THIẾT kế, tối ưu hóa VIÊN nén PARACETAMOL 325 MG

Giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc có liên quan đến hai nội dung chính: nghiên cứu công thức và xây dựng quy trình sản xuất (pha chế và đóng gói). Trong thực hành tốt sản xuất, chất lượng của thuốc phải được xây dựng từ mọi khâu của quá trình sản xuất. Tối ưu hóa công thức là cơ sở để thành lập cũng như thẩm định trước quy trình sản xuất. Việc thành lập công thức cho các sản phẩm là công việc thường xuyên đối với Phòng Nghiên cứu Phát triển của mỗi nhà sản xuất thuốc bởi vì: a) Mỗi sản phẩm đều có một vòng đời nhất định, gồm các giai đoạn: bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm và kết thúc. b) Việc cạnh tranh giữa các nhà sản xuất đòi hỏi sự mở rộng thị trường song lâu dài vẫn là sự đổi mới về sản phẩm. Muốn thành lập một công thức, nhà bào chế cần phải có nhiều thông tin liên quan: tính chất của hoạt chất và tá dược, điều kiện thiết bị và nhà xưởng, tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm, yêu cầu kinh tế thị trường... Thông thường, công thức được thành lập theo kinh nghiệm qua 4 giai đoạn: xây dựng tiêu chuẩn, thành lập công thức (dò dẫm), kiểm tra chất lượng sản phẩm và sửa đổi hoàn thiện công thức. Do chất lượng của sản phẩm có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, việc thành lập công thức cần phải có sự xem xét về các thành phần nguyên liệu cũng như những điều kiện pha chế. Nói một cách khác, công thức nên được thiết kế. Thiết kế công thức là việc xây dựng mô hình công thức thực nghiệm trong đó có sự xem xét các yếu tố ảnh hưởng bao gồm nồng độ của các nguyên liệu và điều kiện pha chế (nhân) đối với các tính chất của sản phẩm (quả). Nếu việc thành lập công thức thuốc được tiến hành theo mô hình thực nghiệm thì cái gọi là “mô hình liên quan nhân quả” có thể được thiết lập. Từ đó, nhà bào chế có thể tối ưu hóa công thức bào chế. Tối ưu hóa một công thức là sự xác định giá trị tối ưu của các nồng độ nguyên liệu trong công thức cũng như điều kiện pha chế đối với công thức ấy sao cho sản phẩm có thể: a) hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng; b) hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, tương đương sinh học và c) đạt yêu cầu về giá thành. Cho đến nay, việc thành lập công thức có thể được thực hiện với mức độ từ thấp đến cao: a) Không thiết kế và không tối ưu hóa, b) Thiết kế thủ công và tối ưu hóa toán thống kê và c) Thiết kế vi tính và tối ưu hóa thông minh. Lãnh vực tối ưu hóa thông minh hiện đang phát triển và áp dụng mạnh mẽ trên thế giới song còn rất mới ở nước ta Thí dụ, nhóm PROFITS (PROduct Formulation using InTelligent Software) ở Đại học Bradford (Anh) đã và đang tập hợp nhiều hội viên từ nhiều nhà nghiên cứu và sản xuất dược phẩm lớn và nổi tiếng từ các nước Âu Mỹ. Paracetamol dưới dạng viên nén với nhiều hàm lượng khác nhau được sử dụng rất phổ biến ở Việt Nam. Cho đến nay, hầu hết các viên nén paracetamol được sản xuất với công thức theo kinh nghiệm. Các nhà bào chế trong nước chưa có điều kiện thiết kế và tối ưu hóa công thức để xác định các thông số tối ưu về thành phần công thức cũng như điều kiện pha chế sao cho sản phẩm có thể hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng...

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

Nguyễn Minh Hiếu

THIẾT KẾ, TỐI ƯU HÓA

CÔNG THỨC VÀ ĐIỀU KIỆN

ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL 325 MG

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

Nguyễn Minh Hiếu

THIẾT KẾ, TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VÀ ĐIỀU KIỆN ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL 325 MG

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

Khóa 1997-2002

Thầy hướng dẫn:

TS Đặng Văn GiápThS Huỳnh Văn Hóa

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

2002

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học này đã được thực hiện tại Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh trong thời gian từ 15 tháng 4 đến 22 tháng 7 năm

2002, dưới sự hướng dẫn của TS Đặng Văn Giáp – Trưởng Phân môn Vi Tính Ứng Dụng và ThS Huỳnh Văn Hóa – Phó Chủ nhiệm Bộ môn Bào Chế.

Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy Đặng Văn Giáp và Thầy Huỳnh Văn Hóa đã tận tình hướng dẫn và truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu để khóa luận có thể được thực hiện và hoàn thành tốt đẹp

Chân thành biết ơn PGS TS Hoàng Minh Châu và ThS Nguyễn Nhật Thành đã tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình thực nghiệm tại Bộ môn Công nghiệp Dược Đặc biệt cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của anh Nguyễn Văn Trai và DS Nguyễn Công Phi.

Vô cùng biết ơn Ban Chủ Nhiệm Khoa Dược và Quý Thầy Cô đã tận tâm dạy dỗ và truyền đạt kiến thức trong 5 năm học.

Cảm ơn các bạn cùng lớp Dược 97 về sự động viên và giúp đỡ trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận.

Nguyễn Minh Hiếu

Chương 1 ĐẶT VẤN ĐỀ

1.1 ĐẶC ĐIỂM TÌNH HÌNH

Giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc có liên quanđến hai nội dung chính: nghiên cứu công thức và xâydựng quy trình sản xuất (pha chế và đóng gói) Trongthực hành tốt sản xuất, chất lượng của thuốc phảiđược xây dựng từ mọi khâu của quá trình sản xuất Tối

ưu hóa công thức làø cơ sở để thành lập cũng nhưthẩm định trước quy trình sản xuất

Việc thành lập công thức cho các sản phẩm là côngviệc thường xuyên đối với Phòng Nghiên cứu - Pháttriển của mỗi nhà sản xuất thuốc bởi vì: a) Mỗi sảnphẩm đều có một vòng đời nhất định, gồm các giaiđoạn: bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm và kếtthúc b) Việc cạnh tranh giữa các nhà sản xuất đòi hỏisự mở rộng thị trường song lâu dài vẫn là sự đổi mớivề sản phẩm

Muốn thành lập một công thức, nhà bào chế cầnphải có nhiều thông tin liên quan: tính chất của hoạtchất và tá dược, điều kiện thiết bị và nhà xưởng,tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm, yêu cầu kinhtế - thị trường Thông thường, công thức được thànhlập theo kinh nghiệm qua 4 giai đoạn: xây dựng tiêuchuẩn, thành lập công thức (dò dẫm), kiểm tra chấtlượng sản phẩm và sửa đổi/ hoàn thiện công thức

Do chất lượng của sản phẩm có thể bị ảnh hưởng bởinhiều yếu tố, việc thành lập công thức cần phải cósự xem xét về các thành phần nguyên liệu cũng nhưnhững điều kiện pha chế Nói một cách khác, côngthức nên được thiết kế Thiết kế công thức là việcxây dựng mô hình công thức thực nghiệm trong đó cósự xem xét các yếu tố ảnh hưởng bao gồm nồng độcủa các nguyên liệu và điều kiện pha chế (nhân) đốivới các tính chất của sản phẩm (quả)

Nếu việc thành lập công thức thuốc được tiến hànhtheo mô hình thực nghiệm thì cái gọi là “mô hình liênquan nhân quả” có thể được thiết lập Từ đó, nhàbào chế có thể tối ưu hóa công thức bào chế Tối ưuhóa một công thức là sự xác định giá trị tối ưu củacác nồng độ nguyên liệu trong công thức cũng nhưđiều kiện pha chế đối với công thức ấy sao cho sảnphẩm có thể: a) hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chấtlượng; b) hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, tương đươngsinh học và c) đạt yêu cầu về giá thành

Cho đến nay, việc thành lập công thức có thể đượcthực hiện với mức độ từ thấp đến cao: a) Không thiếtkế và không tối ưu hóa, b) Thiết kế thủ công và tối

ưu hóa toán thống kê và c) Thiết kế vi tính và tối ưuhóa thông minh Lãnh vực tối ưu hóa thông minh hiệnđang phát triển và áp dụng mạnh mẽ trên thế giớisong còn rất mới ở nước ta Thí dụ, nhóm PROFITS(PROduct Formulation using InTelligent Software) ở Đại học

Bradford (Anh) đã và đang tập hợp nhiều hội viên từnhiều nhà nghiên cứu và sản xuất dược phẩm lớn vànổi tiếng từ các nước Âu Mỹ.

Paracetamol dưới dạng viên nén với nhiều hàm lượngkhác nhau được sử dụng rất phổ biến ở Việt Nam Chođến nay, hầu hết các viên nén paracetamol được sảnxuất với công thức theo kinh nghiệm Các nhà bào chếtrong nước chưa có điều kiện thiết kế và tối ưu hóacông thức để xác định các thông số tối ưu về thànhphần công thức cũng như điều kiện pha chế sao chosản phẩm có thể hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chấtlượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng

1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Nhằm mục đích góp phần nâng cao chất lượng thuốcđược sản xuất trong nước, đề tài đã áp dụng phương

pháp thiết kế vi tính và tối ưu hóa thông minh trong

việc thành lập công thức trong giai đoạn nghiên cứu vàphát triển thuốc với các mục tiêu nghiên cứu như sau:

1 “Thiết kế và tối ưu hoá công thức viên nénparacetamol 325 mg” bao gồm các nội dung:

a Thiết kế mô hình công thức

b Điều chế các sản phẩm

c Kiểm nghiệm các sản phẩm

d Thiết lập mô hình liên quan nhân quả

e Tối ưu hóa công thức bằng phần mềm thông minh(INForm)

f Thử nghiệm công thức tối ưu

2 Rút kinh nghiệm và đề nghị về việc thiết kế và tối

ưu hoá công thức qua các mặt:

a Chọn biến số X và Y

b Thiết kế mô hình công thức

c Áp dụng phần mềm INForm

Đề tài được thực hiện với quy mô nghiên cứu trongphòng thí nghiệm Viên nén paracetamol được chọn làmđối tượng nghiên cứu vì:

- Nguyên liệu paracetamol dễ tìm trên thị trường

- Quy trình điều chế phù hợp với điều kiện sẵn có

Chương 2 TỔNG QUAN

2.1 VIÊN NÉN

2.1.1 Đặc điểm tổng quát [2]

Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vịphân liều, chứa một hay nhiều hoạt chất, có hoặc

không thêm các tá dược (độn, rã, dính, trơn, bóng ),các chất màu, các chất làm thơm đã qui định Thuốcđược sản xuất bằng cách nén nhiều khối phần tửđồng đều của các chất thông qua xát hạt (khô hoặcướt) hay có thể dập thẳng tùy từng chất cụ thể Viênnén có thể dùng để uống trực tiếp hoặc hòa tan trongnước trước khi uống; một số có thể ngậm, cấy hayđặt vào các khoang tự nhiên của cơ thể hoặc dùng phadung dịch tiêm hoặc dùng ngoài

2.1.2 Các tá dược chính [1,7]

Tá dược dùng trong viên nén có công dụng tạo cho viêncó tính chất mong muốn Nói chung, các chất dùng làmtá dược cho viên nén phải đạt yêu cầu (không có tácdụng dược lý riêng, không gây kích ứng niêm mạc,không có mùi vị khó chịu, không gây tương kỵ hay làmchậm giải phóng hoạt chất ) Thông thường tá dượcviên nén gồm có:

- Tá dược độn: làm cho viên có khối lượng và kích

thước mong muốn Có thể dùng loại tan được (lactose,saccarose, natri clorid ) hoặc loại không tan được (tinhbột bắp, tinh bột sắn, tinh bột lúa mì, CaCO3, MgCO3…)

- Tá dược dính: giúp các tiểu phân rắn liên kết với

nhau thành hạt và giúp các hạt dính với nhau thành

viên, tạo cho viên có độ cứng thích hợp Có thểdùng dưới dạng khô (gôm arabic, CaCO3, dẫn chấtcellulose, avicel…dùng khi dập thẳng hay xát hạt khô)hay dạng lỏng (xirô đơn, hồ tinh bột, PVP, gelatin )

- Tá dược rã: đẩy nhanh sự tan rã của viên khi vào cơ

thể (do trương nở hay giải phóng khí) Thường dùngtinh bột, cellulose, thạch, các muối hydrocarbonat (trongviên sủi)

- Tá dược trơn bóng: giúp hạt chảy đều đặn vào

khuôn, tránh nguyên liệu dính cối, giảm ma sát giữaviên và thành cối, làm mặt viên bóng đẹp Thườngdùng Mg stearat, talc, aerosil, parafin với tỷ lệ thíchhợp vì nó ảnh hưởng đến độ rắn, độ rã của viên

- Một số tá dược khác: tá dược hút, tá dược màu, tá

dược thơm, tá dược làm ẩm Chúng được dùng tùytheo tính chất của hoạt chất và đặc điểm mong muốncủa viên

2.1.3 Kỹ thuật điều chế [1,7]

Có ba phương pháp chính:

thể hình khối tương đối đều, có thể dập trực tiếpthành viên, có hoặc không có kèm tá dược dính(dạng khô) Một số dược chất có thể dập thẳng nhưNaCl, NH4Cl, NaBr, KI

- Phương pháp xát hạt khô: dùng cho dược chất dễ bị

biến chất bởi ẩm và nhiệt như vitamin C, aspirin,kháng sinh ; gồm các giai đoạn chính là trộn tá dượcvà dược chất sau đó dập thành viên có kích thướctừ 20-25 mm, làm vở viên để tạo hạt có kích thướcthích hợp, thêm tá dược trơn bóng và dập viên

- Phương pháp xát hạt ướt: dùng cho dược chất chịu

được ẩm và nhiệt; gồm các giai đoạn: trộn hoạt chấtvới tá dược, trộn ướt với tá dược dính, xát hạt, sấy,sửa hạt, thêm tá dược trơn bóng và dập viên

2.1.4 Chỉ tiêu kiểm nghiệm [2]

Thông thường các chỉ tiêu kiểm nghiệm của viên néntrần gồm có: độ cứng, độ mài mòn, thời gian tan rã,khối lượng trung bình, độ đồng đều khối lượng, độ đồngđều hàm lượng, độ hòa tan

Paracetamol (acetaminophen) bình thường ở dạng tinh thểtrắng, không mùi, vị đắng Một số tính chất vật lýđược tóm tắt như sau:

- Điểm chảy: 170 oC

- pH (trong nước bảo hòa): 5,3-6,5

- pKa: 9,51

- Độ tan: 1 g/ 70 ml nước, 1 g/ 40 ml glycerin

Paracetamol có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt, là loạithuốc được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay Trong bàochế, tinh thể paracetamol có tính chất đàn hồi khi dậpviên dễ bị bong mặt, tách lớp nên khi xây dựng côngthức người ta thường thêm vào một tỷ lệ thích hợpcác tá dược như: lactose, avicel đồng thời cũng làmtăng độ giải phóng hoạt chất của viên

Dạng bào chế chứa paracetamol có thể gặp là viênnang, viên nén, dung dịch và thuốc đặt Riêng viên nénparacetamol thường có các hàm lượng là 160, 325, 500và 650 mg

2.2.2 Phương pháp kiểm nghiệm

2.2.2.1 Xác định hàm lượng [2]

Nghiền 20 viên paracetamol rồi cân chính xác một lượngbột tương đương 0,075 g paracetamol Hòa tan trong bình

định mức 100 ml với 25 ml NaOH 0,1N cùng 50 ml nướccất Lắc trong 15 phút Thêm nước cất đến vạch vừađủ 100 ml Lọc qua giấy lọc Bỏ 20-30 ml dịch lọc đầu.Lấy chính xác 10 ml dịch lọc vào bình định mức 100 ml,thêm nước cất đến vạch (dung dịch A) Lấy chính xác 10

ml dung dịch A vào bình định mức 100 ml, thêm 10 ml NaOH0,1N rồi thêm nước đến vạch (dung dịch B) Đo dung dịch

B ở 257 nm trong cốc đo 1 cm Mẫu trắng là dung dichNaOH 0,1N

Hàm lượng paracetamol được tính theo biểu thức (1):

(1)

X = hàm lượng paracetamol của viên (g)

A = độ hấp thu

B o = tung độ gốc của phương trình đường chuẩn

B = hệ số gốc phương trình đường chuẩn

P = khối lượng trung bình của viên (g)

m = khối lượng mẫu (g)

2.2.2.2 Thử nghiệm độ hòa tan [11]

Tiến hành thử độ hòa tan trên máy thử độ hòa tanPHARMA TEST TYPE PTW S3C Mỗi lần thử 6 viên theo điềukiện:

- Môi trường thử: đệm phosphat pH = 5,8

- Thể tích sử dụng: 900 ml

m

P x 100

1 x B

B A

X  o



- Nhiệt độ thử: 36,5-37,5oC

- Tốc độ quay: 50 vòng / phút

Lấy mẫu sau 30 phút tại vị trí giữa bề mặt của môitrường và cánh khuấy, cách thành bình một khoảngkhông nhỏ hơn 10 mm Lọc mẫu Lấy 2 ml pha loãngbằng NaOH 0,1 N thành 100 ml để được mẫu có nồng độ0,00075% (g/ ml) Đo ở bước sóng 257 nm Mẫu trắng làdung dịch NaOH 0,1N

Độ hòa tan của từng viên được tính theo biểu thức (2):

(2)

P = độ giải phóng hoạt chất sau 30 phút (%)

m = hàm lượng paracetamol giải phóng sau 30 phút (g)

X = hàm lượng paracetamol trung bình trong 1 viên (g)

Tính tỷ lệ giải phóng hoạt chất trung bình của 6 viên

2.3 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC

2.3.1 Tình hình trong ngoài nước

Ngày xưa, công thức bào chế thường được thành lậpbằng cách dò dẫm theo kinh nghiệm Trong những thập

100 X m

P (%) 

niên qua, trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứucông thức bào chế được thành công qua con đườngthiết kế (mô hình yếu tố đầy đủ [9, 10, 19], mô hìnhyếu tố phân đoạn [14,20], mô hình Box-Behnken [15, 21],mô hình Box-Wilson [13] ) và tối ưu hóa bằng cácphương pháp kinh điển (đáp ứng bề mặt [10,14], hồi quy

đa biến [19] ) Ngày nay, các nước tiên tiến có xuhướng áp dụng phương pháp thông minh để tối ưu hóacông thức bào chế [16, 17, 22] Nói chung, việc ứngdụng phương pháp thông minh trong tối ưu hóa công thứcbào chế và quy trình có nhiều ưu điểm và có nhiềuhiệu quả so với các phương pháp kinh điển Đối vớinước ta, vấn đề tối ưu hóa công thức bằng các phươngpháp kinh điển vẫn chưa phổ biến và áp dụng phầnmềm thông minh còn rất mới mẻ [5,6,8]

2.3.2 Mô hình nhân quả [4]

Trong mỗi công thức bào chế, ngoài hoạt chất còn cónhiều thành phần tá dược khác nhau Tính chất củasản phẩm không những tùy thuộc bản chất và hàmlượng của nguyên liệu mà còn bị ảnh hưởng bởi cácđiều kiện sản xuất Các biến độc lập và loại nguyênliệu, nồng độ nguyên liệu, phương pháp pha chế, thiết

bị pha chế, chi phí nguyên liệu được gọi là nhân (haybiến độc lập X) Các tính chất lý hóa (độ cứng, độmài mòn, độ tan rã, độ hòa tan, độ phân tán hàm

lượng ), tác dụng sinh học (in vitro hay in vivo), giá thành

sản phẩm được gọi là quả (hay biến phụ thuộc Y)

Hình 2 Minh họa các mối liên quan nhân quả trong việc thành lập

công thức

Nếu việc thành lập công thức thuốc được tiến hànhtheo mô hình thực nghiệm thì cái gọi là “mô hình liênquan nhân quả” có thể được thiết lập một cách khoahọc Trên cơ sở xem xét là “mô hình liên quan nhânquả, nhà bào chế có thể tối ưu hóa công thức bàochế

2.3.3 Thiết kế công thức

Trong lãnh vực bào chế có hai nhóm mô hình thựcnghiệm:

- Mô hình hỗn hợp (mixture designs) hay mô hình côngthức (formulation designs): thiết kế thành phần củacác nguyên liệu, đây là loại mô hình có ràng buộc;

Phương pháp

- Mô hình yếu tố (factorial designs) hay mô hình quy trình(process designs): thiết kế các phương pháp và điềukiện tiến hành, đây là loại mô hình không ràngbuộc

Hình 3 Minh họa các mô hình công thức đặc biệt

2.3.3.2 Mô hình quy trình

Một quy trình có f yếu tố với l mức đòi hỏi số thínghiệm là lf Thí dụ: mô hình 2 yếu tố 2 mức: n = 22 = 4;mô hình 3 yếu tố 2 mức: n = 23 = 8; mô hình 4 yếu tố 2mức: n = 42 = 16 Mô hình yếu tố đầy đủ (full factorialdesign) có ưu điểm là cho phép sự khảo sát ảnh hưởngcủa các yếu cũng như tương tác của chúng Tuy nhiênmô hình yếu tố đầy đủ cần có số thí nghiệm rất lớnkhi số yếu tố tăng lên Mô hình phân đoạn (fractionalfactorial design) cho phép giảm bớt rất nhiều số thínghiệm mà vẫn khảo sát được sự ảnh hưởng của cácyếu tố Các mô hình yếu tố phân đoạn được phân biệtbởi cách giải, viết tắt là Res (resolution) Thí dụ: Res 3(ảnh hưởng chính của các yếu tố bị lẫn lộn với ảnhhưởng của những tương tác giữa 2 yếu tố), Res 4 (ảnhhưởng chính của các yếu tố bị lẫn lộn với ảnh hưởngcủa những tương tác giữa 3 yếu tố; ảnh hưởng củanhững tương tác giữa 2 yếu tố bị lẫn lộn với nhau), Res

5 (ảnh hưởng chính của các yếu tố bị lẫn lộn với ảnhhưởng của những tương tác giữa 4 yếu tố; ảnh hưởngcủa những tương tác giữa 3 yếu tố bị lẫn lộn với ảnhhưởng của những tương tác giữa 2 yếu tố) Phần mềmDOE có thể thiết kế các mô hình quy trình a) mô hìnhhợp tâm (central composite design), b) mô hình Box-Behnken(Box-Behnken design), c) mô hình đơn hình (simplex design),

d) mô hình đồng căn (equiradial design) và e) mô hìnhngẫu nhiên (random design).

(a) (b) (c) (d) (e)

Hình 4 Minh họa các mô hình quy trình đặc biệt

2.3.4 Tối ưu hóa công thức

Việc tối ưu hóa công thức có liên quan đến hai loạibiến số : biến số độc lập (thành phần công thức hayđiều kiện thí nghiệm) = X (nhân); biến số phụ thuộc(tính chất của sản phẩm) = Y (quả) Giả sử biến sốphụ thuộc Y chỉ có một giá trị y, nhà bào chế có thểchọn các giá trị của biến số độc lập X (x1, x2 ) sao cho

y được tối đa (maximum) hay tối thiểu (minimum) Trongthực tế mỗi sản phẩm có rất nhiều tính chất, tứcbiến phụ thuộc Y có nhiều giá trị (y1, y2 .) Nhiều khicác giá trị y1, y2 lại mâu thuẩn với nhau (thí dụ độcứng và độ tan rã) Khi ấy, nhà bào chế phải tối ưuhóa nhiều biến số phụ thuộc (multiple optimization), tứclà dung hòa các giá trị x1, x2 sao cho các giá trị y1, y2 đạt được tối ưu (optimum) thay vì tối đa hay tối thiểu

2.3.4.1 Phương pháp toán thống kê

Trước đây, việc tối ưu hóa thường được thực hiện bởicác phương pháp truyền thống như toán thống kê Thídụ: với hai giá trị x1 và x2 của biến X và một giá trị ycủa biến Y, các mô hình liên quan nhân quả Y = F(X):

- Mô hình hồi quy tuyến tính:

- Không đáp ứng với nhiều biến độc lập, thí dụphương pháp Lagrang chỉ áp dụng với 2 biến x1 và x2

- Chỉ tối ưu hóa mỗi lần một biến phụ thuộc trong khiphải giữ cố định các biến phụ thuộc khác

- Đòi hỏi phải có một mô hình toán học (các phươngpháp phụ thuộc mô hình) hay sự định hướng ban đầu(các phương pháp không phụ thuộc mô hình)

- Không phù hợp với các dữ liệu phức tạp, phi tuyến,không dùng số, định tính hay thiếu trị số

2 2 1 1

0 b x b x

b

y   

2 1 3 2 2 1 1

0 b x b x b x x

b

y    

2 2 5

2 1 4 2 1 3 2 2 1 1

0 b x b x b x x b x b x

b

y      

2 2

2 1 8

2 2 1 7 2

2 1 6

2 2 5

2 1 4 2 1 3 2 2 1 1

0 b x b x b x x b x b x b x x b x x b x x

b

y         

2.3.4.2 Phương pháp thông minh

Con người tích lũy kinh nghiệm hay kiến thức trong cuộcsống hằng ngày của họ bằng cách thực hiện nhiềuhoạt động như nhận dạng, nhận thức, giải quyết và họctập từ môi trường xung quanh Khi gặp các tình huốngmới, con người có khả năng đáp ứng nhờ vào kinhnghiệm hay những kiến thức đã thu thập và tích lũyđược từ các dữ liệu hay thông tin Kiến thức được xemnhư hình thức thông tin kết hợp với sự giải quyết vấnđề qua rút kinh nghiệm (heuristics) và các quy luật.Thông qua máy tính, con người có thể bắt chước cáchoạt động/ khả năng thông minh của não, đó là trí tuệnhân tạo (artificial intelligence)

Trí tuệ nhân tạo dựa trên nhiều ngành khoa học (ngônngữ học, tâm lý học, kỹ thuật học, triết học, sinh học,tin học ) và được áp dụng rộng rãi trong nhiều lãnh vực(máy học, tự động hóa, thiết lập mô hình và tối ưuhóa, xử lý ảnh, nhận dạng ) Trong lãnh vực tối ưuhóa công thức, trí tuệ nhân tạo ngày càng được ápdụng sâu rộng vì tốc độ xử lý của máy tính luôn tănglên và chi phí luôn giảm xuống Một số công cụ trí tuệnhân tạo thường được kết hợp để áp dụng trong lãnhvực tối ưu hóa công thức gồm có: mạng thần kinh(neural networks), logic mờ (fuzzy logic) và thuật toán ditruyền (genetic algorithms)

Phương pháp tối ưu hóa thông minh áp dụng phần mềmthông minh (intelligent software) Đó làø một hệ thốngkết hợp ba công cụ của trí tuệ nhân tạo: mạng thầnkinh, logic mờ và thuật toán di truyền Hai phần mềmthông minh nổi tiếng trong lãnh vực tối ưu hóa côngthức là CAD/ Chem (AI Ware Inc., USA) –không còn trên thịtrường, và INForm (Intelligensys Ltd., UK) – hiện nay đangthay thế cho CAD/Chem.

Phương pháp tối ưu hóa thông minh có nhiều ưu điểm:

- Không giới hạn về số biến x1, x2, xk: đáp ứng yêucầu thiết kế với nhiều biến về công thức và điềukiện pha chế

- Có thể tối ưu đồng thời nhiều biến y1, y2, yk: phùhợp với thực tế mỗi sản phẩm thường có rất nhiềutính chất

- Không phụ thuộc mô hình toán học mà dựa vào khảnăng luyện mạng với sự lựa chọn nhiều thông sốphù hợp

- Dự đoán chính xác quả (Y) từ nhân (X) biết trước dựatrên mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập

- Phù hợp với nhiều loại dữ liệu phức tạp, phi tuyến,định tính hay thiếu trị số

- Áp dụng một cách dễ dàng nhờ các hàm tối ưuhóa trực quan: Tent, Up, Down, Flat hay Flat-Tent

2.4 PHẦN MỀM THÔNG MINH

2.4.1 Mạng thần kinh

Mạng thần kinh nhân tạo là sự mô phỏng cấu trúc củamạng thần kinh sinh học, được tạo thành bởi sự liên kếtgiữa rất nhiều đơn vị thần kinh (perceptron) Chúng cónhiệm vụ thu thập các tín hiệu, xác định trọng số, tínhtổng số và chuyển các tín hiệu ấy sang đơn vị thầnkinh khác

i w x

Lớp vào: I(i)

Lớp ra: O(k)

Hình 6. Cấu trúc mạng thần kinh với một lớp ẩn: I(i)-H(j)-O(k)

Mỗi mạng thần kinh nhân tạo (artificial neural networks)được cấu tạo bởi nhiều trăm ngàn đơn vị được liên kếtvà sắp xếp thành nhiều lớp Có nhiều cầu trúc mạngthần kinh đã được đề nghị trong đó cấu trúc mạngnhiều lớp (multilayer perceptron networks) là thông dụngnhất Cấu trúc mạng nhiều lớp có một lớp vào, mộthay nhiều lớp ẩn và một lớp ra Thông thường, cấutrúc mạng với một lớp ẩn được dùng trong việc môhình và tối ưu hóa công thức bào chế

Đầu vào và đầu ra của một đơn vị thần kinh trong mộtlớp, thí dụ lớp j, được trình bày lần lượt như sau:

e1

e1)x(f

01

x

y

j

x j

Hình 7 Hàm truyền: sigmoid (a) và tanh (hyperbolic tangent) (b)

Quá trình luyện mạng (hay học) được thực hiện cho đếnkhi số vòng lặp (iteration cycle/ epoch) đạt đến giá trị tối

đa đã theo ấn định hay là tổng sai số nhỏ hơn một giớihạn chấp nhận được

(8)

y: giá trị thực nghiệm của đầu ra

yâ: giá trị dự đoán của đầu ra

Giá trị cập nhật của trọng số wji tại lần luyện thứ nđược cho bởi:

2.4.2 Logic mờ

) 1 n ( w w

E )

k y y 2

Hình 8 Minh họa logic cổ điển (a) và logic mờ (b)

Trong logic cổ điển (crisp logic), hàm thành viên chỉ có một trong hai giá trị là 1 hay 0: thí dụ: đúng/ sai, trắng/ đen Điều này không phản ánh đầy đủ thế giới khách quan, vì giữa “đúng” và “sai” còn có “gần đúng“, giữa “trắng” và “đen” còn có “xám” Trong logic mờ (fuzzy logic), hàm thành viên có thể cho các giá trị ở giữa 0 và 1 Do đó, logic mờ có tính hiện thực hơn logic cổ điển Thí dụ: với logic cổ điển, nhiệt độ thoải mái là 20 o C; trong thực tế, nhiệt độ 19 o C hay 21 o C chưa chắc là không thoải mái.

2.4.3 Thuật toán di truyền

Thuật toán di truyền (genetic algorithms) thuộc lãnh vựctính toán tiến hóa (evolutionary computation) Lãnh vựcnày mô phỏng quá trình chọn lọc và tiến hóa tự nhiên.Sự tiến hóa là một quá trình không được điều khiển,các sinh vật tốt hơn sẽ thích nghi nhiều hơn với môitrường, sinh vật sống sót sẽ sinh sản

1 0 1 1

Nhiễm sắc thể

Gen Alen Chọn lọc

Tạp giao Biế n dị Quần thể

Hình 9 Minh họa quá trình tiến hóa trong tự nhiên

2.4.4 Phần mềm INForm

INForm là phần mềm thông minh trong đó ba công cụgồm mạng thần kinh, logic mờ và thuật toán di truyềnđược kết hợp hài hòa

- Mạng thần kinh: thiết lập mô hình liên quan nhân quả

và dự đoán quả (Y) từ nhân (X) biết trước

- Thuật toán di truyền: tối ưu hóa dựa trên mô hình

liên quan nhân quả đã được thiết lập bởi mạng thầnkinh

trong việc thiết lập mô hình liên quan nhân quả đốivới các dữ liệu phức tạp đồng thời giúp cho thuậttoán di truyền được thuận tiện hơn trong sự tối ưu hóavới các hàm mục tiêu trực quan

Đầ u ra (công thức tối ưu)

Đạt Chưa

Mô hình liên quan nhân quả

Tối ưu hóa

Hiệu quả hơn

Thuậ n tiện hơn

Hình 10 Sự kết hợp mạng thần kinh với logic mờ và thuật toán di

truyền

Phần mềm INForm 3.0 có nhiều thông số luyện mạngkhác nhau

- Số lớp ẩn: thay đổi tùy dữ liệu

- Số nút trong lớp ẩn: thay đổi tùy dữ liệu

- Các hàm truyền (TF1): Asymmetric Sigmoid (A), Tanh (T)và Symmetric Sigmoid (S)

- Các hàm truyền đầu ra (TF2): Linear (L), AsymmetricSigmoid (A), Tanh (T) và Symmetric Sigmoid (S)

- Các thuật toán lan truyền ngược (BPA): StandardIncremental (SI), Standard Batch (SB), RPROP (RP), QuickProp(QP) và Angel Driven Learning (ADL)

- Yếu tố momen (MF): mặc nhiên là 0,8

- Tốc độ luyện (LR): mặc nhiên là 0,7

- Số vòng lặp tối đa: mặc nhiên là 1.000

- Sai số luyện: mặc nhiên là 0,0001

- Mầm ngẫu nhiên (RS): mặc nhiên là 10.000

- Số vòng lặp tối thiểu: mặc nhiên là 20

- Tỷ trọng sai số thử: tùy theo tỷ lệ % của nhóm thử

- Số vòng lặp quá mức: mặc nhiên là 200

Chương 3 PHƯƠNG PHÁP

3.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN

Các nguyên liệu gồm hoạt chất và tá dược dùng trongđiều chế viên nén paracetamol được trình bày trong

Bảng 1

Bảng 1 Danh sách các nguyên liệu và hóa chất

Tên nguyên liệu/ hoá

Paracetamol USP 24 Mỹ

Lactose USP 24 Hà Lan

Tinh bột bắp Phr EU Pháp

Avicel USP 23 Đài Loan

Natri starch glycolate (SSG) BP 98 Trung Quốc

Polyvinylpyrrolidone (PVP) BP 98 Trung Quốc

Mg stearat BP 98 Trung Quốc

Cồn 90 o DĐVN Việt Nam

Nước cất DĐVN Việt Nam

Các thiết bị điều chế và thiết bị kiểm nghiệm lần lượt

được trình bày trong các Bảng 2 và Bảng 3.

Bảng 2 Danh sách các thiết bị điều chế

cấp

Máy trộn khô và trộn

ướt ERWEKA TYPE LK 5 Đức

Máy xát hạt ướt và sửa

hạt CY-OG-1 Đức

Máy sấy tầng sôi KBC-02 C01 Việt Nam

Máy trộn hoàn tất ERWEKA AR 400 Đức

Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27 Aán Độ

Bảng 3 Danh sách các thiết bị kiểm nghiệm

Tên thiết bị kiểm

Cân điện tử HR-200 Nhật

Máy thử độ ẩm EB-340 MOC SHIMADZU Nhật

Máy rây FRITSCH - Đức

Máy thử độ cứng ERWEKA TYPE TBI/S Đức

Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA3R Đức

Máy thử độ tan rã ERWEKA ZT31 Đức

Máy thử độ hòa tan PHARMA TEST TYPE PTW

S3C NhậtMáy đo độ hấp thu UV-1601PC SHIMADZU Nhật

Các phần mềm chuyên dụng dùng trong việc thiết kế

và tối ưu hóa công thức được trình bày trong Bảng 4

Bảng 4 Danh sách các phần mềm vi tính

cấp

INForm 3.0 (2002) Tối ưu hóa công

thức Intelligensys UKEED 2.206 (1999) Thiết kế quy trình Yeater et al, USA

3.2 ĐIỀU CHẾ VIÊN PARACETAMOL

Quy trình điều chế các lô viên nén paracetamol thử

nghiệm được trình bày theo Hình 10 với đặc điểm:

- Số lượng viên: 3.000 viên

- Khối lượng viên: 400 mg

- Phương pháp sản xuất: phương pháp xát hạt ướt

Khối bột nhão

Xát hạt (lưới 2 mm)

Thêm Mg stearat

Dập viên (máy xoay tròn)

Hổn hợp bột khô

Trộn ướt

Viên nén paracetamol

Trộn hoàn tất

P aracetamol, lactose, tinh bột bắp, Avicel (hay SSG)

Sấy khô (máy sấy tầng sôi) Sửa hạt (lưới 1, 2mm)

Hình 10 Quy trình điều chế viên nén paracetamol

3.3 KIỂM NGHIỆM VIÊN PARACETAMOL

3.3.1 Độ ẩm của cốm

a Lấy mẫu

- Thời điểm: sau thời gian sấy cốm ướt

- Vị trí : 3 vị trí (trên, giữa và dưới)

- Số mẫu : 2 mẫu/ vị trí

- Khối lượng : 5 g/ mẫu

b Thử nghiệm

Xác định độ ẩm của cốm trên máy đo độ ẩm 340MOC-SHIMADZU ở nhiệt độ 100oC trong 15 phút

EB-c Đánh giá

Tính độ ẩm trung bình ở 3 vị trí

3.3.2 Độ phân bố cở hạt

a Lấy mẫu

- Thời điểm:sau giai đoạn dập viên

- Vị trí : 3 vị trí ( trên , giữa và dưới)

- Số mẫu : 2 mẫu/ vị trí

- Khối lượng : 150 g/ mẫu

b Thử nghiệm

Xác định độ phân bố cỡ hạt trên máy rây FRITSCH.Cho cốm qua hệ thống gồm 4 cỡ rây đặt kế tiếp nhautừ trên xuống, có kích thước cỡ rây 1,4 mm; 0,71 mm;0,355 mm; 0,18 mm và toàn bộ hệ thống được lắc trongthời gian 10 phút với biên độ 1,5 mm Sau đó lần lượtđem cân lượng cốm còn lại trên từng rây

c Đánh giá

Xác định tỷ lệ % hạt mịn của cốm.

3.3.3 Độ cứng, độ mài mòn và thời gian tan

- Thời điểm: ngay sau khi dập viên

- Số mẫu: 10 mẫu

- Số lượng: 10 viên/ mẫu

b Thử nghiệm

Cân khối lượng từng viên trong mẫu

c Đánh giá

Tính giá trị CV%

3.3.5 Xác định hàm lượng

Hàm lượng của viên paracetamol được xác định bằng phương pháp quang phổ hấp thu theo Dược điển Việt Nam.

3.3.6 Độ phân tán hàm lượng

a Lấy mẫu

- Thời điểm: sau khi trộn khô

- Vị trí : 5 vị trí

- Số mẫu: 1 mẫu/ vị trí

- Khối lượng: 1 g/ mẫu

b Thử nghiệm

Tiến hành định lượng theo 3.5.5 bắt đầu từ “cân một lượng bột tương đương 0,075 g paracetamol Mẫu trắng là dung dịch NaOH 0,1N” Kết quả định lượng được tính toán dựa vào phương trình A = f(C).

c Đánh giá

Tính giá trị CV% hàm lượng % paracetamol ở 5 vị trí.

3.3.7 Thử nghiệm bề mặt viên

Khả năng bong mặt của viên được đánh giá trong quátrình dập viên theo các cấp độ sau :

- Cấp 0: viên không bị bong mặt, bề mặt đẹp

- Cấp 1: viên bị bong mặt trong quá trình thử độ màimòn

- Cấp 2: viên bị bong mặt, mẻ cạnh ngay sau khi bị đẩy

ra khỏi cối

3.3.8 Thử nghiệm độ hòa tan

Độ hòa tan của viên paracetamol được xác định bằngphương pháp mái chèo theo Dược điển Anh 2000, trang2147

3.4 THIẾT LẬP MÔ HÌNH VÀ TỐI ƯU

HÓA

3.4.1 Thiết lập mô hình nhân quả

Mô hình liên quan nhân quả được thiết lập bằng phầnmềm INForm 3.0 qua các bước:

- Nhập dữ liệu và khai báo biến số X và Y

- Chọn nhóm thử bằng công cụ “Smart Selection”

- Luyện mạng theo thông số phù hợp

- Xem xét các giá trị R2 luyện và R2 thử

Các thông số luyện mạng sẽ được thăm dò và quátrình thực hiện được lặp lại cho đến khi nào chọn đượcmô hình liên quan nhân quả có giá trị R2 luyện và R2

thử cao nhất

Mô hình thực nghiệm

Sản xuấ t theo mô hình

Kiể m nghiệ m sả n phẩm

Thiết lậ p mô hình nhân quả

Tối ưu hóa công thức Dự đoá n tính chấ t

Cô ng thứ c tối ưu

Hình 11 Tóm tắt quy trình thiết lập mô hình nhân quả và tối ưu

hóa

3.4.2 Tối ưu hóa công thức

Dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã được thiếtlập, việc tối ưu hóa được thực hiện bằng phần mềmINForm 3.0 qua các bước:

- Ấn định điều kiện: ràng buộc, trọng số và hàm mụctiêu

- Tiến hành tối ưu hóa (khai báo số nguyên dương, nếucần)

- Xem kết quả: giá trị tối ưu (X), giá trị dự đoán (Y) vàmức tối ưu (%)

Quá trình thực hiện được lặp lại cho đến khi nào cácgiá trị dự đoán của Y đạt giới hạn mong muốn (mức tối

ưu là 100%)

3.5 PHÂN TÍCH THỐNG KÊ

3.5.1 Đánh giá chéo

Khi luyện mạng, mô hình được thiết lập từ nhóm luyệnsẽ được dùng để dự đoán các tính chất của nhữngcông thức trong nhóm thử Hai giá trị R2 luyện và R2

thử được tính bởi phần mềm INForm:

3.5.2 Phân tích phương sai (ANOVA)

Phương pháp phân tích phương sai hai yếu tố không lặpdùng để so sánh các giá trị dự đoán của INForm với

100 y

y

y y 1 100 TSS

ESS 1

í

2 i

n 1

2 i i 2

) ˆ (

các giá trị thực nghiệm (trung bình) trong đó một yếutố A = phương pháp (INForm hay thực nghiệm) và mộtyếu tố B = tính chất sản phẩm (độ cứng, độ màimòn ) Trong kết quả ANOVA, nếu FA< F0.05 thì không cósự khác nhau giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dựđoán bởi INForm.

Chương 4 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

4.1 THIẾT KẾ CÔNG THỨC

4.1.1 Thành phần công thức

Công thức của viên nén paracetamol 325 mg bao gồm

các thành phần nguyên liệu như trong Bảng 5.

Bảng 5 Thành phần công thức cho viên nén paracetamol 325 mg

Paracetamol 325 mg 975 g

Polyvinyl pyrrolidone (PVP) 8.1 hay 15,9

mg 24,4 hay 47,6 gTinh bột bắp 10 hay 20 mg 30 hay 60 g

Lactose 10 hay 30 mg 30 hay 90 g

Avicel hay sodium starch glycolat

(SSG) 23 hay 33 mg 69 hay 99 g

Mg stearat 4 mg 12 g

Nước-cồn (1:1) để pha PVP vđ vđ

Trong các công thức được thiết kế gồm có:

- Các thành phần cố định: lượng paracetamol, PVP và Mgstearat.

- Các thành phần thay đổi: lượng tinh bột bắp, lactose,tá dược rã (Avicel hay SSG); loại tá dược rã (Avicel haySSG)

Trong phương pháp xát hạt ướt, dung dịch tá dược dínhPVP được thử nghiệm với hai nồng độ thấp và cao (6%và 14%)

4.1.2 Dữ liệu thực nghiệm

4.1.2.1 Mô hình công thức

Trong mô hình công thức của viên nén paracetamol 325

mg, ngoài các thành phần công thức đã nêu, một sốđiều kiện pha chế cũng được thăm dò như thời giantrộn khô, thời gian trộn ướt, thời gian sấy khô và thờigian trộn hoàn tất Mô hình phân đoạn 9 yếu tố 2 mức

được trình bày trong Bảng 6

Bảng 6 Mô hình thực nghiệm viên nén paracetamol 325 mg

x 1 = khối lượng tinh bột bắp (g)

x 2 = khối lượng lactose (g)

x 3 = khối lượng Avicel hay SSG (g)

x 4 = loại tá dược rã

x 5 = nồng độ dung dịch PVP (% kl/tt)

x 6 = thời gian trộn khô (phút)

x 7 = thời gian trộn ướt (phút)

x 8 = thời gian sấy khô (phút)

x 9 = thời gian trộn hoàn tất (phút)

4.1.2.2 Kết quả kiểm nghiệm

Bảng 7 Kết quả kiểm nghiệm viên nén paracetamol 325 mg

y 1 = tỷ lệ hạt mịn (%)

y 2 = độ ẩm của cốm (%)