Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén bao phim tan trong ruột natri diclofenac 50mg đạt độ hòa tan theo tiêu chuẩn DĐVN IV

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THN THU HƯƠNG NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN CÔNG THỨC VIÊN NÉN BAO PHIM TAN TRONG RUỘT NATRI DICLOFENAC 50 MG ĐẠT ĐỘ HÒA TAN THEO TIÊU CHUẨN DĐVN IV L

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THN THU HƯƠNG

NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN CÔNG THỨC VIÊN NÉN BAO PHIM TAN TRONG RUỘT NATRI DICLOFENAC 50 MG ĐẠT ĐỘ HÒA TAN

THEO TIÊU CHUẨN DĐVN IV

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được thực hiện và hoàn thành tại Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội và Công ty Cổ phần Dược – vật tư y tế Thanh Hóa Trong quá trình thực hiện khóa luận, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình của thầy hướng dẫn, các giảng viên của bộ môn Bào chế và các đồng nghiệp trong công

Tôi xin chân thành cảm ơn các cấp lãnh đạo Công ty cổ phần Dược – vật tư y

tế Thanh Hóa, các đồng nghiệp đã quan tâm, hỗ trợ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận văn này

Xin được bày tỏ lòng biết ơn của tôi tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn sát cánh bên tôi, chia sẻ và động viên tôi trong quá trình học tập cũng như thực hiện đề tài

Xin chân thành cảm ơn!

Ngày……tháng……năm 2015

Học viên

Nguyễn Thị Thu Hương

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Natri diclofenac 2

1.1.1 Công thức cấu tạo 2

1.1.2 Tính chất 2

1.1.3 Dược lý và cơ chế tác dụng 3

1.1.4 Dược động học 3

1.1.5 Chỉ định 4

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 5

1.1.7 Tương tác thuốc 5

1.1.8 Chống chỉ định 7

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén bao phim tan trong ruột 7

1.2.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén 8

1.2.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên 9

1.2.3 Các yếu tố thuộc phương pháp - quy trình dập viên 10

1.2.4 Các yếu tố thuộc màng bao 11

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12

2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 12

2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất 12

2.1.2 Thiết bị 13

2.2 Nội dung nghiên cứu 14

2.3 Phương pháp nghiên cứu 14

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nhân 14

2.3.2 Phương pháp bao tan trong ruột 16

2.3.3 Phương pháp đánh giá 17

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Xây dựng đường chu(n về mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang 24

3.1.1 Kiểm tra bước sóng cực đại 24

3.1.2 Mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của NaD 25

3.2 Đánh giá lại viên nén bao phim tan trong ruột natri diclofenac 50 mg của công ty 26

3.2.1 Viên nhân 26

3.2.2 Viên bao 27

3.3 Xây dựng công thức viên nhân 29

3.4 Xây dựng công thức màng bao 32

3.4.1 Ảnh hưởng loại chất hóa dẻo 32

3.4.2 Ảnh hưởng của lượng chất hóa dẻo 33

3.4.3 Ảnh hưởng của bề dày màng bao 36

3.5 Đánh giá độ ổn định 38

3.5.1 Đánh giá độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc 38

3.5.2 Đánh giá độ ổn định ở điều kiện thường 41

Chương 4 BÀN LUẬN 44

4.1 Ảnh hưởng của tá dược siêu rã 44

4.2 Ảnh hưởng của chất hóa dẻo 44

4.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo 45

4.4 Ảnh hưởng của bề dày màng bao 45

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN III :Dược điển Việt Nam III

DĐVN IV :Dược điển Việt Nam IV

CAP : Acetyl phtalyl cellulose

PVA : Poly vinyl alcol

PVAP : Polyvinyl acetat phthalat

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1: Độ tan của NaD trong nước ở 25oC

Bảng 2: Danh mục nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

Bảng 3: Danh mục các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

Bảng 4: Công thức viên nhân cải tiến sử dụng tá dược siêu rã DisolcelBảng 5: Công thức màng bao phim sử dụng tá dược hóa dẻo DBP (20%)Bảng 6: Mật độ quang của dung dịch NaD ở các nồng độ (µg/ml) khác

nhau

Bảng 7: Công thức viên nhân cũ của công ty (CT1- Phụ lục)

Bảng 8: Các tính chất của viên nhân theo công thức cũ của công ty

Bảng 9: Công thức viên bao phim cũ của công ty

Bảng 10: Kết quả thử chỉ tiêu độ hòa tan theo DĐVN III và DĐVN IV đối

với viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50mg của công ty

Bảng 11: So sánh các tính chất giữa các công thức viên nhân

Bảng 12: % NaD giải phóng trong môi trường đệm của 2 công thức viên

nhân CT1 và CT4

Bảng 13: Công thức viên nhân lựa chọn được

Bảng 14: Kết quả độ hòa tan của CT5 và CT6 theo DĐVN IV

Bảng 15: Công thức màng bao sử dụng DBP ở các tỷ lệ khác nhau

Bảng 16: Kết quả độ hòa tan của CT7, CT8 và CT9 theo DĐVN IV

Bảng 17: % NaD giải phóng theo thời gian của viên nén bao tan trong ruột

NaD 50mg

Bảng 18: Công thức màng bao lựa chọn được

Bảng 19: Kết quả độ hòa tan với các bề dày màng bao khác nhau

Bảng 20: Công thức viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg xây dựng

được

Hình 3: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ NaD và mật độ

quang tại bước sóng 276nm

Hình 4: Đồ thị biểu diễn % NaD giải phóng trong môi trường đệm của 2

công thức viên nhân CT1 và CT4

Hình 5: Đồ thị biểu diễn % NaD được hòa tan trong 2 môi trường thử theo

DĐVN IV

Hình 6: Viên bao tan trong ruột NaD 50 mg sau khi thử 2 giờ trong môi

trường acid (CT5 và CT6)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Diclofenac thuộc nhóm chống viêm không steroid dùng cho các trường hợp giảm đau, chống viêm đặc biệt tại các cơ xương khớp như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp, viêm cột sống dính khớp

Chế phNm Diclofenac dạng viên nén lưu hành ngoài thị trường với một số biệt dược nổi tiếng trên thế giới như Voltaren, Arthrotec và một số biệt dược khác Natri diclofenac thường được bào chế dạng viên bao tan trong ruột để bảo vệ dược chất bị phá hủy bởi môi trường acid của dịch vị và giảm kích ứng đường tiêu hóa

Hiện nay, chế phNm viên nén bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg của Công ty cổ phần Dược – vật tư y tế Thanh Hóa đạt tiêu chuNn Dược điển Việt Nam III đã đáp ứng một phần nhu cầu thuốc trong điều trị của người dân Tuy nhiên, do sự nâng cấp từ Dược điển Việt Nam III (năm 2002) lên Dược điển Việt Nam IV (năm 2009) nên viên nén bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg của Công ty không đạt được tiêu chuNn về độ hòa tan theo Dược điển Việt Nam IV

Vì vậy, để đáp ứng nhu cầu thuốc trong điều trị của người dân, đồng thời ổn định

chất lượng sản phNm của Công ty, tôi chọn đề tài “Nghiên cứu cải tiến công

thức viên nén bao phim tan trong ruột Natri diclofenac 50 mg đạt độ hòa tan theo tiêu chu n DĐVN IV” với mục tiêu:

1 Nghiên cứu bào chế viên bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg đạt yêu

cầu độ hòa tan theo DĐVN IV

2 Đánh giá độ ổn định viên bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg.

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Natri diclofenac

1.1.1 Công thức cấu tạo

Công thức cấu tạo

Tên khoa học: Sodium 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetate

Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2

Phân tử lượng: 318,1

1.1.2 Tính chất

Natri diclofenac là tinh thể hay bột kết tinh màu trắng đến trắng hơi vàng, dễ

hút Nm Dung dịch trong nước của natri diclofenac có tính acid yếu (pKa ∼ 4 ở

Do có nhóm chức amin nên NaD dễ bị oxy hóa, có nhóm phenyl acetat nên dễ

bị thủy phân Tuy nhiên NaD tương đối bền khi bảo quản ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng Ở nhiệt độ cao, NaD trong các sản phNm rắn sẽ bị đóng vòng nội phân tử tạo thành 1-(2,6-diclorophenyl) indolin-2-on Trong các dung dịch nước hoặc methanol, dưới tác dụng của ánh sáng, NaD bị đóng vòng thành phân tử có cấu trúc 3 vòng, tiếp sau đó nguyên tử Cl thứ 2 bị thay thế bởi -H, -OH tùy theo điều kiện môi trường Trong môi trường acid, NaD bị đóng vòng nội phân tử tạo thành chất khó tan, tuy nhiên phản ứng đóng vòng này mang tính thuận nghịch, chuyển lại dạng bình thường trong môi trường trung tính hoặc kiềm

1.1.3 Dược lý và cơ chế tác dụng

Diclofenac, dẫn chất của acid phenylacetic là thuốc chống viêm không steroid Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và giảm sốt mạnh Diclofenac là một chất ức chế mạnh hoạt tính của cyclooxygenase, do đó làm giảm đáng kể sự tạo thành prostaglandin, prostacyclin và thromboxan là những chất trung gian của quá trình viêm Diclofenac cũng điều hòa con đường lipoxygenase và sự kết tụ tiểu cầu

Giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, diclofenac gây hại đường tiêu hóa do giảm tổng hợp prostaglandin dẫn đến ức chế tạo mucin (chất

có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa) Prostaglandin có vai trò duy trì tưới máu thận Các thuốc chống viêm không steroid ức chế tổng hợp prostaglandin nên có thể gây viêm thận kẽ, viêm cầu thận, hoại tử nhú và hội chứng thận hư đặc biệt ở những người bị bệnh thận hoặc suy tim mạn tính Với những người bệnh này, các thuốc chống viêm không steroid có thể làm tăng suy thận cấp và suy tim cấp.

1.1.4 Dược động học

Hấp thu: Diclofenac được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa sau khi uống

Thuốc được hấp thu nhanh hơn nếu uống lúc đói

Phân bố: Diclofenac gắn rất nhiều với protein huyết tương, chủ yếu với

albumin (99%) Khoảng 50% liều uống được chuyển hóa qua gan lần đầu và sinh khả dụng trong máu tuần hoàn xấp xỉ 50% sinh khả dụng của liều tiêm tĩnh mạch Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương xuất hiện 2 giờ sau khi uống, nồng

độ trong dịch bao hoạt dịch đạt mức cao nhất sau khi uống từ 4 đến 6 giờ Tác dụng của thuốc xuất hiện 20 - 30 phút sau tiêm bắp, 30 - 60 phút sau khi đặt thuốc vào trực tràng, 60 - 120 phút sau khi uống

Chuyển hóa và thải trừ: Nửa đời trong huyết tương khoảng 1 - 2 giờ Nửa đời

thải trừ khỏi dịch bao hoạt dịch là 3 - 6 giờ Xấp xỉ 60% liều dùng được thải qua thận dưới dạng các chất chuyển hóa còn một phần hoạt tính và dưới 1% ở dạng thuốc nguyên vẹn; phần còn lại thải qua mật và phân

1.1.5 Chỉ định

Ðiều trị dài ngày viêm khớp mạn, thoái hóa khớp

Thống kinh nguyên phát

Ðau cấp (viêm sau chấn thương, sưng nề) và đau mạn

Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên

Liều lượng và cách dùng

Cần phải tính toán liều một cách thận trọng, tùy theo nhu cầu và đáp ứng của từng cá nhân và cần phải dùng liều thấp nhất có tác dụng Trong trị liệu dài ngày,

kết quả phần lớn xuất hiện trong 6 tháng đầu và thường được duy trì sau đó

Viêm đốt sống cứng khớp: Uống 100 - 125 mg/ngày, chia làm nhiều lần (25

mg, bốn lần trong ngày, thêm một lần 25 mg vào lúc đi ngủ nếu cần)

Thoái hóa (hư) khớp: Uống 100 - 150 mg/ngày, chia làm nhiều lần (50 mg, hai đến ba lần một ngày, hoặc 75 mg, ngày hai lần) Ðiều trị dài ngày: 100 mg/ngày; không nên dùng liều cao hơn

Hư khớp: 100 mg/ngày, uống làm một lần vào buổi tối trước lúc đi ngủ hoặc uống 50 mg, ngày hai lần

Viêm khớp dạng thấp: 100 - 200 mg/ngày uống làm nhiều lần (50 mg, ngày ba

hoặc bốn lần, hoặc 75 mg, ngày hai lần) Tổng liều tối đa 200 mg/ngày

Ðiều trị dài ngày viêm khớp dạng thấp: Liều khuyên nên dùng là 100 mg/ngày

và nếu cần tăng, lên tới 200 mg/ngày, chia hai lần

Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên: Trẻ em từ 1 - 12 tuổi: 1 - 3 mg/kg/ngày, chia làm 2 - 3 lần

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Nhức đầu, bồn chồn

Tiêu hóa: Ðau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn, khó tiêu

Gan: Tăng các transaminase

Tai: Ù tai

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Phù, dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh hen), choáng phản vệ kể cả tụt huyết áp, viêm mũi, mày đay

Tiêu hóa: Ðau bụng, chảy máu đường tiêu hóa, làm ổ loét tiến triển, nôn máu,

ỉa máu, ỉa chảy lẫn máu, kích ứng tại chỗ (khi đặt thuốc vào trực tràng)

Hệ thần kinh: Buồn ngủ, ngủ gật, trầm cảm, mất ngủ, lo âu, khó chịu, dễ bị kích thích

Da: Mày đay

Hô hấp: Co thắt phế quản

Mắt: Nhìn mờ, điểm tối thị giác, đau nhức mắt, nhìn đôi

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Toàn thân: Phù, phát ban, hội chứng Stevens - Johnson, rụng tóc

Hệ thần kinh: Viêm màng não vô khuNn

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu

Gan: Rối loạn co bóp túi mật, test chức năng gan bất thường, nhiễm độc gan (vàng da, viêm gan)

Tiết niệu: Viêm bàng quang, đái máu, suy thận cấp, viêm thận kẽ, hội chứng thận hư

1.1.7 Tương tác thuốc

Diclofenac có thể làm tăng hay ức chế tác dụng của các thuốc khác

Không nên dùng diclofenac phối hợp với:

Thuốc chống đông theo đường uống và heparin: Nguy cơ gây xuất huyết nặng

Kháng sinh nhóm quinolon: Diclofenac và các thuốc chống viêm không steroid khác có thể làm tăng tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương của kháng sinh nhóm quinolon, dẫn đến co giật (nhưng cần nghiên cứu thêm)

Aspirin hoặc glucocorticoid: Làm giảm nồng độ diclofenac trong huyết tương

và làm tăng nguy cơ cũng như làm tăng nghiêm trọng tổn thương dạ dày - ruột Diflunisal: Dùng diflunisal đồng thời với diclofenac có thể làm tăng nồng độ diclofenac trong huyết tương, làm giảm độ thanh lọc diclofenac và có thể gây chảy máu rất nặng ở đường tiêu hóa

Lithi: Diclofenac có thể làm tăng nồng độ lithi trong huyết thanh đến mức gây độc Nếu buộc phải dùng đồng thời thì cần theo dõi người bệnh thật cNn thận để phát hiện kịp thời dấu hiệu ngộ độc lithi và phải theo dõi nồng độ lithi trong máu một cách thường xuyên Phải điều chỉnh liều lithi trong và sau điều trị bằng diclofenac

Digoxin: Diclofenac có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh và kéo dài nửa đời của digoxin Cần định lượng nồng độ digoxin trong máu và cần giảm liều digoxin nếu dùng đồng thời cả 2 thuốc

Ticlopidin: Dùng cùng diclofenac làm tăng nguy cơ chảy máu

Dụng cụ tránh thai đặt trong tử cung: Có tài liệu nói dùng diclofenac làm mất tác dụng tránh thai

Methotrexat: Diclofenac làm tăng độc tính của methotrexat

Có thể dùng diclofenac cùng với các thuốc sau nhưng phải theo dõi sát người bệnh:

Cyclosporin: Nguy cơ bị ngộ độc cyclosporin Cần thường xuyên theo dõi chức năng thận của người bệnh

Thuốc lợi niệu: Diclofenac và lợi niệu có thể làm tăng nguy cơ suy thận thứ phát do giảm lưu lượng máu đến thận vì diclofenac ức chế prostaglandin

Thuốc chữa tăng huyết áp (thuốc ức chế men chuyển đổi, thuốc chẹn beta, thuốc lợi niệu)

Dùng thuốc chống toan có thể làm giảm kích ứng ruột bởi diclofenac nhưng lại

có thể làm giảm nồng độ diclofenac trong huyết thanh

Cimetidin có thể làm nồng độ diclofenac huyết thanh giảm đi một chút nhưng không làm giảm tác dụng chống viêm của thuốc Cimetidin bảo vệ tá tràng khỏi tác dụng có hại của diclofenac

Probenecid có thể làm nồng độ diclofenac tăng lên gấp đôi nếu được dùng đồng thời Ðiều này có thể có tác dụng lâm sàng tốt ở người bị bệnh khớp nhưng lại có thể xảy ra ngộ độc diclofenac, đặc biệt ở những người bị suy giảm chức năng thận Tác dụng thải acid uric - niệu không bị ảnh hưởng Nếu cần thì giảm liều diclofenac

1.1.8 Chống chỉ định

Quá mẫn với diclofenac, aspirin hay thuốc chống viêm không steroid khác

(hen, viêm mũi, mày đay sau khi dùng aspirin)

Loét dạ dày tiến triển

Người bị hen hay co thắt phế quản, chảy máu, bệnh tim mạch, suy thận nặng hoặc suy gan nặng

Người đang dùng thuốc chống đông coumarin

Người bị suy tim ứ máu, giảm thể tích tuần hoàn do thuốc lợi niệu hay do suy thận, tốc độ lọc cầu thận < 30 ml/phút (do nguy cơ xuất hiện suy thận)

Người bị bệnh chất tạo keo (nguy cơ xuất hiện viêm màng não vô khuNn Cần chú ý là tất cả các trường hợp bị viêm màng não vô khuNn đều có trong tiền sử một bệnh tự miễn nào đó, như một yếu tố dễ mắc bệnh)

- Sử dụng linh hoạt do có nhiều dạng như: uống, ngậm, đặt dưới lưỡi, cấy dưới

da, pha thành dung dịch, có tác dụng kéo dài

- Phối hợp được nhiều dược chất kể cả dược chất tương kỵ

- Che dấu được mùi vị khó chịu của dược chất, tránh được sự phân hủy của dược chất ở dịch vị (bao tan ở ruột), kiểm soát được tác dụng của thuốc (viên tác dụng kéo dài)

Tuy nhiên, vấn đề sinh khả dụng (SKD) của viên nén đang được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt, sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm khá nhiều Sinh khả dụng viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất

từ viên Vì vậy, vấn đề đặt ra với nhà bào chế là phải nắm rõ các yếu tố ảnh hưởng tới SKD của viên nén cũng như các phương pháp đánh giá chất lượng của dạng thuốc này

1.2.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén

Nhược điểm cơ bản của viên nén về mặt SKD là sau khi nén, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan giảm nhiều, do đó ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với những dược chất ít tan

Rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau Thực ra, quá trình hòa tan xảy ra ngay từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt, nhưng phải đến khi diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh thì tốc độ hòa tan mới tăng

Có thể nói động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình

rã và hòa tan dược chất ở vùng hấp thu dược chất tối ưu trong đường tiêu hóa Ngoài ra, có nhiều yếu tố thuộc về dược chất ảnh hưởng tới sinh khả dụng của viên nén như: độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, trạng thái kết tinh hay vô định hình, hiện tượng đa hình, hiện tượng hydrat hóa, kích thước tiểu phân, hệ số phân bố dầu/nước của dược chất sự ion hóa của dược chất…

1.2.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên

Có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà không cần cho thêm tá dược, tuy nhiên số dược chất này không nhiều Với đa số dược chất còn lại, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược Việc lựa chọn tá dược để xây dựng công thức dập viên là một khâu quan trọng trong quá trình sản xuất viên nén, vì theo quan diểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của viên nén Khi lựa chọn tá dược cần xem xét cụ thể các yếu tố sau:

- Nhóm tinh bột: biến dược chất sơ nước thành thân nước làm viên dễ rã

- Nhóm tá dược dập thẳng: LSD, Avicel, tinh bột biến tính…đảm bảo độ chắc

và dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lượng viên

b) Tá dược dính

Bản chất là các tá dược keo thân nước, dễ hòa tan trong nước tạo dung dịch có

độ nhớt cao, cho nên có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa tan dược chất Với dược chất sơ nước, việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt có thể làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất Các tá dược này tạo thành một màng thân nước, do đó dễ hòa tan hơn Trong số các tá dược dính thì polyvinylpyrolidon

(PVP) và hồ tinh bột ít ảnh hưởng nhất đến độ hòa tan của dược chất PVP thường được sử dụng ở nồng độ 3-15% Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có khả năng nén tốt

Các tá dược rã thường dùng là: tinh bột, dẫn chất cellulose,…Avicel làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở mạnh, là tá dược rã rất tốt ở tỷ

lệ khoảng 5-10% so với khối lượng viên, kết hợp được vừa rã vừa dính

d) Tá dược trơn

Tá dược trơn có tác dụng điều hòa sự chảy của hạt, giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng trong viên nén Tá dược trơn có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao quanh tiểu phân, làm giảm sự thấm nước, do đó làm viên khó rã và ảnh hưởng đến sự hòa tan dược chất trong viên Ví dụ: magnesi stearat, calci stearat… Vì vậy, cần chọn tá dược trơn như thế nào đó để:

- Cho phép hạt chảy tốt và phân phối lực nén đồng nhất trong viên

- Không tạo sự sơ nước quá lớn làm hạn chế tốc độ hòa tan dược chất trong viên

1.2.3 Các yếu tố thuộc phương pháp - quy trình dập viên

- Phương pháp tạo hạt ảnh hưởng đến độ bền cơ học của hạt, khả năng liên kết

và độ rã của viên, độ ổn định hóa học của dược chất

- Kích thước hạt, độ trơn chảy và độ Nm của hạt ảnh hưởng đến khả năng liên kết của viên, đến sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng dược chất trong viên

- Lực nén liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hưởng đến độ rã và khả năng giải phóng dược chất của viên

- Các loại thiết bị nghiền, trộn, máy dập viên đều có ảnh hưởng ở mức độ nhất định đến khả năng giải phóng dược chất của viên

1.2.4 Các yếu tố thuộc màng bao

- Bao tan ở ruột chủ yếu là bao màng mỏng Vỏ bao phải có khả năng kháng dịch vị trong một khoảng thời gian nhất định và phải đảm bảo rã một cách chắc chắn trong dịch ruột để giải phóng dược chất

- Kết quả nghiên cứu sinh dược học cho thấy viên thường lưu lại ở dạ dày từ 1 -

6 giờ (trung bình là 3 giờ) Như vậy, tốt nhất là vỏ bao phải kháng dịch vị trong 3 giờ Hiện nay nhiều dược điển quy định thời gian này là 2 giờ

- Do phải kháng dịch vị lâu như vậy nên lớp bao tan trong ruột phải dày hơn lớp bao bảo vệ, cho nên việc giải phóng dược chất phụ thuộc rất nhiều vào thành phần lớp bao và kỹ thuật bao

- Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy việc giải phóng dược chất của vỏ bao tan ở ruột thường là không ổn định do 2 lý do:

+ Thời gian lưu lại ở dạ dày của viên không cố định, tùy thuộc nhiều vào cá thể người bệnh như: lượng thức ăn trong dạ dày, chủng loại thực phNm, vị trí của viên trong dạ dày (nếu viên rơi vào góc dạ dày và bị thức ăn che lấp thì có thể lưu lại ở dạ dày tới 6 giờ)

+ Sự rã của vỏ bao phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pH đường tiêu hóa, hệ men, bản chất chất bao, thời gian viên đi qua ruột (có trường hợp viên đi qua ruột nhanh quá vỏ không kịp rã)

- Hiện nay có 2 nhóm tá dược bao giải phóng dược chất trong dịch ruột theo 2 cơ chế khác nhau:

+ Nhóm có cấu trúc ester rã nhờ sự phân hủy esterase (CAP, HPMCP…)

+ Nhóm phân ly theo bậc thang pH (acid methacrylic trùng hợp)

- Kỹ thuật bao màng mỏng đang được áp dụng rộng rãi trong việc kiểm soát giải phóng dược chất, nhất là trong thuốc tác dụng kéo dài Điều này đã tạo ra nhiều chế phNm có sinh khả dụng cải tiến đưa vào trong áp dụng điều trị, góp phần đáng kể vào việc nâng cao sinh khả dụng của thuốc trên thị trường

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất

Bảng 2: Danh mục nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên nguyên liệu Đạt tiêu chu(n Nhà sản xuất

1

Natri diclofenac Đạt DĐVN IV

Henan dongtai pharmaceutical co., ltd - Trung Quốc

2 Microcrystalline cellulose

Mingtai chemical co., ltd - Đài Loan

3 Croscarmellose sodium

Mingtai chemical co., ltd - Đài Loan

4

Nanhang industrial co., ltd – Trung Quốc

5

Haicheng Xinda Mining industry co., ltd – Trung Quốc

8 Ethanol 96% Đạt DĐVN IV Cơ sở Minh Hà –

Việt Nam

9

Erawan Pharmaceutical Research and Laboratory Co., Ltd – Thái Lan

10 Eudragit L100 Đạt EP 2002 Evonik industries –

Đức

11 Dibuthyl phtalat Đạt BP 2009 AB Enterprises - Ấn Độ

12 Titan dioxyd Đạt DĐVN IV Cosmo Ltd – Hàn Quốc chemical

13 Polysorbat 80 (Tween 80) Đạt DĐVN IV Croda singapore

15

Xilong Chemical Industry

Incorporated Co., Ltd - Trung Quốc

16 Sunset yellow lake Đạt QCVN 4:

2010/BYT Roha - Ấn Độ

17

Ponceau 4R lake Đạt 2010/BYT QCVN 4:

BV chemische fabriek triade - Hà Lan

2.1.2 Thiết bị

Bảng3: Danh mục các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

Thiết bị dùng trong bào chế

1 Cân phân tích Max: 220g, d= 0,1 mg Thụy Sĩ

2 Cân điện tử Shimazu 320H Max 320 g, d = 10-3g Nhật

3 Cân điện tử Shimazu ELB

Tốc độ cánh phụ: 1400 vòng/phút

Việt Nam

7

Máy xát hạt BDF-HRG 2

Max: 200 kg/giờ Mắt rây: 1 mm - 1cm Tốc độ cánh:

1400vòng/phút

Việt Nam

8 Máy dập viên tâm sai 1 chày

Đường kính: 6 - 13mm Việt Nam

9

Máy dập viên quay tròn

7 chày Tốc độ máy: 10-30 vòng/phút

Trung Quốc

10 Máy bao phim Max: 5 kg

V dịch max: 5 lít Việt Nam

16 Máy lắc siêu âm f: 50 - 60Hz

To max: 80oC Đức

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Xây dựng được công thức cho viên nén bao tan trong ruột natri diclofenac 50

mg

- Sơ bộ đánh giá độ ổn định của chế phNm thu được

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nhân

- Từ công thức viên nhân cũ của công ty (CT1 - Phụ lục), trên cơ sở tham khảo

tài liệu thực tập bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội và nhiều tài liệu khác, công thức viên nhân mới được khảo sát lại với các thành phần trong trong bảng 4 (CT 2-4)

- Viên nén được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt

Bảng 4: Công thức viên nhân cải tiến sử dụng tá dược siêu rã Disolcel

STT Tên nguyên liệu Hàm lượng cho 1 viên

Cho 2000 viên (CT2)

Cho 2000 viên (CT3)

Cho 2000 viên (CT4)

1 Natri diclofenac 50 mg 100 g 100 g 100 g

2 Microcrystalline

+ Hòa tan hoàn toàn PVP K30 trong Ethanol 96% được dung dịch tá dược dính 10%

+ Cho từ từ dung dịch tá dược dính vào máy trộn siêu tốc BDF-HSM 5 đã có sẵn bột kép, cho máy chạy cánh chính trong thời gian 5 phút, cánh tạo hạt trong thời gian 2 phút

+ Xát hạt trên máy xát hạt BDF-HRG 2, kích thước rây 3,0 mm

+ Sấy se hạt ở nhiệt độ 50 - 60oC trong 10 phút trong máy sấy tầng sôi FBD 5

+ Sửa hạt đã được sấy se trên máy xát hạt BDF-HRG 2, kích thước rây 1,2 mm + Sấy hạt ở nhiệt độ 50 - 60oC trong máy sấy tầng sôi BDF-FBD 5 đến độ Nm 3 - 4%

+ Bột talc, magnesi stearat, colloidal anhydrous silica được rây qua rây 0,18

mm

Trộn đều hạt khô với disolcel (nếu có), bột talc, magnesi stearat và colloidal anhydrous silica

+ Dập viên trên máy dập viên quay tròn, chày vũm 2 mặt, đường kính 8 mm, lực dập viên từ 7 - 9 kN

- Tiến hành đánh giá và so sánh giữa 4 công thức viên nhân CT1, CT2, CT3, CT4 về các chỉ tiêu: độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ hòa tan, % dược chất hòa tan tại một số thời điểm, định lượng

2.3.2 Phương pháp bao tan trong ruột

- Trên cơ sở công thức màng bao cũ (CT5 - Phụ lục), trên cơ sở tham khảo tài

liệu thực tập bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội và nhiều tài liệu khác, chúng tôi tiến hành thiết kế công thức nghiên cứu màng bao phim theo hướng sử dụng tá dược hóa dẻo sơ nước là Dibuthyl phtalat (DBP)

Bảng 5: Công thức màng bao phim sử dụng tá dược hóa dẻo DBP (20%)

STT Tên nguyên liệu Công thức cho 1 viên Cho 2000 viên nhân

(*): Bay hơi trong quá trình sản xuất

- Phương pháp: bao phim tan trong ruột

- Quy trình pha dịch:

+ Pha dịch bao:

Hòa tan eudragit L100, DBP trong ethanol 96% trong máy nghiền hỗn dịch cho đến khi thu được dung dịch trong

Trộn đều bột talc, titan dioxyd, phNm màu sắt (III) oxyd, phNm màu Sunset yellow lake, phNm màu Ponceau 4R lake, rây hỗn hợp bột qua rây 1,25 mm Nhào hỗn hợp bột kép với tween 80, tạo thành khối nhão

Phân tán khối nhão vào dung dịch polyme trên máy nghiền hỗn dịch

Chuyển vào thùng đựng dịch bao, bật cánh khuấy

+ Tiến hành bao trên máy bao phim:

30 phút đầu Thời gian kế tiếp

2 Nhiệt độ khối thuốc 35 - 400C 35 - 400C

3 Tốc độ lồng bao 7 vòng/phút 8 - 9 vòng/phút

4 Tốc độ phun 6 - 8 vòng/phút 8 - 10 vòng/phút

2.3.3 Phương pháp đánh giá

a/ Đánh giá viên nhân

* Độ đồng đều khối lượng:

- Tiến hành thử theo DĐVN IV, phụ lục 11.3

- Cân riêng biệt 20 viên lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình

- Yêu cầu: Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch ± 7,5% so với khối lượng trung bình và không được có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó

* Độ cứng:

- Xác định bằng máy đo độ cứng TBF 1000

- Nguyên tắc: tác động một lực qua đường kính của viên cho đến lúc viên bị vỡ Xác định lực gây vỡ viên Lực này phụ thuộc vào tốc độ tác động, vào đường kính viên

* Độ mài mòn:

- Tiến hành trên máy đo độ mài mòn PHARMA TEST

- Cân một lượng tương ứng khoảng 1,6g vào trống quay (10 viên) Quay viên

100 vòng trong máy đo độ mài mòn Lấy viên ra sàng sạch bột, cân lại khối lượng Tính độ mài mòn (phần trăm khối lượng viên bị mất)

- Yêu cầu: Độ mài mòn không được quá 1%

* Độ rã:

- Tiến hành theo DĐVN IV

- Thiết bị: Máy thử độ rã BJ-3 Disintegration Tester

- Làm với 6 viên Môi trường thử 900 ml nước cất, nhiệt độ 37oC ± 0,5oC

* Độ hòa tan:

- Tiến hành theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Diclofenac

- Làm với 6 viên

- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8

Dung dịch đệm phosphat pH 6,8: Hòa tan 76 g natri phosphat tribasic (TT) trong vừa đủ 1000 ml nước Trộn đều 250 ml dung dịch này với 750 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1M (TT), điều chỉnh đến pH 6,8 ± 0,1 bằng dung dịch acid hydrocloric 2M (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 2M (TT)

- Tốc độ quay: 50 vòng/phút

- Thời gian: 60 phút

- Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hòa tan, lọc, bỏ 20

ml dịch lọc đầu Pha loãng với dung dịch đệm phosphat pH 6,8 để được dung dịch

có nồng độ diclofenac natri khoảng 0,02 mg/ml Đo độ hấp thụ của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại khoảng 276 nm trong cốc đo dày 1 cm, dùng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 làm mẫu trắng So sánh với dung dịch chuNn được chuNn bị như sau: Cân chính xác khoảng 68 mg diclofenac natri chuNn vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1M, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều Hút chính xác 3,0 ml dung dịch này vào một bình định mức dung tích 100 ml khác, thêm dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ đến vạch, lắc đều

-Yêu cầu: Không ít hơn 80% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 60 phút

* Định lượng:

- Theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Diclofenac

- Tiến hành: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 50 mg diclofenac natri vào bình định mức 100 ml, thêm 50 ml nước, lắc đều, lắc siêu âm trong 20 phút, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc qua giấy lọc mịn, loại bỏ 20 ml dung dịch lọc đầu Lấy chính xác 2 ml dung dịch lọc vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm ethanol

96 % (TT) vừa đủ đến vạch, lắc đều Đo độ hấp thụ của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại khoảng 282 nm trong cốc đo dày 1 cm, dùng ethanol 96% (TT) làm mẫu trắng So sánh với một dung dịch chuNn có nồng độ tương đương, tiến hành song song trong cùng điều kiện

- Yêu cầu: Hàm lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn

b/ Đánh giá viên bao

- Đánh giá độ hòa tan của viên sau khi bao trong cả hai môi trường acid và môi

trường đệm theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Diclofenac

Giai đoạn trong môi trường acid:

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT)

Tốc độ quay: 50 vòng/phút

Thời gian: 2 giờ

Cách tiến hành: Sau thời gian qui định, lấy viên ra khỏi môi trường hòa tan và chuyển ngay sang thực hiện Giai đoạn trong môi trường đệm

Thêm 20 ml dung dịch natri hydroxyd 5 M (TT) vào cốc thử đựng môi trường

hòa tan còn lại ở trên, trộn đều, lọc nếu cần Đo độ hấp thụ của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại khoảng 276 nm, mẫu trắng là hỗn hợp dung dịch acid

hydrocloric 0,1 M (TT) và dung dịch natri hydroxyd 5 M (900 : 20) So sánh với

dung dịch chuNn được chuNn bị như sau: Cân chính xác khoảng 68 mg diclofenac

natri chuNn vào bình định mức 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1

M , thêm nước vừa đủ, lắc đều Hút chính xác 2 ml dung dịch này vào một bình

định mức 100 ml khác, thêm mẫu trắng vừa đủ đến vạch, lắc đều

Yêu cầu: Không quá 10% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2 giờ

Giai đoạn trong môi trường đệm:

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8

Dung dịch đệm phosphat pH 6,8: Hòa tan 76 g natri phosphat tribasic (TT) trong vừa đủ 1000 ml nước Trộn đều 250 ml dung dịch này với 750 ml dung dịch acid

hydrocloric 0,1M (TT) , điều chỉnh đến pH 6,8 ± 0,1 bằng dung dịch acid

hydrocloric 2M (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 2M (TT)

Tốc độ quay: 50 vòng/phút

Thời gian: 60 phút

Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hòa tan, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng với dung dịch đệm phosphat pH 6,8 để được dung dịch có nồng độ diclofenac natri khoảng 0,02 mg/ml Đo độ hấp thụ của dung dịch thu được

ở bước sóng cực đại khoảng 276 nm trong cốc đo dày 1 cm, dùng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 làm mẫu trắng So sánh với dung dịch chuNn được chuNn bị như sau: Cân chính xác khoảng 68 mg diclofenac natri chuNn vào bình định mức dung

tích 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M, thêm nước vừa đủ đến

vạch, lắc đều Hút chính xác 3,0 ml dung dịch này vào một bình định mức dung tích

100 ml khác, thêm dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ đến vạch, lắc đều

Yêu cầu: Không ít hơn 80 % lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong cả hai giai đoạn

c/ Theo dõi độ ổn định của công thức

- Đánh giá độ ổn định của viên nén bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg ở

cả hai điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ Nm 75% ± 5%) và điều kiện thường (nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ Nm 75% ± 5%)

- Sản phNm được bảo quản trong tủ vi khí hậu và được theo dõi độ ổn định tại Công ty Cổ phần Dược - VTYT Thanh Hóa

* Mục đích: Để đánh giá độ ổn định của viên nén bao phim tan trong ruột natri

diclofenac 50 mg

* Thiết kế thử nghiệm: Sản phNm được ép trong vỉ nhôm – PVC, bảo quản ở

điều kiện:

Độ Nm (RH): 75% ± 5%

Nhiệt độ 30oC ± 2oC (điều kiện thực)

Nhiệt độ 40oC ± 2oC (lão hóa cấp tốc)

Vỉ nhôm - PVC

Điều kiện thực (36 tháng) Lão hoá cấp tốc (6 tháng) 003NC 2000 viên Vỉ x 10 viên

Vỉ nhôm - PVC

Điều kiện thực (36 tháng) Lão hoá cấp tốc (6 tháng)

* Kế hoạch thử nghiệm:

Điều kiện bảo quản và khoảng thời gian lấy mẫu: Viên nén bao phim tan trong ruột natri diclofenac 50 mg được bảo quản ở các điều kiện sau:

Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian lấy mẫu

Bảo quản ở điều kiện dài hạn

Thử nghiệm và tiêu chun thử:

+ Phòng kiểm tra chất lượng chịu trách nhiệm bảo quản và thử nghiệm mẫu tuân

theo điều kiện bảo quản và phương pháp thử đã được thNm định

+ Các mẫu được lấy ra khỏi nơi bảo quản trước ngày thử như đã ghi trong thời gian biểu

+ Công việc phân tích phải được tiến hành không muộn hơn 4 tuần kể từ khi lấy mẫu ra khỏi nơi bảo quản

+ Quy trình thử: Theo tiêu chuNn DĐVN IV

+ Các thông số được thử nghiệm là:

Hình thức: Viên nén bao phim màu đỏ gạch, hình trụ dẹt Cạnh và thành viên lành lặn

Độ đồng đều khối lượng: ± 7,5% so với khối lượng trung bình viên

Tổng số viên cho 1 lần thử: 37 viên

Số lần thử: 4 lần

Tổng số viên cần / 1 lô: 148 viên

Nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện dài hạn:

Kí hiệu “*”: Tiến hành khi thử định lượng

Tổng số viên cho 1 lần thử: 37 viên

Số lần thử: 8 lần

Tổng số viên cần / 1 lô: 296 viên

==> Tổng số viên cho thử nghiệm lão hóa cấp tốc và dài hạn/ 1 lô cho một qui

cách đóng gói là: 148 + 296 = 444 viên (Làm tròn thành 450 viên)

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Xây dựng đường chu(n về mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang

3.1.1 Kiểm tra bước sóng cực đại

- Tiến hành quét phổ UV của dung dịch NaD 20 µg/ml trong môi trường acid HCl 0,1N và trong dung dịch đệm phosphat pH 6,80 - dải sóng 240 - 340 nm, thu được cực đại hấp thụ ở bước sóng 276 nm

Hình 1: Phổ UV của dung dịch NaD 20 µg/ml trong môi trường acid HCl

pH 1,2

Hình 2: Phổ UV của dung dịch NaD 20 µg/ml trong môi trường đệm phosphat

pH 6,8