THIẾT kế và tối ưu hóa CÔNG THỨC VIÊN nén rã NHANH NATRI FLUORID 0,25 MG

Theo điều tra của Viện Răng Hàm Mặt Việt Nam năm 2000, có tới gần 90% dân số nước ta bị các bệnh về răng miệng. Một trong những nguyên nhân là nồng độ fluorid trong nước ăn hầu hết chỉ ở mức 0,4 ppm (chưa bằng 1 2 chuẩn quốc tế). Ngăn chặn, kiểm soát, phòng ngừa sâu răng ở trẻ em là biện pháp rẻ tiền nhất mang lại kết quả rất hữu hiệu. Ngoài việc nâng cao ý thức của trẻ về vệ sinh răng miệng, việc bổ sung fluorid góp phần đáng kể vào việc giảm tỷ lệ sâu răng. Viên NaF rã nhanh trong miệng ngoài tác dụng toàn thân còn có tác dụng tại chỗ. Điều này giúp tăng sinh khả dụng so với dạng viên uống thông thường hay dạng thuốc súc miệng. Trong lãnh vực nghiên cứu và phát triển sản phẩm, cho dù là dạng viên nén thông thường, việc thành lập công thức không đơn giản mà có thể là một thử thách với các nhà bào chế. Mỗi công thức sản phẩm, ngoài hoạt chất còn có nhiều thành phần tá dược khác nhau. Các thành phần công thức và hoặc các điều kiện sản xuất thường là các yếu tố ảnh hưởng lên các tính chất của sản phẩm. Nếu yếu tố ảnh hưởng nhân và quả nêu trên được khảo sát theo mô hình có thiết kế thì dữ liệu thực nghiệm có được một cách khoa học và hệ thống. Từ dữ liệu thực nghiệm như vậy, ngày nay nhà bào chế có thể áp dụng các phần mềm thông minh để giải quyết các vấn đề nghiên cứu và phát triển thuốc một cách nhanh chóng và hiệu quả. Trong các dạng bào chế truyền thống được cải tiến, hiện nay viên tan rã nhanh trong miệng được nhiều nhà bào chế quan tâm. Viên tan rã nhanh có một số lợi điểm như thuận tiện cho bệnh nhân khó nuốt, cho độ hấp thu nhanh hơn, giúp bệnh nhân tuân thủ việc dùng thuốc... Chúng đặc biệt có ích đối với người già hay trẻ em, bệnh nhân tâm thần, bệnh nhân bị ói dai dẳng ... do dễ sử dụng; thích hợp với khách du lịch vì khi uống thuốc không cần nước. Nhằm áp dụng phương pháp tối ưu hóa thông minh trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới, đề tài “Thiết kế và tối ưu hóa viên rã nhanh NaF 0,25 mg” được thực hiện với 4 mục tiêu nghiên cứu chính như sau: a. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng ion fluorid (F) bằng phương pháp đo điện thế với điện cực chọn lọc. b. Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên rã nhanh NaF 0,25 mg với quy mô labo (12.500 viên). c. Dùng công thức tối ưu để nâng cấp cỡ lô cho viên rã nhanh NaF 0,25 mg với quy mô pilot (250.000 viên). d. Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm viên rã nhanh NaF 0,25 mg.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Võ Thò Minh Hiền THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NÉN RÃ NHANH NATRI FLUORID 0,25 MG Khóa luận tốt nghiệp Dược só đại học Khóa 2000 - 2005 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2005 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Võ Thò Minh Hiền THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NÉN RÃ NHANH NATRI FLUORID 0,25 MG Khóa luận tốt nghiệp Dược só đại học Khóa 2000 - 2005 Thầy hướng dẫn: TS Huỳnh Văn Hóa PGS TS Đặng Văn Giáp THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2005 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo điều tra Viện Răng Hàm Mặt Việt Nam năm 2000, có tới gần 90% dân số nước ta bò bệnh miệng Một nguyên nhân nồng độ fluorid nước ăn hầu hết mức 0,4 ppm (chưa 1/ chuẩn quốc tế) Ngăn chặn, kiểm soát, phòng ngừa sâu trẻ em biện pháp rẻ tiền mang lại kết hữu hiệu Ngoài việc nâng cao ý thức trẻ vệ sinh miệng, việc bổ sung fluorid góp phần đáng kể vào việc giảm tỷ lệ sâu Viên NaF rã nhanh miệng tác dụng toàn thân có tác dụng chỗ Điều giúp tăng sinh khả dụng so với dạng viên uống thông thường hay dạng thuốc súc miệng Trong lãnh vực nghiên cứu phát triển sản phẩm, cho dù dạng viên nén thông thường, việc thành lập công thức không đơn giản mà thử thách với nhà bào chế Mỗi công thức sản phẩm, hoạt chất có nhiều thành phần tá dược khác Các thành phần công thức và/ điều kiện sản xuất thường yếu tố ảnh hưởng lên tính chất sản phẩm Nếu yếu tố ảnh hưởng nhân nêu khảo sát theo mô hình có thiết kế liệu thực nghiệm có cách khoa học hệ thống Từ liệu thực nghiệm vậy, ngày nhà bào chế áp dụng phần mềm thông minh để giải vấn đề nghiên cứu phát triển thuốc cách nhanh chóng hiệu Trong dạng bào chế truyền thống cải tiến, "viên tan rã nhanh" miệng nhiều nhà bào chế quan tâm Viên tan rã nhanh có số lợi điểm thuận tiện cho bệnh nhân khó nuốt, cho độ hấp thu nhanh hơn, giúp bệnh nhân tuân thủ việc dùng thuốc Chúng đặc biệt có ích người già hay trẻ em, bệnh nhân tâm thần, bệnh nhân bò ói dai dẳng dễ sử dụng; thích hợp với khách du lòch uống thuốc không cần nước Nhằm áp dụng phương pháp tối ưu hóa thông minh nghiên cứu phát triển thuốc mới, đề tài “Thiết kế tối ưu hóa viên rã nhanh NaF 0,25 mg” thực với mục tiêu nghiên cứu sau: a Xây dựng thẩm đònh phương pháp đònh lượng ion fluorid (F-) phương pháp đo điện với điện cực chọn lọc b Thiết kế tối ưu hóa công thức viên rã nhanh NaF 0,25 mg với quy mô labo (12.500 viên) c Dùng công thức tối ưu để nâng cấp cỡ lô cho viên rã nhanh NaF 0,25 mg với quy mô pilot (250.000 viên) d Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật phương pháp kiểm nghiệm viên rã nhanh NaF 0,25 mg TỔNG QUAN 2.1 VIÊN TAN RÃ NHANH 2.1.1 Khái niệm tổng quát Dạng phân liều rắn hòa tan hay rã nhanh chóng miệng (thường vòng 10-60 giây), tạo nên dung dòch hay hỗn dòch mà không cần uống nước, gọi dạng phân liều uống phân tán nhanh (oral fast-dispersing dosage form) Chúng thường viên nén gọi viên hòa tan nhanh (fast-dissolving, rapid-dissolve, mouth-dissolving), nóng chảy nhanh (rapid-melt) rã nhanh (quick-disintegrating, rapidly disintegrating) Một dạng tương tự viên tan rã nhanh viên nén trần phân tán nhanh miệng (orodispersible tablet) Viên tan rã vòng phút thử phép thử độ rã viên nén viên nang [12, 23] Viên tan rã nhanh có số lợi điểm thuận tiện cho bệnh nhân khó nuốt, cho độ hấp thu nhanh hơn, giúp bệnh nhân tuân thủ việc dùng thuốc Trong thực tế, viên tan rã nhanh đặc biệt có ích người già hay trẻ em, bệnh nhân tâm thần, bệnh nhân bò ói dai dẳng dễ nuốt thích hợp với khách du lòch thiếu hay quên đem nước Sinh khả dụng lợi điểm viên tan tan rã nhanh Sự hấp thu thuốc xảy khoang miệng vùng hầu họng Điều làm tăng sinh khả dụng tránh chế vượt qua gan lần đầu [23, 30, 33] Tuy nhiên, viên tan rã nhanh có nhược điểm: viên thường có kích thước/ khối lượng trung bình-nhỏ sức bền vật lý thấp (độ mài mòn cao độ cứng thấp); có công thức đặc biệt, thuốc dễ bò hư nhiệt độ độ ẩm 2.1.2 Kỹ thuật điều chế Hiện có kỹ thuật điều chế viên tan rã nhanh: dập viên cải tiến (conventional tableting with slight modification), đông khô (freeze-drying) tạo côn g thức tơ (floss-formation) [34] Bảng 2-1 Một số thí dụ viên tan rã nhanh thò trường giới STT Dạng phân liều Viên nén Viên đông khô Viên dạng tơ Tên chế phẩm Fast Melt Orasolv Flashtab Multiflash Nhà sản xuaát Elan Corporation Cima Labs Inc., USA Prographarm, France Prographarm, France Wowtab Yamanouchi Pharma Tech., USA LYOC Quicksolv Zydis Flashdose Farmalyoc, France Janssen Pharmaceutica, USA R.P Scherer, UK Fuisz Technologies, USA Trong kỹ thuật điều chế viên tan rã nhanh, kỹ thuật dập viên cải tiến (thường dùng phương pháp dập thẳn g) hay áp dụng để sản xuất viên tan rã nhanh Phương pháp dập thẳng có số ưu điểm: kinh tế (tiết kiệm thời gian, không gian, nhân công, sử dụng trang thiết bò thông thường, tá dược thông dụng qui trình điều chế đơn giản); đáp ứng tính sinh học thuốc (thuốc rã trực tiếp thành tiểu phân); hoạt chất ổn đònh (có thể tránh tác dụng nhiệt độ độ ẩm phương pháp xát hạt ướt) Tuy nhiên, phương pháp dập thẳng có nhược điểm sau: khó sửa chữa, thu hồi dập viên không đạt; không áp dụng hoạt chất có tính chảy viên liều lớn; đòi hỏi kiểm soát chặt chẽ đặc tính vật lý tá dược độn Ngoài tá dược kinh điển viên nén, viên tan rã nhanh sản xuất kỹ thuật dập thẳng có nhóm tá dược cần ý: tá dược siêu rã tá dược độn dập thẳng [3, 16, 18, 24, 25] Tá dược siêu rã Tá dược siêu làm tăng thể tích gấp nhiều lần thể tích ban đầu viên tiếp xúc với nước: - Tinh bột biến tính: natri carboxymethyl starch (natri starch glycolat): trương phồng nhanh mạnh, tạo gel Nồng độ: 4-15% - Cellulose biến tính: natri carboxymethyl cellulose (croscarmellose): dẫn nước cấu trúc xơ, trương phồng, tạo gel Nồng độ: 1-5% - Polyvinylpyrrolidon liên kết chéo (crospovidon): dẫn nước, trương phồng làm vỡ viên Nồn g độ: 2-4% Tá dược độn dập thằng Có nhiều thương hiệu lactose dập thẳng thường duøng: Pharmatose (DMV International): - Pharmatose DCL 14: lactose monohydrat phun khô - Pharmatose DCL 21: lactose khan chứa 82% -lactose Microcellac (Meggle): 75% lactose monohydrat vaø 25% microcrystalline cellulose 2.1.3 Phương pháp kiểm nghiệm Ngoài tiêu giống viên nén thông thường (hình thức viên, độ cứng, độ mài mòn, độ đồng khối lượng, đònh tính, đònh lượng độ đồng hàm lượng), viên tan rã nhanh kiểm nghiệm "độ rã" theo hai tiêu phương pháp đặc biệt gồm: thời gian ướt thời gian rã [32] 2.2 NATRI FLUORID VÀ CHẾ PHẨM 2.2.1 Đặc điểm tổng quát Đặc điểm tính chất lý hóa NaF tóm tắt sau [14]: - Bột trắng tinh thể không màu, thực tế không tan alcol - Công thức phân tử: NaF - Khối lượng phân tử: 41,99 (F: 45,25%; Na: 54,75%) - Cảm quan: tinh thể trắng, không màu - Độ tan nước: 4,3 g/ 100 ml (ở 25 oC) - Không tan alcol - Tỷ trọng: 2,78 - Dung dòch nước NaF phân hủy chậm có tính kiềm chứa chai thủy tinh NaF nên bảo quản đồ chứa plastic, kín Dung dòch viên NaF nên bảo quản nhiệt độ 40 oC Đònh tính Na alizarin S môi trường acid tạo với zirconyl nitrat thành phức màu đỏ, phức kết hợp với ion F- giải phóng alizarin S làm dung dòch có màu vàng Đònh lượng - Chuẩn độ môi trường khan: môi trường chuẩn độ hỗn hợp anhydric acetic, acid acetic khan dioxan, dung dòch chuẩn độ acid percloric chất thò dung dòch tím tinh thể - Đo điện thế: xác đònh ion F- phương pháp đo điện dùng điện cực chọn lọc ion F- nhiệt độ xác đònh: a) Đo điện dung dòch chuẩn; vẽ đường hồi quy biểu diễn liên quan tuyến tính điện nồng độ ion F- dung dòch b) Chuẩn bò dung dòch thử; đo điện (hoặc đo trực tiếp nồng độ – tùy loại máy đo) suy nồng độ ion F- dung dòch thử Thiết bò đo nồng độ ion F- minh họa Hình 2-1 Hình 2-1 Máy đo pH ion (model 781) 2.2.2 Tính chất dược lý Tính chất dược lý NaF tóm tắt sau [9, 11,13]: Tác dụng - Giảm khoáng: Ion F- kết hợp với muối hydroxy apatite men tạo thành muối fluoro apatite khó tan môi trường acid vi khuẩn - Tăng tái khoáng: pH acid, calci fluorid bò phân tích, phóng thích fluorid calci Calci kết hợp với ion phosphate hydroxyl môi trường miệng tái tạo lại tinh thể apatite - Ngăn cản biến dưỡng vi khuẩn, ngăn cản phân hủy đường ngăn cản thành lập aicd Tương tác thuốc - Nhôm hydroxyd: làm giảm hấp thu tăng thải fluorid Kết tối ưu hóa thành phần công thức viên NaF quy mô labo phần mềm thông minh INForm tóm tắt Bảng 4-13 Bảng 4-14 Bảng 4-13 Các giá trò tối ưu thành phần công thức viên NaF A B C D Trung bình x1 47,79 58,86 56,01 43,76 52 x2 103,29 102,27 103,29 102,27 103 x3 210,16 220 183,57 210,33 206 Bảng 4-14 Các tính chất dự đoán viên NaF từ công thức tối öu A B C D Trung bình y1 114,30 118,68 117,88 115,20 116,51 y2 37,51 66,96 63,60 43,46 52,88 Do đó, công thức viên NaF quy mô labo có thành phần trình bày Bảng 4-15 Bảng 4-15 Thành phần công thức tối ưu viên NaF (labo) Thành phần NaF Na Starch Glycolat Avicel 101 Pharmatose DCL 21 Aerosil Mg Stearate Aspartam DI-TAB vieân 0,25 mg 4,16 mg 8,24 mg 16,48 mg 0,4 mg 0,4 mg 0,2 mg vđ 40 mg lô 3,125 g 52 g 103 g 206 g 5g 5g 2,5 g vđ 500 g 4.4.5 Thực nghiệm kiểm chứng Một lô viên NaF sản xuất: - Theo quy trình theo Mục 3.4.1.2 - Thời gian trộn t = 12 phút - Dùng công thức tối ưu theo Bảng 4-15 Kết kiểm nghiệm lô viên NaF trình bày Bảng 416 Bảng 4-16 So sánh giá trò thực nghiệm (cỡ lô 500 g) với giá trò lý thuyết Chỉ tiêu kiểm nghiệm y1: thời gian ướt (giây) y2: thời gian rã (giây) Lý thuyết 116,51 52,88 Thực nghiệm 107,40 51,30 Kết phân tích phương sai yếu tố (không lặp) liệu nêu cho thấy giá trò thực nghiệm giá trò lý thuyết không khác có ý nghóa (p = 0,391) 4.5 NÂNG CẤP CỢ LÔ 4.5.1 Thành phần công thức Thành phần công thức viên NaF sản xuất quy mô pilot trình bày Bảng 4-17 Bảng 4-17 Thành phần công thức tối ưu viên NaF (pilot) Thành phần viên NaF 0,25 mg Na Starch Glycolat 4,16 mg Avicel 101 8,24 mg Pharmatose DCL 21 16,48 mg Aerosil 0,4 mg Mg Stearate 0,4 mg Aspartam DI-TAB 0,2 mg 9,87 mg 40 mg lô (250.000 viên) 62,5 g 1.040 g 2.060 g 4.120 g 100 g 100 g 50 g 2.467,5 g 10 kg 4.5.2 Thời gian trộn nguyên liệu Một lô viên NaF điều chế với công thức nêu theo quy trình thuộc Mục 3.4.2.2 thời gian trộn t Bảng 4-18 Sự phụ thuộc CV% theo thời gian trộn nguyên liệu (pilot) Mẫu CV% 2' 0,2085 0,2512 0,1968 0,2051 0,2721 14,55 4' 0,2537 0,2512 0,2805 0,2420 0,2470 5,88 6' 0,2546 0,2529 0,2613 0,2638 0,2546 1,86 Kết khảo sát thời gian trộn nguyên liệu quy mô pilot trình bày Bảng 4-18 Sự phụ thuộc độ phân tán hàm lượng (CV%) hoạt chất theo thời gian trộn nguyên liệu biểu diễn theo Hình 4-3 16 14.55 14 12 CV (%) 10 5.88 1.86 2 Thờ i gian (phú t) Hình 4-3 Sự phụ thuộc CV% thời gian trộn nguyên liệu (pilot) Như vậy, quy mô pilot thời gian trộn nguyên liệu ngắn để độ phân tán hàm lượng NaF  2% phút 4.5.3 So sánh sản phẩm labo pilot Kết kiểm nghiệm viên NaF thuộc hai lô labo pilot tiêu viên nén rã nhanh so sánh Bảng 4-19., Bảng 4-20., Bảng 4-21., Bảng 4-22 Bảng 4-23 Bảng 4.19 So sánh độ cứng viên NaF (kg) STT 10 Labo 3,2 3,5 3,0 4,0 4,1 3,6 3,7 3,5 3,4 3,3 Pilot 3,5 3,7 4,0 4,2 4,5 3,8 3,5 3,1 3,2 3,0 Bảng 4-20 So sánh độ mài mòn viên NaF (%) Labo Pilot 0,4 0,4 Bảng 4-21 So sánh thời gian ướt viên NaF (giây) STT 10 Labo Pilot 102 123 106 113 112 116 107 109 100 115 115 110 100 98 103 111 113 112 116 111 Baûng 4-22 So sánh thời gian rã viên NaF (giây) STT 10 Labo 45 47 55 50 51 58 57 48 49 53 Pilot 63 53 55 48 55 58 41 50 52 49 Bảng 4-23 So sánh hàm lượng vieân NaF (mg) STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Labo 0,2674 0,2597 0,2608 0,2442 0,2530 0,2630 0,2542 0,2409 0,2155 0,2210 0,2475 0,2763 0,2564 0,2343 0,2575 0,2519 0,2464 0,2409 0,2763 Pilot 0,2497 0,2486 0,2663 0,2464 0,2376 0,2188 0,2442 0,2431 0,2553 0,2542 0,2542 0,2763 0,2586 0,2464 0,2376 0,2630 0,2442 0,2453 0,2553 20 0,2332 0,2763 Kết kiểm nghiệm tiêu viên NaF rã nhanh so sánh tóm tắt Bảng 4-24 Bảng 4-24 So sánh tóm tắt kết kiểm nghiệm toàn diện viên NaF STT Chỉ tiêu Labo Pilot Cảm quan Màu trắng đồng nhất, vò ngọt, hình trụ tròn, mặt lồi, bề mặt bóng láng, cạnh viên lành lặn Kích thước 2,11 x mm Độ cứng 3,53 ± 0,24 kg 3,65 ± 0,35 kg Độ mài mòn 0,14% 0,14% Thời gian ướt 107,40 ± 4,43 giây 111,80 ± 4,51 giây Thời gian rã 51,30 ± 3,11 giây 52,40 ± 4,29 giây Hàm lượng NaF 0,2500 ± 0,0076 mg 0,2411 ± 0,0063 mg Kết tóm tắt nêu cho thấy tính chất viên NaF sản xuất quy mô labo quy mô pilot gần không khác Do đó, quy trình sản xuất viên NaF tan nhanh xây dựng dựa kết nghiên cứu: - Thành phần công thức: theo Bảng 4-17 - Điều kiện sản xuất: theo Mục 3.4.2.2 thời gian trộn t = phút Kết chứng minh tính khả thi phương pháp nghiên cứu phát triển dược phẩm: - Quy mô labo: tối ưu hóa công thức (không thay đổi điều kiện sản xuất) xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm - Quy mô pilot: khảo sát điều kiện sản xuất (dùng công thức tối ưu không thay đổi tiêu chuẩn sản phẩm) Viên tan rã nhanh NaF 0,25 mg minh họa Hình 4-4 Hình 4-4 Minh họa viên NaF thành phẩm LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp dược só đại học thực khoa Dược – Trường Đại Học Y Dược TP.HCM Công ty TNHH Dược phẩm Việt Phúc thời gian từ 04/05 đến 07/05 hướng dẫn PGS TS Đặng Văn Giáp – Trưởng Phân môn Vi Tính Dược TS Huỳnh Văn Hóa – Phó Chủ Nhiệm Bộ Môn Bào Chế Xin kính gởi đến Thầy Đặng Văn Giáp Thầy Huỳnh Văn Hóa lòng biết ơn sâu sắc quan tâm tận tính bảo giúp cho khóa luận thực hoàn thành tốt đẹp Chân thành biết ơn Ban Giám đốc Công ty TNHH Dược phẩm Việt Phúc - Cần Thơ, đặc biệt DS Vương Hữu Phước – Giám Đốc Công ty Cô Đoàn Nữ Việt tài trợ điều kiện thuận lợi, anh chò Công ty giúp đỡ tận tình suốt trình thực khóa luận Xin chân thành cám ơn thầy PGS TS Lê Quan Nghiệm dành thời gian quý báu để nhận xét, đán h giá phản biện giúp cho khóa luận hoàn chỉnh Chân thành cám ơn động viên giúp đỡ nhiệt tình Thầy Cô Anh Chò thuôc Bộ môn Bào Chế, Phân môn Vi tính Dược Công ty TNHH Dược phẩm Việt Phúc Xin chân thành cảm ơn bạn lớp D2000 quan tâm, động viên nhiệt tình giúp đỡ suốt trình học tập thực khóa luận Võ Thò Minh Hiền NỘI DUNG LỜI CẢM ƠN i NOÄI DUNG iii Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN Viên rã nhanh Khái niệm tổng quát Kỹ thuật điều chế Phương pháp kiểm nghiệm Natri fluorid chế phẩm Đặc điểm tổng quát Tính chất dược lyù Công dụng cách dùng Dạng bào chế 10 Tối ưu hóa công thức 10 Mối liên quan nhân 10 Mô hình công thức 11 Tối ưu hóa thoâng minh 12 Chương PHƯƠNG PHÁP 16 Nguyên liệu hóa chất 16 Thiết bò phần mềm 17 Phương pháp kiểm nghiệm 18 Đònh lượng ion fluorid 18 Thẩm đònh phương pháp đònh lượng fluorid 19 Kiểm nghiệm viên tan rã nhanh 20 Điều chế vieân NaF 0,25 mg 22 Lô sản xuất quy mô labo 22 Lô sản xuất quy mô pilot 24 Thiết kế tối ưu hóa công thức 26 Phân tích thống kê 27 Đánh giá chéo 27 Phân tích phương sai 27 Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 Thẩm đònh quy trình đònh lượng 28 Độ tuyến tính 28 Độ xác (độ lặp lại) 29 Độ 29 Thăm dò thành phần công thức (labo) 30 Thành phần công thức 30 Thời gian trộn nguyên liệu 31 Thiết kế công thức (labo) 33 Mô hình công thức 33 Dữ liệu kiểm nghiệm 34 Tối ưu hóa công thức 35 Đầu vào INForm 35 Luyện mạng thần kinh 36 Điều kiện tối ưu hóa 37 Kết tối ưu hoùa 37 Thực nghiệm kiểm chứng 38 Nâng cấp cỡ lô 39 Thành phần công thức 39 Thời gian trộn nguyên liệu 39 So sánh sản phẩm labo pilot 40 Chương KẾT LUẬN 46 TÀI LIỆU THAM KHAÛO 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 30 Dược điển Việt Nam Hà Nội Nhà xuất Y học, (2003) 31 Doãn Thò Ngọc Bích Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén MALUMIX hệ thống trí tuệ nhân tạo CAD/Chem Khóa luận tốt nghiệp Dược só (2000) Thầy hướng dẫn: ThS Đỗ Minh Quang, TS Đặng Văn Giáp TS Lê Quan Nghiệm Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 32 PGS.TS Hoàng Minh Châu Giáo trình công nghệ sản xuất dược phẩm Bộ môn công nghiệp dược Khoa dược - Đại học Y dược TP.HCM (2004) 33 Đặng Văn Giáp Phân tích thống kê kiểm nghiệm dược phẩm Đại học Y Dược TP.HCM 34 Đặng Văn Giáp Thiết kế tối ưu hóa công thức quy trình NXB Y học (2002) 35 Đặng Văn Giáp Trắc nghiệm giả thuyết nghiên cứu khoa học Đại học Y Dược TP.HCM 36 Đào Thò Hồng Quân Giáo trình Nha khoa phòng ngừa Khoa Răng Hàm Mặt - Đại học Y Dược TP.HCM (1999) 37 Nguyễn Lê Thanh, Ngô Thò Mai Anh Nồng độ fluorid nước ăn tỷ lệ bệnh sâu học sinh lớp ba năm trường tiểu học thò xã Bắc cạn Tạp chí Y học thực hành, tập 510, số 4, 26-27, (2005) 38 Võ Thò Hồng Thảo Thiết kế tối ưu hoá công thức viên nén Amlodipin Khóa luận tốt nghiệp Dược só (2004) Thầy hướng dẫn: TS Đặng Văn Giáp ThS Huỳnh Văn Hóa Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 39 Trần Văn Trường, Trònh Đình Hải Điều tra sức khỏe miệng toàn quốc Việt Nam 1999-2000 Tạp chí Y học Việt Nam, tập 250-251, số 8-9, 1-11 (2000) TIEÁNG ANH 26 Athur K Handbook of Pharmaceutical excipients American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, (2000) 27 Bi Y, Sunada H, Yonezawa Y, Danjo K, Otsuka A, Iida K Preparation and evaluation of a compressed tablet rapidly disintegrating in the oral cavity Chem Pharm Bull (Tokyo), 44 (11), 2121-2127 (1996) 28 David Brown Orally Disintegrating Tablets – Taste Over Speed.In: Drug Delivery Technology, (6), (2003) 29 Mukesh Gohel Formulation Design and Optimization of Mouth Dissolve Tablets of Nimesulide Using Vacuum Drying Technique In: AAPS PharmSitech 2004, (3), 1-6 30 Mukesh Gohel Formulation Design and Optimization of Mouth Dissolve Tablets of Nimesulide Using Vacuum Drying Technique In: AAPS PharmSitech 2004, (3), 1-6 (2004) 31 Matusem M, Rawas Qalary and coll., Fast desintegrating sublingual tablets: Effect of epinephrine load on tablet characteristics, AAPS PharmSitech 2006, (2), E1-6 32 Omaima A Samour, Mohammed A Hammad ang coll., Formulation and optimization of mouth dissolve tablets containing rofecoxib solid dispersion, AAPS PharmSitech 2006, (2), E1-9 33 Robin H Bogner Fast-Dissolving Tablets University of Connecticut School of Pharmacy,Storrs, CT A Jonbson publication ... 3.5 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC Quá trình thiết kế tối ưu hóa công thức viên NaF gồm giai đoạn chính, tóm tắt theo Sơ đồ 3-2: a Thiết kế mô hình công thức (Design-Expert v6.06) b Điều chế viên. .. ion fluorid (F-) phương pháp đo điện với điện cực chọn lọc b Thiết kế tối ưu hóa công thức viên rã nhanh NaF 0,25 mg với quy mô labo (12.500 viên) c Dùng công thức tối ưu để nâng cấp cỡ lô cho viên. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Võ Thò Minh Hiền THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NÉN RÃ NHANH NATRI FLUORID 0,25 MG Khóa luận tốt nghiệp