Thuốc viên đường uống là dạng dùng phổ biến nhất hiện nay bởi cách sử dụng tương đối thuận tiện và đơn giản. Nhưng điểm hạn chế của dạng chế phẩm này là luôn phải có một lượng nước thích hợp để sử dụng kèm theo, hơn nữa thuốc viên uống cũng tỏ ra không phù hợp với một số đối tượng như trẻ em, người lớn tuổi, bệnh nhân tâm thần v.v… do những nguyên nhân khác biệt. Nhằm khắc phục những hạn chế trên, cùng với sự xuất hiện của những tá dược siêu rã mới đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà bào chế trong nước sang một dạng chế phẩm có ưu điểm vượt trội hơn về cách sử dụng so với viên nén cổ điển là dạng bào chế viên nén rã nhanh trong miệng mà không cần sử dụng thêm nước. 30 Việt Nam là một quốc gia đang trên đường phát triển mạnh mẽ, đời sống tinh thần của người dân được cải thiện, nên nhu cầu về đi lại, tham quan, và du lịch của người dân là rất thực tế. Tuy nhiên, chứng say tàu xe đã gây khó chịu cho mọi đối tượng, đặc biệt là với trẻ em. Dimenhydrinat, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ 1, với hoạt tính chống nôn, ói mữa, giảm tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương được xem như là một giải pháp tối ưu trong việc dự phòng chứng say tàu xe này. Hiện nay, việc nghiên cứu và phát triển thuốc với sự trợ giúp của các phần mềm vi tính đã cho thấy tính hiệu quả và khoa học trong thực tiễn. Đặc biệt là việc ứng dụng các phần mềm thông minh đã giúp tiết kiệm được rất nhiều thời gian và công sức, chẳng hạn như phần mềm DesignExpert trong thiết kế nhanh các mô hình thực nghiệm, phần mềm FormRules giúp khảo sát mối liên quan nhân quả giữa các yếu tố ảnh hưởng (thành phần công thức hay điều kiện sản xuất) lên tính chất sản phẩm, phần mềm InForm trong việc tối ưu hóa công thức… Nhằm mục đích điều chế một dạng chế phẩm mới đáp ứng được nhu cầu của người sử dụng trong nước, thay thế thuốc ngoại nhập, đề tài đã được thực hiện với muc tiêu nghiên cứu như sau: Mục tiêu tổng quát. Xây dựng công thức tối ưu cho viên nén rã nhanh chứa hoạt chất dimenhydrinat 12,5 mg. Mục tiêu nghiên cứu cụ thể. Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén rã nhanh dimenhydrinat với sự hỗ trợ của các phần mềm thông minh. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất dimenhydrinat trong viên nén thành phẩm. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg
1 CHƯƠNG I: ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc viên đường uống dạng dùng phổ biến cách sử dụng tương đối thuận tiện đơn giản Nhưng điểm hạn chế dạng chế phẩm phải có lượng nước thích hợp để sử dụng kèm theo, thuốc viên uống tỏ không phù hợp với số đối tượng trẻ em, người lớn tuổi, bệnh nhân tâm thần v.v… nguyên nhân khác biệt Nhằm khắc phục hạn chế trên, với xuất tá dược siêu rã thu hút quan tâm nhiều nhà bào chế nước sang dạng chế phẩm có ưu điểm vượt trội cách sử dụng so với viên nén cổ điển dạng bào chế viên nén rã nhanh miệng mà không cần sử dụng thêm nước [30] Việt Nam quốc gia đường phát triển mạnh mẽ, đời sống tinh thần người dân cải thiện, nên nhu cầu lại, tham quan, du lịch người dân thực tế Tuy nhiên, chứng say tàu xe gây khó chịu cho đối tượng, đặc biệt với trẻ em Dimenhydrinat, thuốc thuộc nhóm kháng histamin hệ 1, với hoạt tính chống nôn, ói mữa, giảm tác dụng phụ hệ thần kinh trung ương xem giải pháp tối ưu việc dự phòng chứng say tàu xe Hiện nay, việc nghiên cứu phát triển thuốc với trợ giúp phần mềm vi tính cho thấy tính hiệu khoa học thực tiễn Đặc biệt việc ứng dụng phần mềm thông minh giúp tiết kiệm nhiều thời gian công sức, chẳng hạn phần mềm Design-Expert thiết kế nhanh mô hình thực nghiệm, phần mềm FormRules giúp khảo sát mối liên quan nhân yếu tố ảnh hưởng (thành phần công thức hay điều kiện sản xuất) lên tính chất sản phẩm, phần mềm InForm việc tối ưu hóa công thức… Nhằm mục đích điều chế dạng chế phẩm đáp ứng nhu cầu người sử dụng nước, thay thuốc ngoại nhập, đề tài thực với muc tiêu nghiên cứu sau: Mục tiêu tổng quát Xây dựng công thức tối ưu cho viên nén rã nhanh chứa hoạt chất dimenhydrinat 12,5 mg Mục tiêu nghiên cứu cụ thể - Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén rã nhanh dimenhydrinat với hỗ trợ phần mềm thông minh - Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất dimenhydrinat viên nén thành phẩm - Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg CHƯƠNG II: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 HOẠT CHẤT DIMENHYDRINAT 2.1.1 Tính chất lý hoá [3] 2.1.1.1 Cấu trúc hoá học Hình 2.1 Cấu trúc phân tử dimenhydrinat - Công thức phân tử: C24H28O3N5Cl - Phân tử lượng: 470 - Gồm 53 – 55,5% Diphenhydramin 44 – 46,5% 8-Chlorotheophyllin 2.1.1.2 Tính chất lý hoá - Tinh thể trắng không mùi, tan nước, dễ tan chloroform (CHCl 3), ethanol (C2H5OH), tan ether - Dung dịch 2% có pH: 7,4 – 7,6 - Nhiệt độ nóng chảy: 102 – 106 oC 2.1.2 Phương pháp kiểm nghiệm [3] 2.1.2.1 Định tính - Nhiệt độ nóng chảy: 102 – 106 oC - Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với chất chuẩn - Tác dụng với acid picric, đo nhiệt độ nóng chảy dẫn chất 130 – 134 oC - Dung dịch 10% hỗn hợp cồn:nước (1:2), thêm HCl, làm lạnh cho tủa đỏ Lọc lấy tinh thể cho tác dụng với KClO 3/HCl cho cắn đỏ, hơ NH3 cho màu tím 2.1.2.2 Định lượng - Chuẩn độ thể tích: + Phần diphenhydramin: môi trường khan với HClO4 + Phần 8-chlorotheophyllin: phương pháp Charpentier-Volhard - Phương pháp đo quang (UV-Vis) bước sóng 278 nm 2.1.3 Tác dụng dược lý [16] Dimenhydrinat dạng muối diphenhydramin 8-chlorotheophyllin nên mang hoạt tính dược lý hai chất Trong diphenhydramin thuộc nhóm kháng histamin hệ I với tác dụng phụ chủ yếu làm người sử dụng bị ngầy ngật, buồn ngủ 8-chlorotheophyllin (dẫn chất caffein) với khả kích thích, phần khắc phục tác dụng phụ diphenhydramin Dimenhydrinat thuốc kháng histamin H1 thuộc nhóm aminoethanol hệ I nên có khả chống dị ứng Ngoài ra, dimenhydrinat dùng trường hợp chóng mặt, chóng nôn, say tàu xe… 2.1.4 Chỉ định và liều dùng [16] Chỉ định Chống nôn, chóng mặt, say tàu xe Liều dùng - Người lớn: 50 – 100 mg trước xe 15-30 phút, lặp lại sau – Không vượt 400 mg vòng 24 - Trẻ em: < tuổi 12,5 mg, từ – 14 tuổi 25 mg Không vượt 150 mg vòng 24 Hiện thị trường Việt Nam có chế phẩm viên nén dimenhydrinat thường với liều dùng 50 mg, chưa có dạng chế phẩm với liều dành riêng cho trẻ em Một số dạng bào chế chứa dimenhydrinat thị trường nay: Dimenhydrinat 50 mg Apo-Dimenhydrinate Dramamine Bestrip Hình 2.2 Viên nén Apo-Dimenhydrinate hãng Apotex 2.2 VIÊN NÉN RÃ NHANH Viên nén rã nhanh viên hoà tan nhanh rã nhanh khoang miệng mà không cần dùng thêm nước phải nhai viên Hầu hết hệ phân tán thuốc nhanh bao gồm chất để bao che dấu mùi vị hoạt chất Sau , hoạt chất nuốt với tá dược khác lượng nước bọt có khoang miệng bệnh nhân 2.2.1 Các khái niệm Theo dược điển châu Âu (Ph EUR.) viên nén rã uống dạng bào chế rắn phân liều, tan hay rã nhanh chóng miệng mà không cần uống nước [17] Theo hai tác giả Murat Turkoglu Adel Sakr Modern Pharmaceutics, khái niệm viên nén rã nhanh (FDTs) viên nén hoà tan nhanh đặt vào miệng hoà tan viên thìa nước trước sử dụng, cung cấp cho người dùng dạng bào chế dễ nuốt dễ vận chuyển Theo tài liệu Guidance for Industry Orally Disintergrating Tablets FDA (Food and Drug Administration) khái niệm dạng viên nén rã uống dạng bào chế rắn có chứa hoạt chất, rã nhanh miệng thường vòng vài giây đặt lưỡi Thời gian rã in vitro ≤ 30 giây thử phương pháp thử độ rã quy định Dược điển Mỹ Dạng viên nén rã nhanh xuất thị trường với nhiều tên gọi như: - Viên nén rã nhanh (rapidly disintergrating tablets, RDTs) - Viên nén rã uống (orally disintergrating tablets, ODTs) - Viên hoà tan nhanh (fast dissolving tablets, FDTs) - Viên tan chảy nhanh (rapid melt, fast-melting tablets, FMTs) - Viên hoà tan miệng (mouth dissolving tablets, MDTs) - Viên tan chảy miệng (melt-in-mouth tablets) 2.2.2 Yêu cầu viên nén rã nhanh [20] Viên rã nhanh lý tưởng nên đáp ứng tiêu chí sau: - Đòi hỏi nước sử dụng qua đường uống, phân tán rã nhanh chóng vòng phút - Tạo cảm giác dễ chịu miệng sử dụng - Có mùi vị chấp nhận - Viên đạt độ cứng độ mài mòn - Ít nhạy cảm với điều kiện môi trường - Cho phép sử dụng phươnng pháp cổ điển để sản xuất đóng gói 2.2.3 Ưu điểm viên rã nhanh [20] - Thích hợp với bệnh nhân nuốt như: bệnh nhân bị tai biến, bệnh nhân nằm liệt giường, bệnh nhân bị suy thận bệnh nhân khó nuốt như: người già, trẻ nhỏ bệnh nhân tâm thần - Liệu pháp can thiệp nhanh thuốc uống - Gia tăng sinh khả dụng hấp thụ xuyên suốt đường tiêu hoá từ: miệng, hầu, xuống đến thực quản nước bọt nuốt xuống - Sự thuận tiện sử dụng du lịch… - Giảm nguy bị sốc, nghẹt thở gây tắt nghẽn đường tiêu hoá hô hấp 2.2.4 Một số phương pháp được sử dụng để sản xuất viên nén rã nhanh 2.2.4.1 Phương pháp dập viên Phương pháp dập viên cho viên có cảm quan bền chắc, dễ cầm tay, vận chuyển tính chất rã nhanh khoang miệng hẳn so với phương pháp khác Điểm phương pháp lựa chọn tá dược rã cho phù hợp loại hàm lượng để kết hợp với hoạt chất tạo công thức dập viên tối ưu - Phương pháp dập trực tiếp: thuốc trộn tất thành phần công thức thành khối bột đồng dập máy Phương pháp dập thẳng nhanh, đơn giản, gây hư hỏng thuốc phạm vi áp dụng hạn chế thích hợp với viên liều nhỏ, tỉ lệ hoạt chất 30% [1] - Phương pháp xát hạt: thuốc phải trải qua công đoạn tạo hạt để thu hạt thuốc đủ tiêu chuẩn dập thành viên Phương pháp xát hạt bao gồm: xát hạt khô xát hạt ướt (thường sử dụng hoạt chất nhạy cảm với ẩm) [1] 2.2.4.2 Phương pháp đông khô Phương pháp đông khô trình nước bị loại khỏi sản phẩm cách thăng hoa trình đông khô Phương pháp thích hợp cho chế phẩm sinh học hoạt chất nhạy cảm với nhiệt Phương pháp cho viên có cấu trúc xốp, nên mỏng dễ vỡ giúp viên hoà tan nhanh, cải thiện độ hấp thu sinh khả dụng thuốc Tuy nhiên, phướng pháp đòi hỏi trang thiết bị tốn [20] 2.2.4.3 Phương pháp đổ khuôn Phương pháp đổ khuôn sử dụng tá dược tan nước để viên rã nhanh hoàn toàn Trong phương pháp này, hỗn hợp bột sau làm ẩm với dung môi thân nước đổ vào khuôn để tạo viên áp lực nén thấp so với phương pháp dập viên Sau đó, loại bỏ dung môi phương pháp chân không Các viên làm phương pháp đổ khuôn thường mềm, có cấu trúc xốp, giúp viên hoà tan dễ dàng dễ bị vỡ trình vận chuyển mở vĩ sử dụng [20] 2.2.5 Thành phần viên nén rã nhanh 2.2.5.1 Hoạt chất Có nhiều chế phẩm viên rã nhanh thị trường với nhiều loại hoạt chất khác như: nimesulid, loratadin, piroxicam, tenoxicam, rofecoxib, rizatriptan, mirtazepine, olanzapine, ondansetron, metoclopramid, famotidine… Nhìn chung, hoạt chất sử dụng để điều chế viên nén rã nhanh đa dạng, thuộc nhiều nhóm dược lý khác chủ yếu vẫn tập trung vào nhóm sau: nhóm thuốc an thần, nhóm thuốc chống dị ứng, nhóm thuốc giảm đau [20] 2.2.5.2 Các tá dược Tá dược siêu rã Tá dược rã chất hỗn hợp chất thêm vào viên nén để giúp trình rã viên thuận tiện Cơ chế rã viên nén thường diễn sau: - Theo chế lý học cách trương nở hoà tan - Theo chế hoá học phản ứng tạo khí carbonic oxy Các tá dược siêu rã thường tăng thể tích gấp nhiều lần tiếp xúc với nước, tá dược siêu rã kết hợp thêm hoạt tính mao quản để hỗ trợ rã viên Một số tá dược siêu rã phổ biến sử dụng: - Natri starch glycolate với tên thương mại như: Explotab, Glycoys, Primojel, Tablo… có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi với kích thước hạt trung bình từ 35 – 55 µm - Natri crosscarmellose (Primelose, Disolcel, Ac-Di-Sol, Explocel, Solutab, Pharmacel XL…): có dạng bột màu trắng, không mùi, cỡ hạt thay đổi - Crospovidone (Kollidon CL, Kollidon CL-M, Kollidon CL-SF, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL10…): có dạng bột màu trắng không màu, không mùi hút ẩm Kích thước hạt trung bình khoảng 25 – 40 µm (đối với Polyplasdone XL 10), khoảng từ 110 – 130 µm (đối với Kollidon CL) Hình 2.3 Minh hoạ kích thước hạt tá dược siêu rã Kollidon CL-hãng Basf Tá dược tạo mùi, vi Có tác dụng che lấp mùi vị khó chịu thuốc Đặc biệt viên rã nhanh uống, nhóm tá dược có ý nghĩa quan trọng Hay dùng chất làm gồm nhiều chất làm như: saccarose, saccarin, aspartam, glycyrrhizin, kali acesultame, sucralose, alitame, stevioside, xylitol… dùng phối hợp chất làm lại với nhau: loại thiên nhiên, loại nhân tạo hỗn hợp hai loại với để hỗ trợ nhau, cho vị dễ chịu Ngoài sử dụng chất tạo vị chua giống vị trái giúp kích thích tuyến nước bọt hoạt động mạnh như: acid citric, acid tartric, acid malic, acid fumaric [1] 10 Tá dược độn dập thẳng Trong thực tế, hay sử dụng loại tá dược kết hợp với chế phẩm sẵn có thị trường như: - Cellactose (Meggle): 75% α-lactose monohydrat, 25% cellulose dạng bột - Starlac (Meggle): 85% α-lactose monohydrat, 15% tinh bột bắp - Ludipress (BASF): 93,4% α-lactose monohydrat, 3,2% kollidon 30 (polyvinyl pyrrolydol) 3,4% kollidon CL (crospovidon) - Ludiflash (BASF): 90% mannitol, 5% kollidon CL-SF (crospovidon), 5% kollicoat SR30D (polyvinyl acetate) - Pharmatose DCL 40: 95% β-lactose khan, 5% lactilol khan Ngoài ra, tá dược sau sử dụng như: dicalciphosphat, tricalciphosphat, lactose DC (Pharmatose 14, 21), cellulose vi tinh thể (Avicel pH 102) 2.2.6 Sinh khả dụng viên nén rã nhanh Viên nén rã nhanh có sinh khả dụng cao so với viên nén thường Viên nén thường có sinh khả dụng thấp nhược điểm sau nén, bề mặt tiếp xúc dược chất với môi trường dịch thể bị thu nhỏ nhiều, ảnh hưởng lớn đến độ hoà tan hấp thu thuốc, đặc biệt với dược chất tan [1] Muốn tác dụng, viên nén phải rã để giải phóng tiểu phân dược chất ban đầu Rã trình khởi đầu để thuốc phóng thích hoà tan ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc [1] Viên nén rã nhanh có thời gian rã nhanh viên nén thường nên hoà tan hấp thu nhanh hơn, làm tăng sinh khả dụng thuốc Như vậy, so với viên nén thường viên nén rã nhanh có mâu thuẫn lớn yêu cầu độ bền học (độ cứng viên) điều chế việc viên phải rã nhanh môi trường dịch thể để hoà tan phóng thích dược chất Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian rã hoà tan viên yếu tố tác động đến sinh khả dụng thuốc 38 Bảng 4.12 Ảnh hưởng x1 x2 lên biến phụ thuộc y2 (Hình 4.11a) Biến phụ thuộc y2 (thời Luật Biến độc lập gian phân tán viên) Nếu lượng tá dược rã A (x1) tăng từ đến lượng tá dược rã B (x2) tăng từ đến 2,5 Nếu lượng tá dược rã A giảm từ đến lượng tá dược rã B tăng từ đến 1,5 Nếu lượng tá dược rã A tiến dần lượng tá dược rã B tăng dần đến y2 đạt giá trị cao y2 đạt giá trị thấp y2 đạt giá trị thấp Bảng 4.13 Ảnh hưởng x1 x3 lên biến phụ thuộc y2 (Hình 4.11b) Biến phụ thuộc y2 (thời Luật Biến độc lập gian phân tán viên) Nếu lượng tá dược rã A (x1) tăng từ đến lượng Avicel (x3) tăng từ 16 đến 25 Nếu lượng tá dược rã A giảm từ 1,5 lượng Avicel tăng từ 22 đến 25 y2 đạt giá trị cao y2 đạt giá trị thấp Bảng 4.14 Ảnh hưởng x2 x3 lên biến phụ thuộc y2 (Hình 4.11c) Luật Biến độc lập Nếu lượng tá dược rã B (x2) tăng từ đến lượng Avicel (x3) tăng từ 16 đến 20 Nếu lượng tá dược rã B tăng từ đến 5,5 lượng Avicel tăng từ 20 đến 24,5 Biến phụ thuộc y2 (thời gian phân tán viên) y2 đạt giá trị cao y2 đạt giá trị thấp 39 (a) (b) (c) Hình 4.12 Đồ thị biểu diển ảnh hưởng x1, x2 x3 lên y3 Bảng 4.15 Ảnh hưởng x1 x2 lên biến phụ thuộc y3 (Hình 4.12a) Luậ t Biến độc lập Nếu lượng tá dược rã A (x1) tăng từ đến 5,5 lượng tá dược rã B (x2) giảm từ 1,5 Nếu lượng tá dược rã A giảm từ lượng tá dược rã B tăng từ đến 5,8 Biến phụ thuộc y3 (thời gian làm ướt viên) y3 đạt giá trị cao y3 đạt giá trị thấp 40 Bảng 4.16 Ảnh hưởng x1 x3 lên biến phụ thuộc y3 (Hình 4.12b) Luật Biến độc lập Nếu lượng tá dược rã A (x1) tăng từ đến lượng Avicel (x3) tăng từ 19 đến 24,5 Nếu lượng tá dược rã A giảm từ 1,5 đến lượng Avicel tăng từ 22 đến 24,5 Biến phụ thuộc y3 (thời gian làm ướt viên) y3 đạt giá trị cao y3 đạt giá trị thấp Bảng 4.17 Ảnh hưởng x2 x3 lên biến phụ thuộc y3 (Hình 4.12c) Luật Biến độc lập Nếu lượng tá dược rã B (x2) giảm từ đến lượng Avicel (x3) giảm từ 19 đến 15 Nếu lượng tá dược rã B tăng từ 2,5 đến 5,8 lượng Avicel giảm từ 21 đến 15 Biến phụ thuộc y3 (thời gian làm ướt viên) y3 đạt giá trị cao y3 đạt giá trị thấp Vậy: Khi giá trị x1 dao động quanh giá trị 0, x2 tiến dần đến 6, giá trị x3 dao động khoảng từ 18 đến 25 giá trị y1, y2, y3 tiến đến giá trị thấp đạt 4.1.2.4 Tối ưu hoá công thức Kết thực nghiệm 14 lô tiếp tục sử dụng làm liệu đầu vào cho phần mềm để luyện công thức tối ưu - Mạng neuron thần kinh: từ số liệu đầu vào phần mềm mạng neuron thần kinh thiết lập hàm ẩn y i= f(xi) Quá trình gọi trình mô hình hoá dự liệu, đánh giá thông qua giá trị R2 luyện R2 thử - Thuật giải di truyền (GA): từ hàm ẩn, thuật giải di truyền tiếp tục xử lý để đưa kết cuối công thức tối ưu 41 Điều kiện tối ưu hoá: Ràng buộc xi: tổng giá trị x1 x2 Trọng số yi: Hàm mục tiêu y: - Độ phân tán khối lượng viên (CV%): ≤ 2%, tối thiểu, chọn hàm Down - Thời gian phân tán (giây) : ≤ 60 giây, tối thiểu, chọn hàm Down - Thời gian làm ướt (giây) : ≤ 60 giây, tối thiểu, chọn hàm Down Bảng 4.18 Kết R2 luyện R2 thử trình tối ưu hoá Giá trị R2 luyện Giá trị R2 thử Y1 0,95 0,91 Y2 0,95 0,90 Y3 0,98 0,94 Các giá trị R2 thử R2 luyện đáp ứng tốt (đều cao 80% 75%)cho thấy trình tối ưu hoá đạt Kết tối ưu hoá: Các thông số tối ưu cho biến đầu vào x i kết dự đoán tính chất sản phẩm cho phần mềm - Thông số tối ưu: Hàm lượng tá dược rã A: 0,5% Hàm lượng tá dược rã B: 5,5% Hàm lượng Avicel PH 102: 20,5% - Tính chất sản phẩm: Đồng khối lượng viên: 1,02% Thời gian làm ướt: 32,25 giây Thời gian phân tán: 57,16 giây 42 - Như thành phần công thức tối ưu Bảng 4.19 Bảng 4.19 Thành phần công thức tối ưu hóa Thành phần công thức Dimenhydrinat Cho viên (mg) 12,5 Cho lô (g) 12,5 Natri croscarmellose(A) 0,8 0,8 Cros povidone (B) 8,8 8,8 Avicel PH 102 32,8 32,8 Natri saccarin 1,6 1,6 Aerosil 0,8 0,8 Magnesi stearat 0,8 0,8 Lactose DC vđ 160 mg vđ 160 g 4.1.2.5 Kiểm chứng thực nghiệm Nhằm đánh giá kết tối ưu, viên nén rã nhanh dimenhydrinat bào chế lại lô với cỡ lô trên, tiến hành điều kiện quy trình 14 công thức mô hình thiết kế Viên thành phẩm kiểm nghiệm độ đồng khối lượng, thời gian phân tán thời gian làm ướt Sau đó, kết kiểm nghiệm so sánh với kết dự đoán phần mềm tối ưu hoá Bảng 4.20 Kết tính chất sản phẩm hai lô kiểm chứng Đồng khối lượng Giá trị thực nghiệm Lô1 Lô2 TB 0,88 0,86 0,87 Thời gian làm ướt 57,33 59,83 58,58 57,16 Thời gian phân tán 35,83 34,33 35,08 32,25 Tính chất sản phẩm Giá trị dự đoán 1,02 Kết phân tích phương sai hai yếu tố không lặp lại cho thấy: - Kết thu hai lô kiểm chứng không khác có ý nghĩa (P = 0,80) Như vậy, sử dụng giá trị trung bình hai lô kiểm chứng để so sánh với giá trị dự đoán phần mềm tối ưu 43 - Giá trị thực nghiệm giá trị dự đoán không khác có ý nghĩa, tính chất sản phẩm có tính lặp lại (P = 0,25) 4.2 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG Chuẩn bị mẫu placebo (là mẫu có thành phần công thức tương tự công thức bào chế viên dimenhydrinat không chứa hoạt chất) Tiến hành quét phổ mẫu placebo vùng UV từ 200 đến 400 nm Từ kết độ hấp thu mẫu placebo cho thấy thành phần tá dược viên nén rã nhanh dimenhydrinat không ảnh hưởng lên kết định lượng hoạt chất chế phẩm Vậy, trình thẩm định chọn mẫu trắng mẫu chứa dung môi (phụ lục 1, 2, 3) 4.2.1 Xây dựng khoảng tuyến tính Đường chuẩn xây dựng 10 mẫu chứa dung dịch dimenhydrinat chuẩn, với nồng độ tăng dần khoảng từ – 22 µg/ml Tiến hành: cân xác khoảng 20 mg dimenhydrinat chuẩn cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan bổ sung đến vạch dung dịch HCl 0,1 N Lần lượt rút 10 mẫu, từ ml đến 5,5 ml (1ml, 1,5ml, 2ml… 5,5 ml) cho vào 10 bình định mức 50 ml khác nhau, tiếp tục bổ sung đến vạch dung dịch HCl 0,1 N Mẫu dung dịch số (ứng với nồng độ 12 µg/ml) tiến hành quét phổ vùng 200 nm – 400 nm để xác định đỉnh hấp thu cực đại Sau đó, tiếp tục xác định độ hấp thu dung dịch chuẩn lại đỉnh hấp thu Từ kết A thu được, xây dựng đường tuyến tính xác định hệ số tương quan R2 Kết khảo sát độ tuyến tính trình bày cụ thể Bảng 4.21 Hình 4.13 Bảng 4.21 Sự tương quan nồng độ độ hấp thu dung dịch dimenhydrinat Mẫu chuẩn Nồng độ (µ g/ml) Độ hấp thu (A) 44 10 10 12 14 16 18 20 22 0,1086 0,1662 0,2161 0,2690 0,3182 0,3749 0,4268 0,4773 0,5325 0,5825 Hình 4.13 Sự tương quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu dung dịch dimenhydrinat Phương trình hồi quy tuyến tính nồng độ độ hấp thu có dạng ŷ = 0,0263x + 0,0058 Trắc nghiệm t cho thấy hai hệ số b o = 0,0263 b = 0,0058 có ý nghĩa thống kê (P = 0,00) 4.2.2 Độ chính xác Kết thực nghiệm để đánh giá độ xác phương pháp quang phổ tử ngoại việc xác định hàm lượng mẫu dimenhydrinat trình bày Bảng 4.22 Bảng 4.22 Kết thực nghiệm độ xác phương pháp UV-Vis Mẫu 45 Khối lượng mẫu thử(mg) 164,1 164,2 164,2 164,3 164,1 0,3291 0,3271 0,3262 0,3294 0,3280 12,34 12,26 12,23 12,35 12,29 164,0 Độ hấp thụ 0,3303 Hàm lượng mẫu thử(mg) 12,38 Hệ số phân tán kết 0,47% nhỏ 2% (CV% = 0,47% < 2%)nên việc định lượng dimenhydrinat phương pháp quang phổ tử ngoại UV-Vis đạt yêu cầu độ xác (độ lặp lại) 4.2.3 Độ đúng Kết thực nghiệm để đánh giá độ phương pháp quang phổ tử ngoại UV-Vis trình bày Bảng 4.23 Bảng 4.23 Kết thực nghiệm độ phương pháp UV-Vis Mẫu 3 Mức khảo sát 80% 100% 120% Lượng ly Lượng thực tế Tỷ lệ phục hồi thuyết (mg) 22,14 21.90 21,86 24,36 24,41 24,40 26,90 26,91 26,88 (mg) 22,01 21,18 21,89 24,13 24,03 24,01 26,52 26,64 26,41 (%) 99,41 96,71 100,14 99,06 98,44 98,40 98,59 99,00 98,25 Từ bảng kết ta tính tỷ lệ phục hồi trung bình 98,67% (nằm khoảng cho phép 90% - 107%) [4], phương pháp quang phổ tử ngoại UV-Vis định lượng dimenhydrinat chế phẩm viên nén rã nhanh đạt yêu cầu độ 46 4.3 THỬ NGHIỆM ĐỘ HOÀ TAN Tiến hành khảo sát độ hòa tan viên thành phẩm môi trường HCl 0,1 N thời điểm sau phút Kết trình bày Bảng 4.24 Bảng 4.24 Kết thử độ hòa tan hai lô tối ưu hóa Viên Lô tối ưu Phần trăm Độ hấp thu hòa tan (%) 0,3486 94,16 0,3476 91,04 0,3634 98,24 0,3593 97,12 0,3783 102,32 0,3568 96,40 Lô tối ưu Phần trăm Độ hấp thu hòa tan (%) 0,3546 95,83 0,3766 101,87 0,3629 98,11 0,3734 100,99 0,3751 101,46 0,3716 100,48 Phân tích phương sai yếu tố cho thấy độ hòa tan viên nén rã nhanh thành phẩm hai lô kiểm chứng không khác có ý nghĩa (P = 0,11) Như vậy: sau khoảng thời gian phút, viên thành phẩm hai lô tối ưu cho độ hòa tan đạt yêu cầu, tất nằm khoảng quy định (≥ 80% lượng dimenhydrinat hòa tan sau phút) 4.4 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 4.4.1 Tiêu chuẩn kỹ thuật 4.4.1.1 Công thức bào chế cho viên Dimenhydrinat 12,5 mg Tá dược vđ 160 mg 47 4.4.1.2 Tiêu chuẩn nguyên liệu Dimenhydrinat Đạt tiêu chuẩn USP 31 Natri croscarmellose (A) Đạt tiêu chuẩn USP 31 Crospovidone (B) Đạt tiêu chuẩn USP 31 Avicel PH 102 Đạt tiêu chuẩn USP 31 Natri saccarin Đạt tiêu chuẩn USP 30 Lactose DC Đạt tiêu chuẩn USP 31 Magnesi stearat Đạt tiêu chuẩn Ph EUR 2001 Aerosil Đạt tiêu chuẩn Ph EUR 2001 4.4.1.3 Chất lượng thành phẩm - Tính chất: viên nén tròn; hai mặt lồi, nhẵn; màu trắng; không mùi - Định tính: phải có phản ứng dimenhydrinat - Độ đồng khối lượng: ± 7,5% so với khối lượng trung bình viên - Độ rã: không 40 giây - Độ hoà tan: không 80% lượng dimenhydrinat, C 24H28O3N5Cl, so với hàm lượng ghi nhãn hoà tan sau phút - Định lượng: chế phẩm phải chứa không 90% không nhiều 110% so với hàm lượng ghi nhãn 4.4.2 Phương pháp thử 4.4.2.1 Tính chất Bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 4.4.2.2 Định tính Thử phần 3.6.1 48 4.4.2.3 Đồng đều khối lượng Thử theo DĐVN IV 4.4.2.4 Độ rã Thử theo DĐVN IV 4.4.2.5 Độ hòa tan Thiết bị: Kiểu cánh khuấy Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N Tốc độ quay: 50 vòng/phút Thời gian: phút Cách tiến hành: - Lấy phần dung dịch môi trường sau hoà tan, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Dịch lọc thu dung dịch định lượng - Đo độ hấp thu dung dịch định lượng bước sóng hấp thu cực đại, với cốc đo dày cm - Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1 N 4.4.2.6 Định lượng Xác định hàm lượng dimenhydrinat chế phẩm phương pháp quang phổ tử ngoại UV-Vis - Dung dịch đối chiếu: cân xác khoảng 12,5 mg dimenhydrinat chuẩn, cho cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan bổ sung đến vạch dung dịch HCl 0,1 N Lắc Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Rút 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml khác, bổ sung đến vạch dung dịch HCl 0,1 N Dung dịch sau đem đo quang để xác định hàm lượng dimenhydrinat 49 - Dung dịch thử: cân khối lượng 20 viên bất kỳ, tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột mịn, trộn Cân lượng bột thuốc tương đương khoảng 12,5 mg dimenhydrinat cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan bổ sung đến vạch dung dịch HCl 0,1 N Lắc Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Rút 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml khác, bổ sung đến vạch dung dịch HCl 0,1 N Dung dịch sau đem đo quang để xác định hàm lượng dimenhydrinat - Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1 N Căn vào độ hấp thu dung dịch đối chiếu, dung dịch thử, hàm lượng dimenhydrinat chuẩn, tính hàm lượng dimenhydrinat, C 24H28O3N5Cl chế phẩm theo công thức sau: X= At Ac × mc mt × C% × P Với: X : hàm lượng dimenhydrinat viên Ac: độ hấp thu dung dịch đối chiếu At: độ hấp thu dung dịch thử mc: lượng cân mẫu đối chiếu mt: lượng cân mẫu thử C%: hàm lượng mẫu đối chiếu P: khối lượng trung bình viên Từ giá trị X ta tính hàm lượng phần trăm dimenhydrinat viên nén rã nhanh thành phẩm Bảng 4.25 Kết kiểm nghiệm viên nén thành phẩm Tiêu chuẩn sở Phương pháp Mức chất lượng Kết 50 Tính chất cảm quan Quan sát mắt thường Định tính Độ đồng khối lượng Độ rã Phản ứng hoá học Độ hòa tan UV-Vis Định lượng loratadin UV-Vis Dược điển VN IV Dược điển VN IV Viên nén tròn, màu trắng, không mùi Dimenhydrinat ± 7,5% khối lượng trung bình viên Không 40 giây Không 80 % sau phút 90,0 - 110,0% Đạt Đúng Đạt Đạt (35 giây) Đạt (98,11%) Đạt (99,04%) 4.4.3 Đóng gói – Ghi nhãn – Bảo quản Đóng gói: đóng vĩ nhôm - nhôm, vĩ 10 viên Ghi nhãn: nhãn quy chế dược Bảo quản: nơi khô, mát, tránh ánh sáng Hình 4.14 Minh hoạ viên nén rã nhanh dimenhydrinat thành phẩm 51 CHƯƠNG V KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg” hoàn thành mục tiêu đề với nội dung cụ thể sau: 5.1 VỀ THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC Đã thành lập mô hình thực nghiệm gồm 14 thí nghiệm phần mềm thiết kế chuyên dụng Design-Expert v 8.0 Combine D-Optimal Sau luyện mạng thần kinh với liệu thực nghiệm theo thiết kế, công thức tối ưu cho viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg dự đoán phần mềm thông minh Kiểm chứng lại thực nghiệm, kết cho thấy tính chất thành phẩm phù hợp với giá trị dự đoán phần mềm thông minh 5.2 VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG Đã xây dựng quy trình định lượng hoạt chất dimenhydrinat phương pháp quang phổ tử ngoại UV-Vis (dung môi HCl 0,1 N, bước sóng hấp thu cực đại 278 nm) Quy trình định lượng thẩm định đạt yêu cầu độ tuyến tính Do đó, quy trình áp dụng để định lượng hoạt chất dimenhydrinat cốm bán thành phẩm viên nén rã nhanh thành phẩm 5.3 VỀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ Đã xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén thành phẩm bao gồm: tiêu chuẩn kỹ thuật (công thức bào chế cho viên, tiêu chuẩn nguyên liệu, chất lượng thành 52 phẩm) phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm (tính chất, định tính, định lượng, đồng khối lượng, độ rã, độ hòa tan) 5.4 ĐỀ NGHỊ - Nâng cấp lên cỡ lô pilot sản xuất thử quy mô công nghiệp - Khảo sát độ ổn định chế phẩm điều kiện bảo quản bình thường điều kiện lão hóa cấp tốc, từ dự đoán tuổi thọ thuốc - Thẩm tra lại tiêu chuẩn sở xây dựng ... Apo-Dimenhydrinate ca hóng Apotex 2.2 VIấN NEN RA NHANH Viờn nộn ró nhanh l viờn ho tan nhanh hoc ró nhanh khoang ming m khụng cn dựng thờm nc hoc phi nhai viờn Hu ht nhng h phõn tỏn thuc nhanh. .. RA NHANH DIMENHYDRINAT 3.2.1 Thanh phn cụng thc Cụng thc ca viờn nộn ró nhanh dimenhydrinat 12,5 mg iu ch quy mụ labo (1000 viờn tng ng vi 160g cm) gụm cú cỏc thnh phn nh sau : lng cho viờn Dimenhydrinat. .. nộn ró nhanh dimenhydrinat Dimenhydrinat, Tỏ dc siờu ró A, B, Avicel PH 102, Lactose DC Hn hp nguyờn liu u Tỏ dc trn búng Hn hp nguyờn liu sau cựng Mỏy dp viờn tõm sai Viờn nộn ró nhanh dimenhydrinat