Thiết kế và tối ưu hóa công thức pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải phóng dược chất bằng hệ màng bao khuếch tán

Trên thế giới hiện nay thuốc kéo dài đ• phát triển rất mạnh mẽ. Sở dĩ có sự tập trung nghiên cứu đối với loại thuốc này là do bản thân thuốc có những ưu điểm vượt trội so với thuốc quy ước, đáp ứng yêu cầu điều trị ngày càng cao của bệnh nhân, đặc biệt là các bệnh nhân măc bệnh m•n tính, cần phải điều trị dài ngày như viêm xương khớp, tim mạch… Trên thị trường nước ta hiện nay đ• có rất nhiều chế phẩm TDKD, nhưng chủ yếu là thuốc do nước ngoài sản xuất. Dược điển Việt Nam cũng chưa có tiêu chuẩn về chế phẩm này. Ibuprofen là thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, thời gian bán huỷ ngắn (t1/2 = 2 giờ), có nhiều tác dụng phụ, bào chế theo dạng thuốc kéo dài là một hướng mới đang được tập trung nghiên cứu. Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay cũng đ• có rất nhiều các nghiên cứu khác nhau về bào chế các chế phẩm Ibuprofen tác dụng kéo dài. Theo đó, trong phạm vi của khoá luận này chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài” với mục tiêu chính sau: 1. Bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn tạo cầu. 2. Thiết kế và tối ưu hóa công thức pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải phóng dược chất bằng hệ màng bao khuếch tán.

Đặt vấn đề Trên thế giới hiện nay thuốc kéo dài đã phát triển rất mạnh mẽ. Sở dĩ có sự tập trung nghiên cứu đối với loại thuốc này là do bản thân thuốc có những u điểm vợt trội so với thuốc quy ớc, đáp ứng yêu cầu điều trị ngày càng cao của bệnh nhân, đặc biệt là các bệnh nhân măc bệnh mãn tính, cần phải điều trị dài ngày nh viêm xơng khớp, tim mạch Trên thị trờng nớc ta hiện nay đã có rất nhiều chế phẩm TDKD, nhng chủ yếu là thuốc do nớc ngoài sản xuất. Dợc điển Việt Nam cũng cha có tiêu chuẩn về chế phẩm này. Ibuprofen là thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, thời gian bán huỷ ngắn (t 1/2 = 2 giờ), có nhiều tác dụng phụ, bào chế theo dạng thuốc kéo dài là một h- ớng mới đang đợc tập trung nghiên cứu. Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay cũng đã có rất nhiều các nghiên cứu khác nhau về bào chế các chế phẩm Ibuprofen tác dụng kéo dài. Theo đó, trong phạm vi của khoá luận này chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài với mục tiêu chính sau: 1. Bào chế pellet ibuprofen bằng phơng pháp đùn tạo cầu. 2. Thiết kế và tối u hóa công thức pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải phóng dợc chất bằng hệ màng bao khuếch tán. 1 Phần I : Tổng Quan 1.1. Tổng quan về thuốc tác dụng kèo dài 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng giải phóng dợc chất liên tục theo thời gian dể duy trì nồng độ dựơc chất trong máu ở phạm vi điều trị trong khoảng thời gian đã định nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốcvà giảm số lần dùng thuốc cho ngời bệnh. [10] 1.12. Phân loại[2], [10]. Trong các tài liệu chuyên môn hiện nay có rất nhiều thuật ngữ dùng để chỉ thuốc tác dụng kéo dài, trong đó cách phân biệt cũng cha hoàn toàn thống nhất và rõ ràng. Theo các tài liệu thuốc TDKD có thể đợc chia theo cách phân loại sau: Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release). Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release). Thuốc giải phóng theo chơng trình (programmed-release). Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated-release). Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release). Đồ thị nồng độ dợc chất trong máu của các dạng thuốc TDKD đợc biểu diễn ở hình 1.1. Hình 1.1. Đồ thị nồng độ dợc chất trong máu theo thời gian. 2 1: Dạng quy ớc. 3: Dạng giải phóng nhắc lại. 2: Dạng giải phóng kéo dài. 4: Dạng giải phóng có kiểm soát. MEC (Minimum Effective Concentration) là nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị. MTC (Maximum Toxic Concentration) là nồng độ tối thiểu gây độc. 1.1.3. Ưu nhợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài[2], [10]. Thuốc TDKD nhằm cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc có những u điểm sau: *Ưu điểm: -Duy trì nồng độ dợc chất trong máu trong vùng điều trị, do đó giảm đợc tác dụng không mong muốn của thuốc. -Giảm đợc số lần dùng thuốc cho ngời bệnh, bảo đảm đợc sự tuân thủ của ngời bệnh theo chế độ liều đã đợc chỉ định. -Nâng cao đợc sinh khả dụng của thuốc do thuốc đợc hấp thu đều đặn và triệt để hơn. -Giảm đợc tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó : giảm tối thiểu sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính, các phản ứng bất lợi và giảm chi phí cho ngời bệnh. *Nhợc điểm : -Khi có hiện tợng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì thuốc không đợc thải trừ ngay ra khỏi cơ thể đợc. -Thuốc TDKD là những dạng thuốc yêu cầu kỹ thuật bào chế cao. Nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngời bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. Chỉ có một số ít dợc chất chế đợc dới dạng TDKD. 1.1.4. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đờng uống Dựa vào cơ chế giải phóng dợc chất, có thể chia ra thành [2], [10]: -Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế khuếch tán: 3 Hệ màng bao khuếch tán. Hệ cốt trơ khuếch tán. -Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế hòa tan: Hệ màng bao hoà tan. Hệ cốt thân nớc và cốt sơ nớc ăn mòn. -Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế phối hợp hòa tan và khuếch tán. -Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế trao đổi ion. -Hệ giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu. 1.2. Pellet 1.2.1. Đại cơng về pellet [7] Pellet đợc xem là các hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu và gần nh hình cầu, thờng có đờng kính từ 0,25 mm đến 1,50 mm, đợc hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dợc chất với các tá dợc khác nhau. 1.2.2. Ưu nhợc điểm [7] *Ưu điểm: -Hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ của DC, do pellet dễ dàng đợc phân tán đều trong dạ dày, DC không tập trung tại một vị trí. -Dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non là nơi quá trình hấp thu xảy ra nhanh, chủ yếu và triệt để. +Tránh đợc hiện tợng dồn liều,viên không rã nh viên nén bao tan ở ruột. + Các dợc chất có tơng kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc. + Là nhân lý tởng để áp dụng bao màng do có dạng hình cầu, tỉ lệ diện tích bề mặt/ thể tích thấp. 4 + Có khả năng trơn chảy tự do dễ dàng đạt độ đồng nhất và lặp lại về hàm lợng dợc chất khi đem đi đóng nang và dập viên. - Có thể bào chế pellet kéo dài từ pellet theo 2 hớng: + Phối hợp DC với các tá dợc có khả năng kiểm soát quá trình giải phóng để chế tạo cốt ăn mòn hoặc cốt không ăn mòn. + Điều khiển quá trình giải phóng DC từ pellet bằng hệ màng bao. - Từ các pellet kéo dài đem đóng nang hoặc dập viên sẽ cho ra các chế phẩm kéo dài với các u điểm: +Tránh đợc sự bùng liều (hiện tợng toàn bộ lợng dợc chất có trong viên đợc giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không trọn vẹn) có thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm môt đơn vị duy nhất. +Tạo ra các biệt dợc có khả năng giải phóng thuốc theo chơng trình khi phối hợp các pellet có tốc độ giải phóng DC khác nhau. *Nhợc điểm: -Quy trình kéo dài, chi phí thờng cao. -Cần phải có những thiết bị chuyên dụng. -Pellet chỉ là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đợc đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén trớc khi đến tay ngời tiêu dùng. -Dễ dàng xảy ra sự dao động lớn về hàm lợng DC trong viên nhất là đối với những công thức có tỉ lệ DC cao so với tổng khối lợng pellet. 1.2.3. Các tá dợc dùng trong kỹ thuật bào chế pellet[2], [7] Việc lựa chọn các tá dợc cho công thức của pellet phải đáp ứng hai yêu cầu : -Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet. -Đáp ứng yêu cầu thiết kế của nhà sản xuất. Các nhóm tá dợc thờng đợc dùng trong một công thức của pellet là các tá dợc: dính, độn, rã, trơn, chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điểu chỉnh pH, chất làm tăng khả năng tạo cầu và chất điều khiển tốc độ giải phóng DC. 5 Tá dợc độn Làm tăng khối lợng của pellet khi khối lợng của DC nhỏ và giúp cho quá trình tạo pellet đợc thuận lợi hơn. VD: Calci sulfat, lactose, manitol, cellulose vi tinh thể, tinh bột, sacarose Tá dợc dính Giúp các tiểu phân DC và tá dợc liên kết với nhau tạo thành pellet có độ bền cơ học thích hợp. VD:Gelatin, hydroypropyl, HPMC, methylcellulose, polyvinylpyrolidon, saccarose. Tá dợc trơn và tá dợc chống dính Làm giảm liên kết giữa các tiểu phân với nhau và với các thiết bị. gồm Calci stearat, Magnesi stearat, bột talc, polyethylenglycol. Tá dợc rã: Các alginat, tinh bột biến tính. Tá dợc tạo cầu: Cellulose vi tinh thể, natri carboxymetyl cellulose Chất điều chỉnh pH: các muối citrat, phosphat. Chất diện hoạt: Tween, Natri sulphat. Chất điều khiển giải phóng dợc chất: EC, sáp carnauba, Eudragit L và S Chất điều hòa sự chảy: Magnesi stearat, talc 1.2.4. Kỹ thuật bào chế pellet[7] Có rất nhiều phơng pháp khác nhau để sản xuất pellet. Có các ph- ơng pháp chính sau: * Phơng pháp đùn tạo cầu. * Phơng pháp bồi dần. * Phơng pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến. * Phơng pháp phun sấy và phơng pháp phun đông tụ. 6 *Các phơng pháp tạo hạt khác nh tạo hạt compact, phơng pháp ly tâm. 1.2.5. Kiểm tra chất lợng của pellet[7] -Sự phân bố của kích thớc hạt: +Sử dụng bộ phân tích kích thớc hạt. Bộ rây là dụng cụ đơn giản nhất, là cách làm nhanh chóng và rẻ tiền. Mẫu pellet cần kiểm tra đi qua một loạt các rây có kích thớc mắt rây nhỏ dần. Cân lợng pellet đợc giữ lại trên mỗi cỡ rây. Từ đó vẽ đợc đồ thị phân bố kích thớc pellet. + Sử dụng kính hiển vi quang học. + Sử dụng kính hiển vi điện tử quét. + Phơng pháp phân tích hình ảnh. - Diện tích bề mặt của pellet: Để đánh giá thông số này ngời ta dựa vào diện tích bề mặt riêng. Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề mặt tính cho đơn vị thể tích hay khối lợng pellet. - Độ xốp: Dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét. - Tỷ trọng của pellet: Xác định bằng lọ picnomet hoặc dùng phơng pháp thay thế dung môi. - Độ bền cơ học: + Độ cứng: Dùng máy thử độ cứng. + Độ mài mòn: Dùng máy xác định độ mài mòn. - Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: Sử dụng thiết bị hoà tan ghi trong USP 24 hoặc các thiết bị đã đợc thay đổi ít nhiều cho phù hợp với dạng pellet. - Các thử nghiệm khác: Xác định hàm lợng DC, mức độ đồng nhất về hàm lợng DC trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc tiếp sau đó (nang thuốc, viên nén), tiến hành theo các chuyên luận cụ thể ghi trong Dợc điển đối với từng chế phẩm cụ thể. 7 1.2.6. ứng dụng[7]: -Trong công nghệ dợc phẩm, pellet đợc xem nh là dạng bào chế trung gian. Trên thực tế, có thể kết hợp các pellet có đặc tính khác nhau của cùng một DC, hoặc nhiều DC khác nhau trong cùng một đơn vị bào chế nh viên nén, viên nang. Từ đó tạo ra hệ phân phối thuốc (Drug deliver system). Các hệ phân phối này có nhiều u điểm hơn hẳn về mặt điều trị so với viên nén và nang thuốc thông thờng. - Pellet có thể đợc đem bao tan ở ruột để bảo vệ DC bị phân huỷ trong môi trờng acid của dịch vị, hoặc chính bản thân DC là chất gây kích ứng với niêm mạc dạ dày. - Pellet có thể đợc đem bào chế thuốc TDKD giải phóng DC trong đờng tiêu hoá từ từ, trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối u. 1.3. Ibuprofen. 1.3.1. Công thức cấu tạo [4], [11], [20]: Công thức phân tử: C 13 H 18 0 2 Phân tử lợng: 206,29 Công thức cấu tạo: CH 3 H 3 C CH 3 OH O Tên khoa học: -metyl-4-(2-metylpropyl)benzen-acid acetic (p-isopropyl hydratropic acid). 1.3.2. Tính chất lý hoá: -Ibuprofen là chất kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, thực tế không tan trong nớc, tan trong 1,5 phần cồn, trong một phần cloroform, trong 2 phần ete và trong 1,5 phần aceton. Ibuprofen tan đợc trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyd và carbonat. Nhiêt độ nóng chảy 75-77C. 8 -Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu. 1.3.3. Tác dụng dợc lý và chỉ định[3]. -Ibuprofen là dợc chất có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt do nó ức chế tổng hợp prostaglandin. -Ibuprofen đợc sử dụng làm dịu cơn đau do đau nửa đầu, đau sau phẫu thuật, đau thấp khớp. -Ibuprofen đợc sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xơng khớp, viêm cơ. 1.3.4. Liều dùng[3]. Điều trị viêm: -Liều tấn công: 2400 mg/ngày, chia 3-4 lần, có thể tăng lên nhng không quá 3200 mg/ngày. -Liều duy trì: 1200-1600 mg/ngày. Trẻ em: 20 mg/kg/24h chia 4 lần. Trờng hợp đau vừa và nhẹ: 200 mg-300 mg mỗi lần, mỗi lần cách nhau 6 giờ. 1.3.5. Tác dụng phụ và chống chỉ định[3] *Tác dụng phụ: +Tỷ lệ <1% gây loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đờng tiêu hoá, phát ban ngoài da, phiền muộn mất ngủ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu và làm tăng huyết áp. +Tỷ lệ lớn hơn 1% gây buồn nôn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau do chuột rút, chóng mặt, đau đầu, phát ban, nổi mụn ở da *Chống chỉ định: +Mẫn cảm với thuốc. +Suy tế bào gan nặng, suy thận nặng. +Phụ nữ có thai và cho con bú. +Trẻ em dới 12 tuổi. 9 1.3.6. Dợc động học[3] *Hấp thu: ibuprofen đợc hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ đỉnh đạt đ- ợc sau khi uống 1-2 giờ. *Phân bố: ibuprofen vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyết t- ơng cao (99%). Thể tích phân bố: Vd=0,15 l/kg. *Chuyển hoá: ibuprofen đợc chuyển hoá nhanh chóng qua gan thành dạng hydroxy và carboxyl *Thải trừ: ibuprofen thải trừ qua thận theo nớc tiểu, sau khi uống 24 giờ thải trừ gần nh hoàn toàn. Khoảng 1% thải trừ ở dạng không biến đổi và khoảng 14% thải trừ ở dạng liên hợp. Thời gian bán thải tẵ=2h. 1.4. Kết quả các nghiên cứu về dạng thuốc ibuprofen TDKD Thấp khớp là một bệnh mãn tính, quá trình điều trị thờng phải kéo dài, nồng độ dợc chất phải đợc duy trì hằng định trong máu, đảm bảo yêu cầu điều trị, giảm nguy cơ tích lũy. Ibuprofen là chất có thời gian bán thải ngắn, nhiều tác dụng không mong muốn. Việc bào chế dạng thuốc TDKD của ibuprofen là rất cần thiết. Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc TDKD của ibuprofen. Sau đây là một số nghiên cứu trong thời gian gần đây. Cốt thân nớc Gul Majid Khan và cộng sự nghiên cứu công thức và đánh giá giải phóng viên nén dạng cốt của Ibuprofen kết hợp với tá dợc tạo cốt là Carbopolđ 974P- NF. Các công thức đợc bào chế bằng phơng pháp dập thẳng. Thành phần của các công thức cho 300 viên nén gồm: 200g ibuprofen với Carbopolđ 974 ở tỷ lệ khác nhau 74g, 54g, 34g. Phần còn lại gồm các tá dợc Lactose/ cellulose vi tinh thể/ starch, Magnesium,Talc vừa đủ 300g. Tỷ lệ pellet: polymer đem bao theo khối lợng lần lợt là 10:0, 10:1, 10:2, 10:3. Phép thử hoà tan tiến hành trong môi trờng đệm phosphat 7,2. 10