-Expert phiên bản 8.0.6, gồm 16
công thức được trình bày ở Bảng 2 Ba yếu tố
quan trọng ảnh hưởng đến tính chất viên ngậm
được thiết lập bao gồm: tỉ lệ % sorbitol (x1), tỉ lệ
% mannitol (x2) và tỉ lệ % Lycatab DSH (x3) Bên
cạnh đó, các tính chất viên ngậm được khảo sát
trong quá trình tối ưu hóa gồm độ rã của viên
(y1) và độ mài mòn viên (y2) Sau khi dữ liệu thực
nghiệm đã được thu thập để làm dữ liệu đầu
vào, phương trình tương quan hồi quy và biểu
đồ 3D bề mặt được thiết lập bằng phần mềm
Design-Expert Bên cạnh đó, kết quả tối ưu hóa
được thể hiện bằng giá trị tối ưu của biến độc lập
(xi), giá trị dự đoán của tính chất sản phẩm (yi) và
giá trị mức độ mong muốn (desirability)
Thực nghiệm kiểm chứng
Công thức tối ưu được đánh giá thông qua
việc điều chế lặp lại 2 lần, mỗi lần 600 viên
ngậm, sau đó so sánh các giá trị dự đoán (từ
công thức tối ưu bởi phần mềm thông minh) với
giá trị trung bình của 2 lần thực nghiệm Việc so
sánh này được dựa trên giá trị “Bias” (%) = │giá
trị dự đoán – giá trị thực nghiệm│/giá trị dự
đoán × 100%
Đánh giá tính chất viên ngậm
Tính chất cảm quan
Hình dạng, kích thước, màu sắc, mùi vị
Đồng đều khối lượng
Thử theo phụ lục 11.3, DĐVN IV( 1 ) Cân 20
viên bất kỳ và xác định khối lượng trung bình
của viên Cân riêng khối lượng từng viên và so
sánh với khối lượng trung bình Không được
quá 2 viên có khối lượng chênh lệch quá độ lệch
tính theo tỷ lệ phần trăm của khối lượng trung
bình và không được có viên nào có khối lượng
chênh lệch quá hai lần độ lệch đó Độ đồng đều
khối lượng của viên là ± 5% so với khối lượng
trung bình viên (do khối lượng viên là 1005 mg)
Độ cứng
Lấy 20 viên bất kỳ cho lên máy đo độ cứng để thử Máy thử nén viên lại cho dến khi viên bể thì dừng lại, đọc số liệu độ cứng của viên trên máy
Độ cứng của viên không nhỏ hơn 40 N
Độ mài mòn
Cân 10 viên bất kỳ cho vào trống đựng của máy, máy được vận hành với tốc độ 25 vòng/ phút trong thời gian 4 phút Sau đó các viên được lấy ra và được làm sạch bụi bám hay được thổi bụi bằng không khí Độ mài mòn được tính theo công thức sau: M - M’/ M x 100%, trong đó
M là khối lượng 20 viên trước khi cho vào mày, M’ là khối lượng sau khi được mài mòn Độ mài mòn của viên ngậm phải nhỏ hơn 1,5%
Độ rã
Thử theo phụ lục 11.6, DĐVN IV( 1 ) Cho vào mỗi ống thử một viên ngậm Tiếp tục cho một đĩa chắn vào mỗi ống Treo giá đỡ ống thử vào trong cốc có chứa nước cất và vận hành thiết bị
Độ rã của viên không nhỏ hơn 5 phút
Định tính
Sử dụng phương pháp sắc ký lớp mỏng
- Bản mỏng được tráng sẵn Silicagel F254 Dung môi pha động là benzene : ethyl acetat (95:5) Dung dịch thử được chuẩn bị bằng cách nghiền nát 10 viên ngậm lấy 10 g bột viên hòa vào 5 ml methanol, lắc kỹ trong 5 phút, để yên 1 giờ Sau đó lọc lấy dịch lọc đem chấm sắc ký Dung dịch chuẩn của từng loại tinh dầu được chuẩn bị bằng cách hòa tan 25 mg tinh dầu vào 5
ml methanol Thuốc thử phát hiện là dung dịch vanilin 2% trong acid sulfuric đậm đặc (hòa 0,1 g vanilin trong 5 ml acid sulfuric đậm đặc, pha trước khi dùng)
- Chấm riêng biệt mỗi dung dịch thử và chuẩn lên bản mỏng rồi triển khai sắc ký Sau khi triển khai, bản mỏng được để khô tự nhiên Sau
đó phun dung dịch thuốc thử hiện màu và sấy ở
100 - 105 oC cho đến khi hiện rõ vết Mẫu thử phải cho các vết có màu sắc và Rf tương ứng với vết của mẫu chuẩn
Trang 4KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tối ưu hóa công thức
Dữ liệu ở Bảng 2 được xử lý bằng phần
mềm Design-Expert để thiết lập phương trình
tương quan hồi quy, từ đó tối ưu hóa tỉ lệ % của
sorbitol, tỉ lệ % mannitol và tỉ lệ % Lycatab DSH
và đưa ra kết quả dự đoán của độ rã và độ mài
mòn viên ngậm
Bảng 2 Mô hình và dữ liệu thực nghiệm
D-optimal
Dữ liệu thực nghiệm
Trong đó: x 1 : tỉ lệ % sorbitol; x 2 : tỉ lệ % mannitol; x 3 :
tỉ lệ % Lycatab DSH y 1 : độ rã (phút)
y 2: độ mài mòn (%)
Các biến x1, x2, x3 ảnh hưởng đến biến y1 và y2
được thể hiện qua Hình 1 và các phương trình
tương quan hồi quy sau:
y1 = -1,61.x1 – 1,65.x2 – 44,69.x3 + 48,29.x1.x2 +
135,82.x1.x3 + 42,56.x2.x3 – 319,86.x1.x2.x3
y2 = -7,62.x1 – 8,51.x2 – 83,82.x3 + 38,69.x1.x2 +
151,19.x1.x3 + 151,64.x2.x3 – 185,47.x1.x2.x3
A (32.10)
B (56.84)
C (11.74)
4
6
8
10
12
14
16
A (21.86)
B (67.08)
C (1.50)
A (32.10)
B (56.84)
C (11.74)
-4 -3 -2 -1
0
1
2
3
A (21.86)
B (67.08)
C (1.50)
Hình 1 Biểu đồ 3D thể hiện sự tương quan của các
yếu tố (x 1 =A: sorbitol, x 2 =B: mannitol, x 3 =C: Lycatab DSH) trên từng tính chất của viên ngậm (độ rã và độ mài mòn)
Từ kết quả nhận được của việc phân tích tương quan hồi quy, mô hình D-Optimal đã đưa
ra được tỉ lệ % tối ưu của sorbiol, mannitol và Lycatab DSH, đồng thời cũng dự đoán các tính
chất của viên ngậm, Bảng 3
Bảng 3 Kết quả tối ưu hóa công thức viêm ngậm
Biến
được
Biến
đoán
phút
Mức độ mong muốn: 0,92
Trang 5Thực nghiệm kiểm chứng
2 lô viên ngậm kiểm chứng (mỗi lô 600 viên)
với thành phần công thức được trình bày trong
Bảng 4
Bảng 4 Công thức 1 lô viên ngậm kiểm chứng
Kết quả kiểm nghiệm của 2 lô viên ngậm được điều chế với thành phần công thức tối ưu được trình bày trong Bảng 5
Bảng 5 So sánh giữa giá trị thực nghiệm và giá trị lý thuyết
Giá trị Bias nhỏ cho thấy kết quả thực
nghiệm kiểm chứng càng phù hợp với sự dự
đoán
Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của viên
ngậm
Viên ngậm được điều chế từ 2 lô thực
nghiệm kiểm chứng được tiếp tục đánh giá các
tính chất thông thường của một loại viên nén, Bảng 6 Các kết quả cho thấy viên ngậm chứa dược liệu đạt các chỉ tiêu chất lượng đã đề ra Kết quả của việc đánh giá này mang tính chất tham khảo cho việc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm viên ngậm chứa dược liệu
Bảng 6 Tóm tắt kết quả đánh giá tính chất viên ngâm
the mát, có mùi thơm
Như yêu cầu
có màu sắc và Rf tương ứng với vết của
mẫu chuẩn
Men: menthol Eu: eucalyptol G: tinh dầu Gừng HC: tinh dầu Húng Chanh
Trang 6KẾT LUẬN
Công thức viên ngậm chứa các tinh dầu và
cao khô Cam Thảo đã được tối ưu hóa với mô
hình D-optimal bằng phần mềm Design-Expert
Các tỉ lệ % của các thành phần được tối ưu như
sau: 23,3% sorbitol, 64,09% mannitol và 3,05%
Lycatab DSH Sau đó, công thức tối ưu đã được
kiểm chứng bằng thực nghiệm và kết quả cho
thấy độ rã của viên ngậm là 10 phút và độ mài
mòn viên là 0,75% Khi so sánh kết quả này với
dự đoán của phần mềm thì có sự khác biệt
không đáng kể
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bộ-Y-Tế (2009) Dược điển Việt Nam IV Nhà xuất bản Y học
2 Buchbauer G (2010) Biological Activities of Essential Oils, in:
K Hüsnü Can Baᶊer and G Buchbauer Handbook of
Essential Oils - Science, Technology and Applications, pp
235-280 CRC Press, Taylor & Francis Group
3 Glover D.D (2007) Ginger, in: Timothy S Tracy and R.L Kingston Herbal Products - Toxicology and Clinical Pharmacology, pp 151-163 Humana Press Inc, The United States of America
4 Lê Quan Nghiệm and Lê Văn Lăng (2010) Viên Nén, in: Lê Quan Nghiệm and Huỳnh Văn Hóa Bào Chế và Sinh Dược Học, Vol 2, pp 168-221 Nhà xuất bản Y học, Thành phố Hồ Chí Minh
5 Sharifi-Rad J., Sureda A., Tenore G., Daglia M., Sharifi-Rad M., Valussi M., Tundis R., Sharifi-Rad M., Loizzo M., Ademiluyi A., Sharifi-Rad R., Ayatollahi S., and Iriti M (2017) Biological Activities of Essential Oils: From Plant Chemoecology to Traditional Healing Systems Molecules 22(1): p 70
Ngày nhận bài báo: 20/07/2017 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 28/07/2017 Ngày bài báo được đăng: 05/09/2017