Giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc có liên quan đến hai nội dung chính: nghiên cứu công thức và xây dựng quy trình sản xuất (pha chế và đóng gói). Trong thực hành tốt sản xuất, chất lượng của thuốc phải được xây dựng từ mọi khâu của quá trình sản xuất. Tối ưu hóa công thức là cơ sở để thành lập cũng như thẩm định trước quy trình sản xuất. Việc thành lập công thức cho các sản phẩm là công việc thường xuyên đối với Phòng Nghiên cứu Phát triển của mỗi nhà sản xuất thuốc bởi vì: a) Mỗi sản phẩm đều có một vòng đời nhất định, gồm các giai đoạn: bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm và kết thúc. b) Việc cạnh tranh giữa các nhà sản xuất đòi hỏi sự mở rộng thị trường song lâu dài vẫn là sự đổi mới về sản phẩm. Muốn thành lập một công thức, nhà bào chế cần phải có nhiều thông tin liên quan: tính chất của hoạt chất và tá dược, điều kiện thiết bị và nhà xưởng, tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm, yêu cầu kinh tế thị trường... Thông thường, công thức được thành lập theo kinh nghiệm qua 4 giai đoạn: xây dựng tiêu chuẩn, thành lập công thức (dò dẫm), kiểm tra chất lượng sản phẩm và sửa đổi hoàn thiện công thức. Do chất lượng của sản phẩm có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, việc thành lập công thức cần phải có sự xem xét về các thành phần nguyên liệu cũng như những điều kiện pha chế. Nói một cách khác, công thức nên được thiết kế. Thiết kế công thức là việc xây dựng mô hình công thức thực nghiệm trong đó có sự xem xét các yếu tố ảnh hưởng bao gồm nồng độ của các nguyên liệu và điều kiện pha chế (nhân) đối với các tính chất của sản phẩm (quả). Nếu việc thành lập công thức thuốc được tiến hành theo mô hình thực nghiệm thì cái gọi là “mô hình liên quan nhân quả” có thể được thiết lập. Từ đó, nhà bào chế có thể tối ưu hóa công thức bào chế. Tối ưu hóa một công thức là sự xác định giá trị tối ưu của các nồng độ nguyên liệu trong công thức cũng như điều kiện pha chế đối với công thức ấy sao cho sản phẩm có thể: a) hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng; b) hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, tương đương sinh học và c) đạt yêu cầu về giá thành. Cho đến nay, việc thành lập công thức có thể được thực hiện với mức độ từ thấp đến cao: a) Không thiết kế và không tối ưu hóa, b) Thiết kế thủ công và tối ưu hóa toán thống kê và c) Thiết kế vi tính và tối ưu hóa thông minh. Lãnh vực tối ưu hóa thông minh hiện đang phát triển và áp dụng mạnh mẽ trên thế giới song còn rất mới ở nước ta Thí dụ, nhóm PROFITS (PROduct Formulation using InTelligent Software) ở Đại học Bradford (Anh) đã và đang tập hợp nhiều hội viên từ nhiều nhà nghiên cứu và sản xuất dược phẩm lớn và nổi tiếng từ các nước Âu Mỹ. Paracetamol dưới dạng viên nén với nhiều hàm lượng khác nhau được sử dụng rất phổ biến ở Việt Nam. Cho đến nay, hầu hết các viên nén paracetamol được sản xuất với công thức theo kinh nghiệm. Các nhà bào chế trong nước chưa có điều kiện thiết kế và tối ưu hóa công thức để xác định các thông số tối ưu về thành phần công thức cũng như điều kiện pha chế sao cho sản phẩm có thể hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng...
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Nguyễn Minh Hiếu THIẾT KẾ, TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VÀ ĐIỀU KIỆN ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL 325 MG Khóa luận tốt nghiệp Dược só đại học Khóa 1997-2002 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2002 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Nguyễn Minh Hiếu THIẾT KẾ, TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VÀ ĐIỀU KIỆN ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL 325 MG Khóa luận tốt nghiệp Dược só đại học Khóa 1997-2002 Thầy hướng dẫn: TS Đặng Văn Giáp ThS Huỳnh Văn Hóa THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2002 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp Dược só Đại học thực Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh thời gian từ 15 tháng đến 22 tháng năm 2002, hướng dẫn TS Đặng Văn Giáp – Trưởng Phân môn Vi Tính Ứng Dụng ThS Huỳnh Văn Hóa – Phó Chủ nhiệm Bộ môn Bào Chế Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy Đặng Văn Giáp Thầy Huỳnh Văn Hóa tận tình hướng dẫn truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu để khóa luận thực hoàn thành tốt đẹp Chân thành biết ơn PGS TS Hoàng Minh Châu ThS Nguyễn Nhật Thành tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực nghiệm Bộ môn Công nghiệp Dược Đặc biệt cảm ơn giúp đỡ nhiệt tình anh Nguyễn Văn Trai DS Nguyễn Công Phi Vô biết ơn Ban Chủ Nhiệm Khoa Dược Quý Thầy Cô tận tâm dạy dỗ truyền đạt kiến thức năm học Cảm ơn bạn lớp Dược 97 động viên giúp đỡ trình học tập thực khóa luận Nguyễn Minh Hiếu Chương ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 ĐẶC ĐIỂM TÌNH HÌNH Giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc có liên quan đến hai nội dung chính: nghiên cứu công thức xây dựng quy trình sản xuất (pha chế đóng gói) Trong thực hành tốt sản xuất, chất lượng thuốc phải xây dựng từ khâu trình sản xuất Tối ưu hóa công thức làø sở để thành lập thẩm đònh trước quy trình sản xuất Việc thành lập công thức cho sản phẩm công việc thường xuyên Phòng Nghiên cứu - Phát triển nhà sản xuất thuốc vì: a) Mỗi sản phẩm có vòng đời đònh, gồm giai đoạn: bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm kết thúc b) Việc cạnh tranh nhà sản xuất đòi hỏi mở rộng thò trường song lâu dài đổi sản phẩm Muốn thành lập công thức, nhà bào chế cần phải có nhiều thông tin liên quan: tính chất hoạt chất tá dược, điều kiện thiết bò nhà xưởng, tiêu chuẩn phương pháp kiểm nghiệm, yêu cầu kinh tế - thò trường Thông thường, công thức thành lập theo kinh nghiệm qua giai đoạn: xây dựng tiêu chuẩn, thành lập công thức (dò dẫm), kiểm tra chất lượng sản phẩm sửa đổi/ hoàn thiện công thức Do chất lượng sản phẩm bò ảnh hưởng nhiều yếu tố, việc thành lập công thức cần phải có xem xét thành phần nguyên liệu điều kiện pha chế Nói cách khác, công thức nên thiết kế Thiết kế công thức việc xây dựng mô hình công thức thực nghiệm có xem xét yếu tố ảnh hưởng bao gồm nồng độ nguyên liệu điều kiện pha chế (nhân) tính chất sản phẩm (quả) Nếu việc thành lập công thức thuốc tiến hành theo mô hình thực nghiệm gọi “mô hình liên quan nhân quả” thiết lập Từ đó, nhà bào chế tối ưu hóa công thức bào chế Tối ưu hóa công thức xác đònh giá trò tối ưu nồng độ nguyên liệu công thức điều kiện pha chế công thức cho sản phẩm có thể: a) hoàn thiện tiêu chuẩn chất lượng; b) hiệu tính sinh khả dụng, tương đương sinh học c) đạt yêu cầu giá thành Cho đến nay, việc thành lập công thức thực với mức độ từ thấp đến cao: a) Không thiết kế không tối ưu hóa, b) Thiết kế thủ công tối ưu hóa toán thống kê c) Thiết kế vi tính tối ưu hóa thông minh Lãnh vực tối ưu hóa thông minh phát triển áp dụng mạnh mẽ giới song nước ta Thí dụ, nhóm PROFITS (PROduct Formulation using InTelligent Software) Đại học Bradford (Anh) tập hợp nhiều hội viên từ nhiều nhà nghiên cứu sản xuất dược phẩm lớn tiếng từ nước Âu Mỹ Paracetamol dạng viên nén với nhiều hàm lượng khác sử dụng phổ biến Việt Nam Cho đến nay, hầu hết viên nén paracetamol sản xuất với công thức theo kinh nghiệm Các nhà bào chế nước chưa có điều kiện thiết kế tối ưu hóa công thức để xác đònh thông số tối ưu thành phần công thức điều kiện pha chế cho sản phẩm hoàn thiện tiêu chuẩn chất lượng, hiệu tính sinh khả dụng 1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Nhằm mục đích góp phần nâng cao chất lượng thuốc sản xuất nước, đề tài áp dụng phương pháp thiết kế vi tính tối ưu hóa thông minh việc thành lập công thức giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc với mục tiêu nghiên cứu sau: “Thiết kế tối ưu hoá công thức viên nén paracetamol 325 mg” bao gồm nội dung: a Thiết kế mô hình công thức b Điều chế sản phẩm c Kiểm nghiệm sản phẩm d Thiết lập mô hình liên quan nhân e Tối ưu hóa công thức phần mềm thông minh (INForm) f Thử nghiệm công thức tối ưu Rút kinh nghiệm đề nghò việc thiết kế tối ưu hoá công thức qua mặt: a Chọn biến số X Y b Thiết kế mô hình công thức c Áp dụng phần mềm INForm Đề tài thực với quy mô nghiên cứu phòng thí nghiệm Viên nén paracetamol chọn làm đối tượng nghiên cứu vì: - Nguyên liệu paracetamol dễ tìm thò trường - Quy trình điều chế phù hợp với điều kiện sẵn có Chương TỔNG QUAN 2.1 VIÊN NÉN 2.1.1 Đặc điểm tổng quát [2] Viên nén dạng thuốc rắn, viên đơn vò phân liều, chứa hay nhiều hoạt chất, có không thêm tá dược (độn, rã, dính, trơn, bóng ), chất màu, chất làm thơm qui đònh Thuốc sản xuất cách nén nhiều khối phần tử đồng chất thông qua xát hạt (khô ướt) hay dập thẳng tùy chất cụ thể Viên nén dùng để uống trực tiếp hòa tan nước trước uống; số ngậm, cấy hay đặt vào khoang tự nhiên thể dùng pha dung dòch tiêm dùng 2.1.2 Các tá dược [1,7] Tá dược dùng viên nén có công dụng tạo cho viên có tính chất mong muốn Nói chung, chất dùng làm tá dược cho viên nén phải đạt yêu cầu (không có tác dụng dược lý riêng, không gây kích ứng niêm mạc, mùi vò khó chòu, không gây tương kỵ hay làm chậm giải phóng hoạt chất ) Thông thường tá dược viên nén gồm có: - Tá dược độn: làm cho viên có khối lượng kích thước mong muốn Có thể dùng loại tan (lactose, saccarose, natri clorid ) loại không tan (tinh bột bắp, tinh bột sắn, tinh bột lúa mì, CaCO 3, MgCO3…) - Tá dược dính: giúp tiểu phân rắn liên kết với thành hạt giúp hạt dính với thành viên, tạo cho viên có độ cứng thích hợp Có thể dùng dạng khô (gôm arabic, CaCO 3, dẫn chất cellulose, avicel…dùng dập thẳng hay xát hạt khô) hay dạng lỏng (xirô đơn, hồ tinh bột, PVP, gelatin ) - Tá dược rã: đẩy nhanh tan rã viên vào thể (do trương nở hay giải phóng khí) Thường dùng tinh bột, cellulose, thạch, muối hydrocarbonat (trong viên sủi) - Tá dược trơn bóng: giúp hạt chảy đặn vào khuôn, tránh nguyên liệu dính cối, giảm ma sát viên thành cối, làm mặt viên bóng đẹp Thường dùng Mg stearat, talc, aerosil, parafin với tỷ lệ thích hợp ảnh hưởng đến độ rắn, độ rã viên - Một số tá dược khác: tá dược hút, tá dược màu, tá dược thơm, tá dược làm ẩm Chúng dùng tùy theo tính chất hoạt chất đặc điểm mong muốn viên 2.1.3 Kỹ thuật điều chế [1,7] Có ba phương pháp chính: - Phương pháp dập thẳng: dùng cho hoạt chất có tinh thể hình khối tương đối đều, dập trực tiếp thành viên, có kèm tá dược dính (dạng khô) Một số dược chất dập thẳng NaCl, NH4Cl, NaBr, KI - Phương pháp xát hạt khô: dùng cho dược chất dễ bò biến chất ẩm nhiệt vitamin C, aspirin, kháng sinh ; gồm giai đoạn trộn tá dược dược chất sau dập thành viên có kích thước từ 20-25 mm, làm viên để tạo hạt có kích thước thích hợp, thêm tá dược trơn bóng dập viên - Phương pháp xát hạt ướt: dùng cho dược chất chòu ẩm nhiệt; gồm giai đoạn: trộn hoạt chất với tá dược, trộn ướt với tá dược dính, xát hạt, sấy, sửa hạt, thêm tá dược trơn bóng dập viên 2.1.4 Chỉ tiêu kiểm nghiệm [2] Thông thường tiêu kiểm nghiệm viên nén trần gồm có: độ cứng, độ mài mòn, thời gian tan rã, khối lượng trung bình, độ đồng khối lượng, độ đồng hàm lượng, độ hòa tan 2.2 PARACETAMOL 2.2.1 Tính chất lý hóa [18] HO NHCOCH3 4’- hydroxyacetanilide Hình Cấu trúc phân tử paracetamol Ngày xưa, công thức bào chế thường thành lập cách dò dẫm theo kinh nghiệm Trong thập niên qua, giới có nhiều công trình nghiên cứu công thức bào chế thành công qua đường thiết kế (mô hình yếu tố đầy đủ [9, 10, 19], mô hình yếu tố phân đoạn [14,20], mô hình Box-Behnken [15, 21], mô hình Box-Wilson [13] ) tối ưu hóa phương pháp kinh điển (đáp ứng bề mặt [10,14], hồi quy đa biến [19] ) Ngày nay, nước tiên tiến có xu hướng áp dụng phương pháp thông minh để tối ưu hóa công thức bào chế [16, 17, 22] Nói chung, việc ứng dụng phương pháp thông minh tối ưu hóa công thức bào chế quy trình có nhiều ưu điểm có nhiều hiệu so với phương pháp kinh điển Đối với nước ta, vấn đề tối ưu hóa công thức phương pháp kinh điển chưa phổ biến áp dụng phần mềm thông minh mẻ [5,6,8] 2.3.2 Mô hình nhân [4] Trong công thức bào chế, hoạt chất có nhiều thành phần tá dược khác Tính chất sản phẩm tùy thuộc chất hàm lượng nguyên liệu mà bò ảnh hưởng điều kiện sản xuất Các biến độc lập loại nguyên liệu, nồng độ nguyên liệu, phương pháp pha chế, thiết bò pha chế, chi phí nguyên liệu gọi nhân (hay biến độc lập X) Các tính chất lý hóa (độ cứng, độ mài mòn, độ tan rã, độ hòa tan, độ phân tán hàm lượng ), tác dụng sinh học (in vitro hay in vivo), giá thành sản phẩm gọi (hay biến phụ thuộc Y) Nguyê n liệ u Điề u kiệ n Sả n phẩ m Cô ng thứ c Phương phá p Hình Minh họa mối liên quan nhân việc thành lập công thức Nếu việc thành lập công thức thuốc tiến hành theo mô hình thực nghiệm gọi “mô hình liên quan nhân quả” thiết lập cách khoa học Trên sở xem xét “mô hình liên quan nhân quả, nhà bào chế tối ưu hóa công thức bào chế 2.3.3 Thiết kế công thức Trong lãnh vực bào chế có hai nhóm mô hình thực nghiệm: - Mô hình hỗn hợp (mixture designs) hay mô hình công thức (formulation designs): thiết kế thành phần nguyên liệu, loại mô hình có ràng buộc; - Mô hình yếu tố (factorial designs) hay mô hình quy trình (process designs): thiết kế phương pháp điều kiện tiến hành, loại mô hình không ràng buộc 2.3.3.1 Mô hình công thức Một công thức bào chế xem “hỗn hợp” có n thành phần với tỷ lệ x 1, x2, xn; x1 + x2 + + xn = vaø xi Không gian yếu tố (factor space) thiết kế khoảng không gian bên hình có n đỉnh (n-1) chiều để biểu thò khả năngï phối hợp; thí dụ: hỗn hợp thành phần đường thẳng, hỗn hợp thành phần hình tam giác đều, hỗn hợp thành phần khối tứ diện Việc thiết kế vi tính có nhiều ưu điểm so với thiết kế thủ công tiện lợi, nhanh chóng cho điểm liệu phân bố khắp không gian yếu tố Thí dụ: phần mềm DOE CAD/Chem thiết kế mô hình công thức: a) mô hình trọng tâm đơn hình (simplex centroid design), b) mô hình lưới đơn hình (simplex lattice design) c) mô hình lai (hybrid design) (a) (b) (c) Hình Minh họa mô hình công thức đặc biệt 2.3.3.2 Mô hình quy trình Một quy trình có f yếu tố với l mức đòi hỏi số thí nghiệm lf Thí dụ: mô hình yếu tố mức: n = 2 = 4; mô hình yếu tố mức: n = = 8; mô hình yếu tố mức: n = 42 = 16 Mô hình yếu tố đầy đủ (full factorial design) có ưu điểm cho phép khảo sát ảnh hưởng yếu tương tác chúng Tuy nhiên mô hình yếu tố đầy đủ cần có số thí nghiệm lớn số yếu tố tăng lên Mô hình phân đoạn (fractional factorial design) cho phép giảm bớt nhiều số thí nghiệm mà khảo sát ảnh hưởng yếu tố Các mô hình yếu tố phân đoạn phân biệt cách giải, viết tắt Res (resolution) Thí dụ: Res (ảnh hưởng yếu tố bò lẫn lộn với ảnh hưởng tương tác yếu tố), Res (ảnh hưởng yếu tố bò lẫn lộn với ảnh hưởng tương tác yếu tố; ảnh hưởng tương tác yếu tố bò lẫn lộn với nhau), Res (ảnh hưởng yếu tố bò lẫn lộn với ảnh hưởng tương tác yếu tố; ảnh hưởng tương tác yếu tố bò lẫn lộn với ảnh hưởng tương tác yếu tố) Phần mềm DOE thiết kế mô hình quy trình a) mô hình hợp tâm (central composite design), b) mô hình Box-Behnken (Box-Behnken design), c) mô hình đơn hình (simplex design), d) mô hình đồng (equiradial design) e) mô hình ngẫu nhiên (random design) (a) (b) (c) (d) (e) Hình Minh họa mô hình quy trình đặc biệt 2.3.4 Tối ưu hóa công thức Việc tối ưu hóa công thức có liên quan đến hai loại biến số : biến số độc lập (thành phần công thức hay điều kiện thí nghiệm) = X (nhân); biến số phụ thuộc (tính chất sản phẩm) = Y (quả) Giả sử biến số phụ thuộc Y có giá trò y, nhà bào chế chọn giá trò biến số độc lập X (x 1, x2 ) cho y tối đa (maximum) hay tối thiểu (minimum) Trong thực tế sản phẩm có nhiều tính chất, tức biến phụ thuộc Y có nhiều giá trò (y 1, y2 ) Nhiều giá trò y1, y2 lại mâu thuẩn với (thí dụ độ cứng độ tan rã) Khi ấy, nhà bào chế phải tối ưu hóa nhiều biến số phụ thuộc (multiple optimization), tức dung hòa giá trò x 1, x2 cho giá trò y1, y2 đạt tối ưu (optimum) thay tối đa hay tối thiểu 2.3.4.1 Phương pháp toán thống kê Trước đây, việc tối ưu hóa thường thực phương pháp truyền thống toán thống kê Thí dụ: với hai giá trò x x2 biến X giá trò y biến Y, mô hình liên quan nhân Y = F(X): - Mô hình hồi quy tuyến tính: y b0 b1x1 b2x2 - Mô hình hồi quy tuyến tính với tương tác (interaction): y b0 b1x1 b2x2 b3 x1x2 - (4) Mô hình hồi quy dạng bậc hai (quadratic): y b0 b1x1 b2 x2 b3 x1x2 b4 x12 b5 x22 - (3) (5) Mô hình hồi quy dạng đa thức (Lagrang): y b0 b1x1 b2 x2 b3 x1x2 b4 x12 b5 x22 b6 x12 x2 b7 x1x22 b8 x12 x22 (6) Các phương pháp toán thống kê thành công với liệu đơn giản tuyến tính song có nhiều hạn chế: - Không đáp ứng với nhiều biến độc lập, thí dụ phương pháp Lagrang áp dụng với biến x x2 - Chỉ tối ưu hóa lần biến phụ thuộc phải giữ cố đònh biến phụ thuộc khác - Đòi hỏi phải có mô hình toán học (các phương pháp phụ thuộc mô hình) hay đònh hướng ban đầu (các phương pháp không phụ thuộc mô hình) - Không phù hợp với liệu phức tạp, phi tuyến, không dùng số, đònh tính hay thiếu trò số 2.3.4.2 Phương pháp thông minh Con người tích lũy kinh nghiệm hay kiến thức sống ngày họ cách thực nhiều hoạt động nhận dạng, nhận thức, giải học tập từ môi trường xung quanh Khi gặp tình mới, người có khả đáp ứng nhờ vào kinh nghiệm hay kiến thức thu thập tích lũy từ liệu hay thông tin Kiến thức xem hình thức thông tin kết hợp với giải vấn đề qua rút kinh nghiệm (heuristics) quy luật Thông qua máy tính, người bắt chước hoạt động/ khả thông minh não, trí tuệ nhân tạo (artificial intelligence) Trí tuệ nhân tạo dựa nhiều ngành khoa học (ngôn ngữ học, tâm lý học, kỹ thuật học, triết học, sinh học, tin học ) áp dụng rộng rãi nhiều lãnh vực (máy học, tự động hóa, thiết lập mô hình tối ưu hóa, xử lý ảnh, nhận dạng ) Trong lãnh vực tối ưu hóa công thức, trí tuệ nhân tạo ngày áp dụng sâu rộng tốc độ xử lý máy tính tăng lên chi phí giảm xuống Một số công cụ trí tuệ nhân tạo thường kết hợp để áp dụng lãnh vực tối ưu hóa công thức gồm có: mạng thần kinh (neural networks), logic mờ (fuzzy logic) thuật toán di truyền (genetic algorithms) Phương pháp tối ưu hóa thông minh áp dụng phần mềm thông minh (intelligent software) Đó làø hệ thống kết hợp ba công cụ trí tuệ nhân tạo: mạng thần kinh, logic mờ thuật toán di truyền Hai phần mềm thông minh tiếng lãnh vực tối ưu hóa công thức CAD/ Chem (AI Ware Inc., USA) –không thò trường, INForm (Intelligensys Ltd., UK) – thay cho CAD/Chem Phương pháp tối ưu hóa thông minh có nhiều ưu điểm: - Không giới hạn số biến x 1, x2, xk: đáp ứng yêu cầu thiết kế với nhiều biến công thức điều kiện pha chế - Có thể tối ưu đồng thời nhiều biến y 1, y2, yk: phù hợp với thực tế sản phẩm thường có nhiều tính chất - Không phụ thuộc mô hình toán học mà dựa vào khả luyện mạng với lựa chọn nhiều thông số phù hợp - Dự đoán xác (Y) từ nhân (X) biết trước dựa mô hình liên quan nhân thiết lập - Phù hợp với nhiều loại liệu phức tạp, phi tuyến, đònh tính hay thiếu trò số - Áp dụng cách dễ dàng nhờ hàm tối ưu hóa trực quan: Tent, Up, Down, Flat hay Flat-Tent 2.4 PHẦN MỀM THÔNG MINH 2.4.2 Mạng thần kinh Mạng thần kinh nhân tạo mô cấu trúc mạng thần kinh sinh học, tạo thành liên kết nhiều đơn vò thần kinh (perceptron) Chúng có nhiệm vụ thu thập tín hiệu, xác đònh trọng số, tính tổng số chuyển tín hiệu sang đơn vò thần kinh khác Sợi nhá nh Đầ u o x2 x1 ° Thâ n tếbà o w2 w1 xn w3 n (b) Sợi trục xw Khớ p nố i Đầ u i i i (b) Hình Minh họa đơn vò thần kinh: sinh học (a) nhân tạo (b) Đầ u o Lớ p o : I(i) Wji Trọng số Lớ p ẩ n : H(j) Wkj Lớ p ra: O(k) Đầ u Hình Cấu trúc mạng thần kinh với lớp ẩn: I(i)-H(j)-O(k) Mỗi mạng thần kinh nhân tạo (artificial neural networks) cấu tạo nhiều trăm ngàn đơn vò liên kết xếp thành nhiều lớp Có nhiều cầu trúc mạng thần kinh đề nghò cấu trúc mạng nhiều lớp (multilayer perceptron networks) thông dụng Cấu trúc mạng nhiều lớp có lớp vào, hay nhiều lớp ẩn lớp Thông thường, cấu trúc mạng với lớp ẩn dùng việc mô hình tối ưu hóa công thức bào chế Đầu vào đầu đơn vò thần kinh lớp, thí dụ lớp j, trình bày sau: xj w o (7) o j f(xj ) ji i i wji: trọng số đơn vò j đơn vò i oj = f(xj): hàm truyền y f(x j ) y 1 1 e f(x j ) xj x 1 e xj 1 e xj -1 x (b) (b) Hình Hàm truyền: sigmoid (a) (hyperbolic tangent) (b) Quá trình luyện mạng (hay học) thực số vòng lặp (iteration cycle/ epoch) đạt đến giá trò tối đa theo ấn đònh tổng sai số nhỏ giới hạn chấp nhận E (y k p yˆ k ) (8) k y: giá trò thực nghiệm đầu : giá trò dự đoán đầu Giá trò cập nhật trọng số w ji lần luyện thứ n cho bởi: w ji (n) E w ji (n 1) w ji (9) : tốc độ luyện : momentum Trên biểu thức tổng quát thuật toán lan truyền ngược (back-propagation algorithm) sai số, có ý nghóa quan trọng việc luyện mạng thần kinh 2.4.2 Logic mờ Nó ng Lạnh Lạnh Nó ng (b) (b) Hình Minh họa logic cổ điển (a) logic mờ (b) Trong logic cổ điển (crisp logic), hàm thành viên có hai giá trò hay 0: thí dụ: đúng/ sai, trắng/ đen Điều không phản ánh đầy đủ giới khách quan, “đúng” “sai” có “gần đúng“, “trắng” “đen” có “xám” Trong logic mờ (fuzzy logic), hàm thành viên cho giá trò Do đó, logic mờ có tính thực logic cổ điển Thí dụ: với logic cổ điển, nhiệt độ thoải mái 20 oC; thực tế, nhiệt độ 19 oC hay 21 oC chưa không thoải mái 2.4.3 Thuật toán di truyền Thuật toán di truyền (genetic algorithms) thuộc lãnh vực tính toán tiến hóa (evolutionary computation) Lãnh vực mô trình chọn lọc tiến hóa tự nhiên Sự tiến hóa trình không điều khiển, sinh vật tốt thích nghi nhiều với môi trường, sinh vật sống sót sinh sản Nhiễ m sắ c thể Gen 1 Alen Chọn lọc Tạp giao Biế n dò Quầ n thể Hình Minh họa trình tiến hóa tự nhiên 2.4.4 Phần mềm INForm INForm phần mềm thông minh ba công cụ gồm mạng thần kinh, logic mờ thuật toán di truyền kết hợp hài hòa - Mạng thần kinh: thiết lập mô hình liên quan nhân dự đoán (Y) từ nhân (X) biết trước - Thuật toán di truyền: tối ưu hóa dựa mô hình liên quan nhân thiết lập mạng thần kinh Logic mờ: làm cho mạng thần kinh có hiệu việc thiết lập mô hình liên quan nhân liệu phức tạp đồng thời giúp cho thuật toán di truyền thuận tiện tối ưu hóa Đầ u o (dữliệ u thực nghiệ m) với hàm mục tiêu trực quan Mạng thầ n kinh - Môhình liê n quan nhâ n Hiệ u quảhơn Logic mờ Thuậ n tiệ n Chưa Tố i ưu hó a Đạt Đầ u (cô ng thứ c tố i ưu) Thuậ t toá n di truyề n Hình 10 Sự kết hợp mạng thần kinh với logic mờ thuật toán di truyền Phần mềm INForm 3.0 có nhiều thông số luyện mạng khác - Số lớp ẩn: thay đổi tùy liệu - Số nút lớp ẩn: thay đổi tùy liệu - Các hàm truyền (TF1): Asymmetric Sigmoid (A), Tanh (T) Symmetric Sigmoid (S) - Các hàm truyền đầu (TF 2): Linear (L), Asymmetric Sigmoid (A), Tanh (T) vaø Symmetric Sigmoid (S) - Các thuật toán lan truyền ngược (BPA): Standard Incremental (SI), Standard Batch (SB), RPROP (RP), QuickProp (QP) Angel Driven Learning (ADL) - Yếu tố momen (MF): 0,8 - Tốc độ luyện (LR): 0,7 - Số vòng lặp tối đa: 1.000 - Sai số luyện: 0,0001 - Mầm ngẫu nhiên (RS): 10.000 - Số vòng lặp tối thiểu: 20 - Tỷ trọng sai số thử: tùy theo tỷ lệ % nhóm thử - Số vòng lặp mức: 200 ... mức độ từ thấp đến cao: a) Không thiết kế không tối ưu hóa, b) Thiết kế thủ công tối ưu hóa toán thống kê c) Thiết kế vi tính tối ưu hóa thông minh Lãnh vực tối ưu hóa thông minh phát triển áp dụng... Hiếu THIẾT KẾ, TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VÀ ĐIỀU KIỆN ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL 325 MG Khóa luận tốt nghiệp Dược só đại học Khóa 1997-2002 Thầy hướng dẫn: TS Đặng Văn Giáp ThS Huỳnh Văn Hóa THÀNH... pháp thiết kế vi tính tối ưu hóa thông minh việc thành lập công thức giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc với mục tiêu nghiên cứu sau: Thiết kế tối ưu hoá công thức viên nén paracetamol 325 mg