Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng gliclazide bằng phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại Phương pháp định lượng gliclazide trong thử nghiệm hòa tan đã được thẩm định đạt yêu cầu về độ tuyến tính, độ chính xác và độ đúng. Do đó, phương pháp này có thể được áp dụng để: xác định hàm lượng gliclazide trong nguyên liệu hay viên nén định lượng gliclazide khi thử độ hòa tan tại các thời điểm Khảo sát các mối liên quan nhân quả định tính và định lượng giữa một số tá dược với sự phóng thích kéo dài của hoạt chất gliclazide Bằng phần mềm DesignExpert, mô hình thực nghiệm DOptimal gồm 14 công thức khác nhau đã được thiết kế trong đó các biến số độc lập như x1: lượng tá dược polymer I, x2: lượng tá dược polymer II, x3: lượng aerosil và các biến số phụ thuộc như: y1, y2, y3, y4, y5 lần lượt là: độ hòa tan tại thời điểm 1h, 2h, 3h, 6h, 12h. Với sự trợ giúp của phần mềm thông minh FormRules, đã xác định được các mối liên quan nhân quả cả về mặt định tính lẫn định lượng. Đây chỉ là mối quan hệ 2 nhân (lượng polymer I và polymer II) và 5 quả (độ hòa tan tại thời điểm 1h, 2h, 3h, 6h, 12h) chứ không phải 3 nhân, 5 quả như lý thuyết ban đầu. Lượng aerosil sau khi phân tích dữ liệu cho thấy không có ảnh hưởng đến độ hòa tan tại mọi thời điểm khảo sát. Một điểm khác cần chú ý là lượng polymer I phải nằm trong một khoảng cho phép. Nếu polymer I quá cao thì độ hòa tan 1 giờ thấp (đạt) nhưng độ hòa tan 5 giờ lại thấp (không đạt); và ngược lại nếu polymer I thấp thì độ hòa tan 1 giờ cao (không đạt) và độ hòa tan 5 giờ cao (đạt). Vì vậy, lượng polymer I cần có sự ràng buộc nhất định. Phần mềm thông minh FormRules đã chứng tỏ các ưu điểm của mình trong việc rút ra những quy luật từ dữ liệu thực nghiệm, giúp ích rất nhiều cho các nhà bào chế còn thiếu kinh nghiệm trong các vấn đề còn mới mẻ. Tối ưu hóa lượng của một số thành phần tá dược sao cho độ phóng thích hoạt chất trong viên gliclazide 30 mg đạt yêu cầu mong muốn Kết quả luyện mạng với nhóm thử 12 14, thuật toán RPROP, hàm truyền Asymmetric Sigmoid Linear... đã cho các mô hình liên quan nhân quả có tính tương thích tốt và khả năng dự đoán chính xác. Với các điều kiện tối ưu hóa gồm sự ràng buộc lượng polymer I và lượng polymer II... phần mềm INForm đã ước tính thành công các giá trị tối ưu của lượng polymer I và lượng polymer II trong công thức viên gliclazide 30 mg phóng thích kéo dài. Qua thực nghiệm đã chứng minh các tính chất của sản phẩm theo thiết kế có tính lặp lại và kết quả dự đoán từ INForm không khác với kết quả thực nghiệm về mặt toán thống kê. So sánh độ hòa tan của viên gliclazide 30 mg từ công thức tối ưu và đối chiếu với viên Diamicron MR 30 mg (Servier) Kết quả phân tích phương sai hay sự đánh giá thông qua giá trị thống kê f1 hay f2 cho thấy độ hòa tan của viên gliclazide 30 mg và độ hòa tan của viên viên Diamicron không mấy khác nhau. Nói tóm lại, đề tài đã hoàn thành tốt 4 mục tiêu đề ra trong việc xây dựng một công thức cho viên nén gliclazide 30 mg phóng thích kéo dài tương tự thuốc đối chiếu Diamicron MR 30 mg (Servier).
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Nguyễn Thò Xuân Khanh THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NÉN GLICLAZIDE PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học Khóa 2000-2005 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2005 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯC Nguyễn Thò Xuân Khanh THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NÉN GLICLAZIDE PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học Khóa 2000-2005 Thầy hướng dẫn: PGS TS Lê Quan Nghiệm PGS TS Đặng Văn Giáp DS Võ Thụy Cẩm Vy THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2005LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp Dược só Đại học thực Bộ môn Bào Chế, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Phân môn Vi tính Dược Bộ môn Hóa phân tích - Kiểm Nghiệm thuộc Khoa Dược –Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh; thời gian tháng từ ngày 01 tháng 03 đến ngày 20 tháng 07 năm 2005 Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy PGS TS Lê Quan Nghiệm, Thầy PGS TS Đặng Văn Giáp cô DS Võ Thụy Cẩm Vy tận tình hướng dẫn truyền đạt kinh nghiệm quý báu để khóa luận thực hoàn thành tốt đẹp Chân thành biết ơn PGS TS Hoàng Minh Châu, TS Lê Hậu TS Võ Thò Bạch Huệ tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực nghiệm BM Công Nghiệp Dược BM Hóa Phân Tích - Kiểm Nghiệm Xin chân thành cảm ơn Thầy TS Huỳnh Văn Hóa dành thời gian đọc phản biện khoá luận Những nhận xét đóng góp Thầy giúp cho đề tài hoàn thiện Vô biết ơn Ban Chủ Nhiệm Khoa Dược Quý Thầy cô tận tâm dạy dỗ truyền đạt kiến thức năm học Cảm ơn bạn khóa động viên giúp đỡ trình học tập thực đề tài Nguyễn Thò Xuân Khanh NỘI DUNG LỜI CẢM ƠN NỘI DUNG ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 2.1 Hệ thống phóng thích kéo dài 2.2 Độ hòa tan ii iii 2.3 Nguyên liệu gliclazide 2.4 Nghiên cứu công thức với trợ giúp vi tính 2.5 Cơ sở toán thống kê PHƯƠNG PHÁP 3.1 Nguyên liệu, hóa chất thiết bò 3.2 Kiểm nghiệm viên gliclazide 30 mg 3.3 Thẩm đònh quy trình đònh lượng 3.4 Điều chế viên gliclazide 30 mg 3.5 Nghiên cứu công thức với trợ giúp vi tính KẾT QUẢ & BÀN LUẬN 4.1 Thẩm đònh quy trình đònh lượng 4.2 Thăm dò thành phần công thức 4.3 Thiết kế mô hình công thức 4.4 Nghiên cứu liên quan nhân 4.5 Tối ưu hóa thành phần công thức 4.6 So sánh độ hòa tan với thuốc đối chiếu KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 11 18 20 21 23 25 27 30 34 36 39 47 53 57 60 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường bệnh lý mãn tính thường gặp nước phát triển Việc kiểm soát lượng đường huyết chặt chẽ làm giảm tỉ lệ tử vong mức độ tàn phế bệnh nhân đái tháo đường type Vì thế, đời thuốc trò đái tháo đường có tác dụng kéo dài giúp bệnh nhân giảm số lần dùng thuốc, làm gia tăng tuân thủ chế độ điều trò kiểm soát lượng đường huyết suốt 24 Hiện thò trường có nhiều nhóm thuốc điều trò bệnh đái tháo đường type biguanides, chất ức chế glucosidase, dẫn xuất non-sulfunylureas sulfunylureas Trong nhóm sulfunylureas hệ hai có gliclazide với ưu điểm dùng cho bệnh nhân suy thận Trên thò trường Việt Nam, trừ biệt dược Diamicron MR (gliclazide 30 mg) Hãng Servier (Pháp), chưa có viên chứa gliclazide phóng thích kéo dài nghiên cứu sản xuất nước Việc thành lập công thức dạng thuốc theo đường truyền thống thường trải qua giai đoạn: xây dựng tiêu chuẩn, thành lập công thức, kiểm tra chất lượng sản phẩm sửa đổi/ hoàn thiện công thức Nếu dựa vào kinh nghiệm, nhà bào chế khó khảo sát đầy đủ ảnh hưởng thành phần công thức/ điều kiện điều chế (nhân) tính chất sản phẩm (quả) Điều đặc biệt phức tạp dạng bào chế phóng thích kéo dài loại tá dược, phương pháp thiết bò pha chế có ảnh hưởng lớn đến tính chất lý hóa động học phóng thích dược chất Nếu yếu tố ảnh hưởng nêu khảo sát theo mô hình có thiết kế liệu thực nghiệm thu thập cách khoa học hệ thống Từ đó, nhà bào chế áp dụng phần mềm thông minh để: - Khảo sát mối liên quan đònh tính (xu hướng) mối liên quan đònh lượng (quy luật) thành phần công thức/ điều kiện sản xuất tính chất sản phẩm - Ước tính giá trò tối ưu thành phần công thức/ điều kiện sản xuất cho tính chất sản phẩm đạt tiêu mong muốn Với ý nghóa khoa học thực tiễn trên, đề tài khóa luận tốt nghiệp dược só đại học “Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén gliclazide 30 mg phóng thích kéo dài ” thực với mục tiêu nghiên cứu chính: a Xây dựng thẩm đònh phương pháp đònh lượng gliclazide phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại b Khảo sát mối liên quan nhân đònh tính đònh lượng số tá dược với phóng thích kéo dài hoạt chất gliclazide c Tối ưu hóa lượng số thành phần tá dược cho độ phóng thích hoạt chất viên gliclazide 30 mg đạt yêu cầu mong muốn d So sánh độ hòa tan viên gliclazide 30 mg từ công thức tối ưu đối chiếu với viên Diamicron MR 30 mg (Servier) TỔNG QUAN 2.1 HỆ THỐNG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 2.1.1 Khái niệm Trong năm gần nhà bào chế phát triển hệ thống trò liệu mà sau uống phóng thích liều hoạt chất từ từ thời gian 12-24 Hệ thống trò liệu với phóng thích hoạt chất gọi với nhiều tên khác nhau: phóng thích kéo dài (prolonged release), phóng thích chậm (sustained release), phóng thích có kiểm soát (controlled release) Ngày nay, dược điển Châu Âu dùng từ thống phóng thích kéo dài (extended release) để thay cho tên gọi 2.1.2 Đặc điểm Hệ thống phóng thích kéo dài có số ưu nhược điểm sau: a Ưu điểm: - Giảm số lần dùng thuốc ngày - Duy trì nồng độ dược chất đònh máu: tăng hiệu điều trò; giảm độc tính, hiệu ứng phụ; kiểm soát tốt tình trạng bệnh - Kinh tế tiết kiệm b Nhược điểm: - Dược chất phải có đặc tính phù hợp - Yêu cầu kỹ thuật, công nghệ bào chế phải đại 2.1.3 Phân loại Về kỹ thuật bào chế, có nhiều loại hệ thống phóng thích kéo dài khác [8, 24]: Hệ thống khuếch tán Trong hệ thống này, tốc độ phóng thích dược chất kiểm soát trình khuếch tán qua khối xốp màng xốp polymer không tan dòch thể Tùy theo cấu trúc, hệ thống khuếch tán chia làm loại: - Cấu trúc kiểu bể chứa (reservoir devices): hệ thống cấu tạo gồm nhân thuốc bao bọc màng polymer không tan tan phần Màng bao từ polymer có tính xốp màng bán thấm kết hợp với polymer hòa tan hỗn hợp nhiều polymer hòa tan phần để lại lỗ xốp màng Bào chế kỹ thuật bao, vi nang hóa - Cấu trúc kiểu khung xốp (matrix devices): dược chất phân tán đồng khối polymer không tan thân nước thân dầu Sự phóng thích thuốc kiểm soát trình khuếch tán qua khối xốp không tan Bào chế cách trộn, dập viên, tạo hạt Hệ thống hòa tan Dược chất phóng thích hòa tan chậm lớp bao khung tá dược Tốc độ phóng thích phụ thuộc vào tốc độ hòa tan polymer dùng làm màng bao khung Có loại hệ thống hòa tan: - Hệ thống hòa tan nang hóa: dược chất hỗn hợp dược chất tá dược bao bọc màng polymer Tốc độ hòa tan phóng thích dược chất phụ thuộc độ dày màng bao chất polymer - Hệ thống có cấu trúc dạng khung hòa tan: dược chất phân tán khối polymer, tan chậm bò bào mòn, tốc độ phóng thích dược chất tùy thuộc vào tốc độ hòa tan polymer Hệ thống thẩm thấu Trong hệ thống tốc độ phóng thích dược chất kiểm soát áp suất thẩm thấu Hệ thống thường có cấu trúc gồm nhân: - Chứa dược chất chất điện giải, nhân bao màng bán thấm có đục lỗ gọi lỗ phân phối thuốc Khi viên tiếp xúc với dòch thể, nước khuếch tán qua màng bán thấm vào nhân hòa tan dược chất chất điện giải tạo áp suất đònh Áp suất thẩm thấu hình thành thu hút nước tiếp tục vào với tốc độ đònh đẩy dung dòch thuốc qua lỗ phân phối với thể tích tương ứng - Thuốc chứa túi riêng: tốc độ phóng thích dược chất kiểm soát ổn đònh đến lượng dược chất lại nồng độ bão hòa Hệ thốngï tạo phức với nhựa trao đổi ion Dược chất dạng ion hóa tiếp xúc lặp lại liên tục với nhựa mang điện tích trái dấu Trong ống tràng vò, ion thuốc phóng thích trao đổi nhựa ion ion điện giải diện thường với lượng cao đònh tiếp khuếch tán dược chất khỏi nhựa trao đổi ion Hệ thống tiền dược Tiền dược dạng biến đổi mặt hóa học dược chất có đặc điểm: hoạt tính sinh học, thể tiền dược qua trình chuyển hóa phóng thích trở lại dược chất ban đầu có tác dụng sinh học Tiền dược sử dụng nhiều mục đích khác nhau: - Thay đổi mùi vò khó chòu dược chất - Ổn đònh dược chất hệ tràng vò - Tăng hấp thu, giảm chuyển hóa qua gan - Tiền dược đặc biệt kéo dài trình phóng thích dược chất tạo tác dụng kéo dài - Tiền dược hình thức đưa thuốc đến nơi tác động 2.1.4 Viên phóng thích kéo dài kiểu khung hòa tan Nguyên tắc bào chế Sử dụng polymer có độ trương nở khác làm môi trường phân tán dược chất Dược chất phóng thích chủ yếu theo chế mài mòn Tốc độ phóng thích thay đổi tuỳ đặc tính polymer, tỉ lệ phối hợp, … Các tá dược kiểm soát phóng thích kéo dài Các tá dược thường dùng làm khung viên phóng thích kéo dài [17, 19, 26] gồm có: Nhóm dẫn chất cellulose Methyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetat, cellulose triacetat… Các chất không tan trương nở nước với mức độ khác Tính thấm qua màng điều chỉnh cách phối hợp với polymer tan nước như: hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), PEG, PVP…hoặc phối hợp với chất tạo kênh khuếch tán dạng hạt rắn không tan nước Nhóm dẫn chất methacrylat Eudragit RS100 Eudragit RL100…Tính thấm nước polymer phụ thuộc trực tiếp vào tỉ lệ nhóm thân nước phân tử polymer; tính thấm nước Nhóm thử 12, 14 Số lớp ẩn (mặc nhiên) Số nút (mặc nhiên) Thuật toán RPROP Hàm truyền lớp ẩn Asymmetric Sigmoid Hàm truyền lớp Linear Yếu tố momen 0,8 (mặc nhiên) Tốc độ luyện 0,7 (mặc nhiên) Số vòng lặp tối đa Sai số bình phương trung bình 1.000 (mặc nhiên) 0,0001 (mặc nhiên) Mầm ngẫu nhiên 10.000 Với điều kiện luyện mạng nêu trên, mô hình liên quan nhân (y1-y5) đánh giá mặt thống kê theo Bảng 4-17 Bảng 4-17 Các giá trò R2 luyện R2 thử mô hình chọn lọc R luyện R2 thử y1 96,0432 82,7142 y2 97,389 95,8504 y3 98,2302 98,3667 y4 87,7468 96,0001 y5 92,2661 69,7012 Theo Bảng 4-17, tính tương thích khả dự đoán tất mô hình liên quan nhân y1-y5 tốt nên chúng áp dụng giai đoạn tối ưu hóa 4.5.2 Tối ưu hóa công thức Điều kiện tối ưu hóa a Ràng buộc: - x1 > 22 - x2 > b Trọng số: - y1 = 10 - y4 = - y5 = 10 c Hàm mục tiêu: - Độ hòa tan = < 15% ⇔ y1 = Down (Mid1 = Mid2 = 15 ) - Độ hòa tan = 20-30% ⇔ y2 = Tent (Mid1 = 20; Mid2 = 30) - Độ hòa tan = 30-45% ⇔ y3 = Tent (Mid1 = 30; Mid2 = 45) - Độ hòa tan = 50-60% ⇔ y4 = Tent (Mid1 = 50; Mid2 = 60) - Độ hòa tan 12 = > 77% ⇔ y5 = Up (Mid1 = Mid2 = 77) Kết tối ưu Đầu phần mềm thông minh cho kết sau: Thông số tối ưu (xi): - x1 (lượng polymer I) = 22,04 g - x2 (lượng polymer II) = 4,54 g - x3 (lượng Aerosil) = 0,6 g Tính chất dự đoán (yi): - y1: độ hòa tan = 14,92% - y2: độ hòa tan = 22,68% - y3: độ hòa tan = 34,49% - y4: độ hòa tan = 51,22% - y5: độ hòa tan 12 = 77,69% Dựa theo kết tối ưu hóa INForm v3.3, công thức tối ưu cho viên Gliclazide phóng thích kéo dài trình bày sau: Gliclazide Polymer I Polymer II Aerosil Mg stearate Microcrystalline 30 g 22,04 g 4,54 g 0,6 g * 0,8 g cellulose 160 g vđ * Lượng aerosil ấn đònh theo kinh nghiệm 4.5.3 Thực nghiệm kiểm chứng Công thức tối ưu nêu kiểm chứng qua thực nghiệm qua lô G H điều chế điều kiện thiết kế Kết kiểm nghiệm tiêu lý hoá đònh lượng trình bày Phụ đính B Kết kiểm nghiệm độ hoà tan trình bày theo Bảng 4-18 Bảng 4-18 Kết thực nghiệm kiểm chứng độ hòa tan Độ hòa tan Lô Lô Trun g bìn h y1 y2 y3 y4 y5 12,39 20,82 33,06 54,52 77,30 13,93 22,03 31,02 51,81 76,66 13,16 21,43 32,04 53,16 76,98 Kết phân tích phương sai yếu tố không lặp liệu Bảng 4-18 cho thấy độ hòa tan viên gliclazide 30 mg lô công thức tối ưu không khác mặt thống kê (p = 0,57) Các giá trò dự đoán thực nghiệm độ hòa tan thời điểm khảo sát trình bày Bảng 4-19 Bảng 4-19 nghiệm So sánh độ hòa tan dự đoán độ hòa tan thực Độ hòa tan Giá trò dự đoán (INForm) y1 14,92 22,68 34,49 51,22 77,69 y2 y3 y4 y5 Giá trò thực 13,16 21,43 32,04 53,16 76,98 Kết phân tích phương sai yếu tố không lặp liệu Bảng 4-19 cho thấy giá trò dự đoán thực nghiệm độ hòa tan viên gliclazide 30 mg trường hợp công thức tối ưu không khác mặt thống kê (p = 0,32) Nói cách khác, phần mềm INForm dự đoán xác tính chất sản phẩm từ công thức tối ưu 4.6 SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN VỚI THUỐC ĐỐI CHIẾU 4.6.1 Phân tích phương sai Độ hòa tan thời điểm 1-12 viên gliclazide 30 mg so với viên Diamicron 30 mg tóm tắt Bảng 4-20 Bảng 4-20 Độ hòa tan viên gliclazide 30 mg so với viên Diamicron 30 mg Thời điểm (giờ) Viên Gliclazide Viên Diami cron 12 13,16 21,43 32,04 53,16 76,98 11,95 23,20 36,28 57,74 85,63 Hình 4-13 So sánh độ hòa tan viên gliclazide 30 mg với viên Diamicron Kết phân tích phương sai yếu tố không lặp liệu Bảng 4-20 cho thấy độ hòa tan viên gliclazide 30 mg so với viên Diamicron 30 mg không khác mặt thống kê (p = 0,09) Nhận xét minh họa Hình 4-13 4.6.2 Đánh giá f1 hay f2 (theo FDA) Dựa vào liệu Bảng 4-20, hai giá trò thống kê so sánh độ hòa tan xác đònh sau: - f1 = 9,52 (< 15) - f2 = 65,19 (> 50) Do f1 < 15 nên nói độ hòa tan viên gliclazide viên Diamicron tương tự Vì f2 > 50 nên kết luận độ hòa tan viên gliclazide viên Diamicron không khác KẾT LUẬN Xây dựng thẩm đònh phương pháp đònh lượng gliclazide phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại Phương pháp đònh lượng gliclazide thử nghiệm hòa tan thẩm đònh đạt yêu cầu độ tuyến tính, độ xác độ Do đó, phương pháp áp dụng để: - xác đònh hàm lượng gliclazide nguyên liệu hay viên nén - đònh lượng gliclazide thử độ hòa tan thời điểm Khảo sát mối liên quan nhân đònh tính đònh lượng số tá dược với phóng thích kéo dài hoạt chất gliclazide Bằng phần mềm Design-Expert, mô hình thực nghiệm DOptimal gồm 14 công thức khác thiết kế biến số độc lập x 1: lượng tá dược polymer I, x2: lượng tá dược polymer II, x 3: lượng aerosil biến số phụ thuộc như: y 1, y2, y3, y4, y5 là: độ hòa tan thời điểm 1h, 2h, 3h, 6h, 12h Với trợ giúp phần mềm thông minh FormRules, xác đònh mối liên quan nhân mặt đònh tính lẫn đònh lượng Đây mối quan hệ nhân (lượng polymer I polymer II) (độ hòa tan thời điểm 1h, 2h, 3h, 6h, 12h) nhân, lý thuyết ban đầu Lượng aerosil sau phân tích liệu cho thấy ảnh hưởng đến độ hòa tan thời điểm khảo sát Một điểm khác cần ý lượng polymer I phải nằm khoảng cho phép Nếu polymer I cao độ hòa tan thấp (đạt) độ hòa tan lại thấp (không đạt); ngược lại polymer I thấp độ hòa tan cao (không đạt) độ hòa tan cao (đạt) Vì vậy, lượng polymer I cần có ràng buộc đònh Phần mềm thông minh FormRules chứùng tỏ ưu điểm việc rút quy luật từ liệu thực nghiệm, giúp ích nhiều cho nhà bào chế thiếu kinh nghiệm vấn đề mẻ Tối ưu hóa lượng số thành phần tá dược cho độ phóng thích hoạt chất viên gliclazide 30 mg đạt yêu cầu mong muốn Kết luyện mạng với nhóm thử 12 & 14, thuật toán RPROP, hàm truyền Asymmetric Sigmoid/ Linear cho mô hình liên quan nhân có tính tương thích tốt khả dự đoán xác Với điều kiện tối ưu hóa gồm ràng buộc lượng polymer I lượng polymer II phần mềm INForm ước tính thành công giá trò tối ưu lượng polymer I lượng polymer II công thức viên gliclazide 30 mg phóng thích kéo dài Qua thực nghiệm chứng minh tính chất sản phẩm theo thiết kế có tính lặp lại kết dự đoán từ INForm không khác với kết thực nghiệm mặt toán thống kê So sánh độ hòa tan viên gliclazide 30 mg từ công thức tối ưu đối chiếu với viên Diamicron MR 30 mg (Servier) Kết phân tích phương sai hay đánh giá thông qua giá trò thống kê f1 hay f2 cho thấy độ hòa tan viên gliclazide 30 mg độ hòa tan viên viên Diamicron không khác Nói tóm lại, đề tài hoàn thành tốt mục tiêu đề việc xây dựng công thức cho viên nén gliclazide 30 mg phóng thích kéo dài tương tự thuốc đối chiếu Diamicron MR 30 mg (Servier) TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn bào chế Giáo trình bào chế học Đại học Y Dược TP.HCM - Khoa Dược (2001) Bộ môn Hóa Phân Tích-Kiểm Nghiệm Giáo trình kiểm nghiệm thuốc Đại học Y Dược TP.HCM - Khoa Dược (2003) Đặng Văn Giáp Phân tích thống kê kiểm nghiệm dược phẩm Đại học Y Dược TP.HCM – Khoa Dược, 36-44 (2003) Đặng Văn Giáp Thiết kế tối ưu hóa công thức qui trình NXB Y Học (2002) Dược Điển Việt Nam NXB Y Học (2002) Dược thư quốc gia Việt Nam NXB Y Học (2002) Hoàng Minh Châu (chủ biên) Giáo trình công nghiệp dược Đại học Y Dược TP.HCM - Khoa Dược (2002) Lê Quan Nghiệm Các hệ thống điều trò chuyển giao thuốc kéo dài Bộ môn bào chế - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh (2003) MIMS, 23rd ed CMP Medica Asia Pte Ltd, Singapore (2005) 10 Phạm Minh Huệ, Võ Xuân Minh Một số kết nghiên cứu bào chế Nifedipine tác dụng kéo dài, Tạp chí dược học 2, 16-18 (1999) 11 Phạm Thò Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Trần Thu Hường, Vũ Thò Thuận Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipine tác dụng kéo dài với tá dược Carbopol Tạp chí dược học, 7, 17-22 (2002) 12 Võ Xuân Minh, Nguyễn Thò Hòa Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài, Tạp chí dược học, 11, 16-18 (1997) TIẾNG ANH 13 Agatonovic-Kustrin S, Beresford R Basic concepts of artificial neural network (ANN) modeling and its application in pharmaceutical research J Pharm Biomed Anal, 22, 717-727 (2000) 14 Banakar U V, Pharmaceutical dissolution testing, Marcel Dekker Inc, New York, 299-341 15 British pharmacopoeia (2001) 16 Clarke's Analysis of Drugs and Poisons Pharmaceutical Press (2004) 17 Collett J, Moreton C Modified-release peroral dosage forms In: Pharmaceutics: The science of dosage form design (Aulton M E) ChurchillLivingstone, UK, 289-305 (2002) 18 Corrigan O I and Kavanagh N Swelling and erosion properties of hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose) matrices-influence of agitation rate and dissolution medium composition Inter J Pharm, 279, 141-152 (2004) 19 Dow Chemical Company Using Cellulose Ethers for Controlled Release of Drugs in hydrophilic Matrix Systems (2000) 20 Ford J L The effects of compression rate and force on the compaction properties of different viscosity grades of hydroxypropylmethylcellulose 2208 Inter J Pharm, 129, 21-31 (1996) 21 Gennaro A R Remington: The science and practice of pharmacy, 20th edition, 859 – 880 (2000) 22 Guidance for industry Extended release oral dosage forms: Development, evaluation and application of in vitro/ invivo correlation FDA (1997) 23 Huet De Barochez et al US Pat 733 782 (2004) 24 Jantzen J M and Robinson J R Sustained and Controlled-Release Drug Delivery Systems In: Drugs and the pharmaceutical sciences, 72, Modern Pharmaceutics (Banker G S and Rhodes C T) Marcel Dekker Inc, New York, 575-593 (2000) 25 Khan M Z I Dissolution testing for sustained or controlled release oral doasge forms and correlation with in vivo data: challenges and opportunities Int J Pharm, 140, 131-143 (1996) 26 Kibbe A H Handbook of pharmaceutical excipients, 3e edition American Pharmaceutial science, London (2000) 27 Kojima M and Nakagami H Investigation of Water Mobility and Diffusive in Hydrating Micronized Low-substituted Hydroxypropyl Cellulose, Hydroxypropylmethyl Cellulose, and Hydroxypropyl Cellulose Tablets by Magnetic Resonance Imaging (MRI) Chem Pharm Bull, 50 (12), 1621-1624 (2002) 28 Kranz H, Siepmann, Peppas N A, Bodmeier Calculation of the required size and shape of hydroxypropylmethyl cellulose matrices to achieve desired drug release profiles Int J Pharm, 201, 151-164 (2000) 29 Levina M and Rajabi-Siahboomi A R The influence of Fillers on Tableting and Drug Release From HPMC Matrices The Dow Chemical Company 30 Macheras P, Rinaki E, Valsami G The power law can describe the “entire” drug release curve from HPMC-based matrix tablets: a hypothesis Inter J Pharm, 255, 199-207 (2003) 31 Merck Index 2001 32 Mutalik S Once-Daily Sustained-Release Matrix Tablets of Nicorandil: Formulation and In Vitro Evaluation AAPS PharmSciTech, 4, Article 61 (2003) 33 Siepmann J, Peppas N A Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) Advanced drug delivery reviews, 48, 139-157 (2001) 34 United States Pharmacopeia XXVI (2003) Phụ đính A ĐỘ CỨNG (N) CỦA 14 LÔ THIẾT KẾ STT 85 102 110 88 93 106 100 96 100 91 104 90 97 109 97 109 102 105 101 103 102 115 114 108 118 100 104 111 108 106 106 98 102 87 92 107 102 100 92 102 115 107 102 103 103 103 97 96 91 93 90 100 89 82 92 88 104 116 111 92 97 97 105 106 93 106 110 101 115 101 104 112 113 104 86 89 103 100 85 76 96 91 98 110 99 10 116 102 91 98 95 11 109 100 109 102 77 92 88 86 87 12 93 13 108 90 14 101 101 109 15 95 94 16 88 100 93 17 103 98 95 105 95 105 101 97 93 107 97 94 95 100 18 90 95 102 100 77 85 100 92 109 111 94 90 97 98 19 114 94 101 105 104 100 101 92 109 95 110 109 104 20 108 102 109 97 100 97 112 106 97 116 91 108 104 93 99,8 98,2 101, 100, 94, 91, 99, 96, 100, 103, 100, 101, 103, 102, 9 9 TB 109 102 105 96 101 Phụ đính B 10 11 12 13 14 100 106 85 101 98 86 92 104 97 97 90 102 103 86 95 88 94 91 93 96 104 106 93 91 101 102 114 97 103 112 101 104 108 102 108 105 89 104 107 92 106 102 105 92 98 90 111 119 108 108 98 110 97 81 82 85 107 86 98 103 108 99 98 81 95 92 95 105 90 102 94 106 100 95 108 101 105 100 90 103 107 95 99 105 104 88 101 93 98 96 92 104 102 111 108 104 98 102 85 106 101 124 107 109 95 104 96 89 103 109 KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM LÔ TỐI ƯU B-1 Độ mài mòn Độ mài mòn (%) viên gliclazide 30 mg thuộc lô tối ưu M (g) M’ (g) Độ mài mòn (%) Lô G 3,2217 3,2188 0,09 Lô H 3,1942 3,1892 0,16 M: khối lượng ban đầu 20 viên gliclazide M’: khối lượng 20 viên gliclazide sau thử độ mài mòn Kết cho thấy viên gliclazide có độ mài mòn không đáng kể (< 2%) B-2 Độ cứng Độ cứng mẫu gồm 20 viên gliclazide 30 mg STT 10 Độ cứng (N) Lô G Lô H 98 108 115 110 106 119 108 117 117 97 94 117 125 107 97 109 110 121 99 91 Độ cứng (N) STT 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Lô G Lô H 125 103 117 105 100 92 110 96 94 126 103 95 112 111 98 120 93 111 106 96 B-3 Độ đồng khối lượng Khối lượng mẫu gồm 20 viên gliclazide 30 mg STT Khối lượng viên (mg) Lô G Lô H 160 158,2 158,6 161,1 STT 11 12 Khối lượng (mg) Lô G 160,4 160,4 viên Lô H 160,7 158,9 10 160,5 160,2 158,8 159,1 159,6 160,5 159,7 159,6 158,9 159,9 159,0 158,7 161,1 157,2 158,0 160,9 13 14 15 16 17 18 19 20 158,8 163,8 159,6 162,8 160,8 159,3 159,8 162,8 158,6 161,8 160,5 161,6 160,4 158,3 160,5 161,5 Khối lượng viên gliclazide thuộc lô tối ưu G lô tối ưu H nằm khoảng 160 mg ± 7,5% B-4 Độ hòa tan Độ hòa tan (%) viên gliclazide thuộc lô tốiưu Lô A Lô B Mẫu thứ thứ thứ thứ thứ 12 thứ thứ thứ thứ thứ 12 TB 10,95 11,11 12,46 12,57 15,40 11,86 12,39 20,97 18,17 20,99 21,74 22,28 20,76 20,82 31,41 30,03 34,02 34,27 34,75 33,89 33,06 51,52 48,14 53,02 54,72 59,73 60,01 54,52 74,37 71,49 78,69 80,16 79,95 79,13 77,30 11,94 14,88 14,36 10,56 13,22 18,61 13,93 18,62 23,17 22,39 19,86 23,17 24,99 22,03 33,56 36,45 28,53 30,29 29,12 28,18 31,02 52,89 53,39 52,12 50,25 52,50 49,68 51,81 78,94 80,00 80,15 72,30 74,55 73,99 76,66 B-5 So sánh độ hòa tan Kết so sánh độ hòa tan lô tối ưu viên Diamicron T R Mẫu thứ thứ thứ thứ thứ 12 thứ thứ thứ thứ thứ 12 11,45 11,56 15,23 13,00 13,41 14,31 19,80 20,80 22,88 20,67 21,69 22,72 32,49 32,28 31,03 33,24 31,28 31,94 52,20 52,48 54,85 50,76 52,57 56,12 76,66 76,23 76,56 75,74 79,42 77,25 13,68 13,85 12,70 13,05 9,54 8,90 21,73 26,14 30,35 21,46 21,37 18,15 51,95 44,17 38,93 27,25 28,32 27,06 83,67 67,98 53,96 40,36 49,19 51,27 90,93 90,84 77,05 90,22 80,49 84,24 T = độ hòa tan viên gliclazide 30 mg R = độ hòa tan viên Diamicron (lô sản xuất 3J6236) TB 13,1 21,4 32,0 53,1 76,9 11,9 23,2 36,2 57,7 85,6 ... nhân đánh giá giá trò R2 luyện 2.4.3 Tối ưu hóa công thức Việc tối ưu hóa công thức có liên quan đến loại biến số độc lập (X = nhân) gồm thành phần công thức/ điều kiện sản xuất, biến số phụ... CHÍ MINH KHOA DƯC Nguyễn Thò Xuân Khanh THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VIÊN NÉN GLICLAZIDE PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học Khóa 2000-2005 Thầy hướng dẫn: PGS TS Lê... bật áp dụng phần mềm thông minh 2.4.1 Thiết kế công thức Mô hình công thức: khảo sát thành phần nguyên liệu công thức, loại mô hình có ràng buộc Một công thức bào chế xem “hỗn hợp” có n thành