Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén ibuprofen giải phóng kéo dài bằng hệ màng bao khuếch tán
MỤC LỤC
Nykanen và cộng sự (2001) nghiên cứu việc sử dụng acid citric trong thành phần của viên bao tan trong ruột
Chuẩn bị tạo hạt bằng phơng pháp sát hạt ớt với thành phần ibuprofen chiếm 60%, hỗn hợp 20% của polymer methacrylate Eudragit S trong ethanol chiếm 30% kết hợp với acid citric, calci phosphate. Quá trình bao kéo dài tới khi khối lợng hạt đem bao tăng 20% về khối lợng theo lý thuyết. Hạt này sau khi bao tiếp tục trộn với cellulose vi tinh thể, acid citric với tỷ lệ thích hợp, thêm tá dợc trơn Magnesium stearate và talc.
Nghiên cứu cho thấy sự có mặt của acid citric làm kéo dài quá trình giải phóng thuốc. Việc thêm acid citric vào có ảnh hởng thật rõ khi thêm acid này ở giai đoạn dập viên, ảnh hởng này sẽ yếu hơn khi thêm acid này ở giai đoạn tạo nhân hạt. De Brabander và cộng sự (2003) nghiên cứu đánh giá giải phóng DC từ cốt mini Ibuprofen tác dụng kéo dài đợc bào chế bằng phơng pháp nung chảy.
Ibuprofen kết hợp với EC và một tá dợc thân nớc hoặc HPMC hoặc gôm Xanthan trong công thức. Dạng cốt mini đ- ợc ghi nhận là sự kết hợp rất uyển chuyển đối với việc kiểm soát giải phóng kéo dài, nhng quá trình nghiên cứu nhận thấy có sự bùng liều ở dạng thuốc này. *Nadia Passerini và cộng sự (2001) nghiên cứu tạo hạt gồm ibuprofen là chất tan kém trong nớc lactose là tá dợc pha loãng và poloxamer 188 là tá dợc dính thân nớc, dễ nóng chảy bằng phơng pháp đun chảy sử dụng thiết bị nhào trộn- cắt ở quy mô phòng thí nghiệm.
Nghiên cứu chỉ ra rằng đặc tính của hạt tạo ra theo phơng pháp này không hề bị thay đổi, có ổn định ít nhất một năm khi đợc bảo quản ở 25…C. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khả năng giải phóng DC của hệ tốt hơn có thể có liên quan tới sự tạo thành hỗn hợp eutecti giữa ibuprofen và tá dợc dính trong công thức. Đây là một hớng bào chế mới giúp cải thiện khả năng hòa tan của ibuprofen, trong đó sử dụng poloxamer – một tá dợc mới, thân nớc và dễ nung chảy.[18].
Hỗn hợp gồm hai loại hạt với đặc tính giải phóng khác nhau đợc kết hợp trong viên nén này. *Công thức hạt có xu hớng giải phóng DC chậm : +Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 2:1. Các nghiên cứu tiếp theo đang đợc tiến hành nhằm giảm khối lợng viên mà vẫn giữ.
Thực nghiệm và kết quả
Nguyên vật liệu và phơng pháp thực nghiệm 1. Nguyên liệu
Từ pellet, có thể kiểm soát TDKD bằng hệ cốt hoặc hệ màng bao khuếch tán, trong đó hệ màng bao khuếch tán thờng đợc sử dụng nhiều hơn, do dễ kiểm soát quá trình giải phóng, có thể đạt đợc động học giải phóng theo bậc 0. Bào chế pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải phóng theo cơ chế cốt hoà tan, màng bao khuếch tán. Hỗn hợp bột kép của Ibuprofen và tá dợc tạo cầu là Comprecel đợc nghiền mịn, trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép.
Thêm vừa đủ lợng tá dợc dính HPMC 3% trong nớc tạo thành khối bột có độ ẩm thích hợp. Pellet thu đợc sau khi sấy đem rây, lấy pellet có kích thớc trong khoảng 1 mm - 1,25 mm. Pellet đạt tiêu chuẩn về kích thớc đem khảo sát một số đặc tính và đem bao màng kiểm soát giải phóng kéo dài.
Thiết kế đợc sử dụng là thiết kế mô hình hóa thực nghiệm bâc 1 rút gọn, bố trí thí nghiệm đợc sử dung là thiết kế nổi tiếng Plackett – Burman, kết quả. Mô hình hoá thực nghiệm bâc 1 rút gọn khắc phục đợc nhợc điểm của mô. Đánh giá mô hình giải phóng so với tiêu chuẩn đã đặt ra thông qua hệ số tơng tự ƒ2 (similarity factor).
Kết quả nghiên cứu và bàn luận
- Khảo sát công thức màng bao pellet ibuprofen kiểm soát giải phóng kéo dài
Phơng pháp bào chế pellet ibuprofen là phơng pháp đùn tạo cầu, quá trình tiến hành đợc trình bày ở mục 2.1.3. Khảo sát tiếp theo, so sánh tá dợc dính là HPMC 3% trong nớc với tá dợc dính là PVP 10% trongnớc, các công thức đợc thể hiện ở bảng 4. Kết quả: Công thức 4 cho pellet có kích thớc to và không đều, hiệu suất của quá trình tạo pellet sẽ rất thấp.
Sau khảo sát một số công thức, chúng tôi quyết định chọn Comprecel vừa là tá dợc tạo cầu vừa là tá dợc độn. Với công thức này pellet tạo ra có kích thớc tơng đối đồng đều, hình dạng cầu, có độ chắc cao, thuận lợi cho quá trình bao pellet TDKD. Pellet cần phải có độ cứng thích hợp để chịu đợc các tác động cơ học, đặc biệt là quá trình va chạm trong quá trình bao màng.
Dùng máy xác định độ cứng hoặc độ mài mòn của pellet có thể sử dụng máy xác định độ cứng hoặc độ mài mòn. Cho mẫu kiểm tra qua các rây có kích thớc mắt rây nhỏ dần, cân lợng pellet giữ lại trên mỗi cỡ rây, vẽ đồ thị ph©n bè kÝch thíc pellet. Dựa vào những nghiên cứu đã tiến hành, chúng tôi chọn EC là polymer tạo màng đóng vai trò kiểm soát quá trình giải phóng DC.
HPMC là polymer phối hợp, tăng độ bền vững màng bao, tan đợc trong môi trờng hoà tan tạo kênh khuếch tán giúp DC giải phóng. Quá trình chuẩn bị dịch màng bao và bao màng đợc tiến hành theo ph- ong pháp đă đợc trình bày ở mục 3.4.1. Thiết kế thí nghiêm cho các biến đầu vào X1, X2, X3, X4 (đã nêu ở trên) thay đổi ở 3 mức, các thí nghiệm đợc tiến hành nhằm đánh giá ảnh h- ởng các yếu tố tham gia vào công thức màng bao với phần trăm giải phóng ibuprofen trong 8 giê Y1→ Y8.
Nh vậy, cú thể thấy đợc ảnh hởng rất rừ của EC tới quá trình giải phóng ibuprofen từ pellet ibuprofen TDKD. Công thức tối u là công thức có phần trăm giải phóng Ibuprofen tại các thời điểm gần với tiêu chuẩn đã đợc thiết lập trớc thông qua hệ số tơng tự 2 ƒ (similarity factor). Công thức 6 là công thức gần nhất với yêu cầu đặt ra, từ đây chúng tôi tiến hành nghiên cứu tiếp các công thức khác với mong muốn có đợc công thức tốt hơn.
Dựa vào đồ thị giải phóng DC CT6, các hệ số phơng trình hồi quy đối với ƒ2, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu các CT đợc trình bày theo bảng dới đây. Kết luận: Qua đánh giá sơ bộ có thể thấy CT màng bao cho quá trình giải phóng DC gần với tiêu chuẩn đặt ra nhất đợc lựa chọn là CT6 với hế số t-.
