Nghiên cứu xây dựng công thức gel lidocain 5%

MUC LUC t • Trang Dat van dé.................................................................................................. 1 Phàn 1: Tong quan.................................................................................... 2 1.1. Lidocain............................................................................................... 2 7.7.7. Công thûc hoâ hoc............................................................... 2 Î.1.2.Tinh chat hoâ hoc................................................................ 2 7.1.3. Dô on dinh........................................................................... 2 1.1.4. Tac dung và co chetâc dung.............................................. 3 1.1.5. Chï dinh và liê'u dùng......................................................... 3 1.1.6. Tac dung không mong muon............................................... 3 7.7.7. Chong chidinh.................................................................... 4 1.1.8. Mot so dang bào che........................................................... 4 1.2. Mot so yéu to ânh huâng den su giâi phông và hâp thu cüa ditac chat duâi dang thuôc dùng qua da........................................................... 4 7.2.7. Nhôm câc y eu to sinh ly..................................................... 4 7.2.2. Nhôm câc yéu to công thûc, ky thuât bào ché................... 5 1.3. Mot so công trinh nghiên cüu vê dang thuoc dùng qua da cüa lidocain........................................................................................................ 7 Phàn 2: Thuc nghiêm và két quâ............................................................. 14 2.1. Nguyên lieu, phuffng tien và phuffng phâp nghiên cûu................ 14 2.7.7. Nguyên lieu......................................................................... 14 2.1.2. Thiét bi mây môc................................................................. 14 2.1.3. Phuongphâp nghiên cüu.................................................... 16 2.2. Két quâ thuc nghiêm và nhân xét.................................................... 22 2.2.1. Dtfàng chuan biêu thi moi quan hê giüa nong dô lidocain và mât dô quang........................................................................... 22 2.2.2. Bào chégel lidocain südung tâ duç/c carbopol................ 23 2.2.3. Bào che gel lidocain sü dung tâ dur/c carboxymethylcellulose............................................................................... 25 2.2.4. Dânh giâ khâ nâng giai phông lidocain ra khôi tâ duçfc gel sü dung hê thong dânh giâ giai phông qua màng Hanson Research....................................................................................................... 33 2.2.5. Khâo sât sa bô dô on dinh cûa gel lidocain 5%............... 38 2.3. Bàn luân.............................................................................................. 40 Phàn 3: Kêt luân và dé xuât..................................................................... 43 3.1. Két luân................................................................................................ 43 3.2. De xuât.................................................................................................. 43 Tài lieu tham khâo CHÜ GIÂI CHirVIÊT TÂT LDH: Lidocain hydroclorid CMC: Carboxymethyl cellulose CT: Công thirc TEA: Triethanolamin PG: Propylen glycol PEG 400: Polyethylen glycol 400 DMSO: Dimethyl sulfoxid DMA: N, N-Dimethyl acetamid HPLC: High performance liquid chromatography (Sac kÿ long hiêu nâng cao) DÂT VAN DE Nhôm thuoc gây tê duoc sir dung rông râi trong y hoc. Ô liêu thap, thuoc co tâc dung giâm dau, không làm mât câc câm giâc khâc. Liêu cao, ngoài tac dung giâm dau, thuoc côn làm mât câc câm giâc khâc (câm giâc nong, lanh...), ùc ché dân truyén vân dông và co câc tac dung khâc (tâc dung trên tim mach). Trong nhûng nâm gân dây, câc ché phdm dùng ngoài da de giâm dau tai chô duoc sü dung ngày càng phong phü. Trong do lidocain là mot trong nhüng duoc châ't cô tâc dung gây tê, giâm dau kinh diën. Ngoài dang thuoc tiêm, mot so tâc giâ trên thê' giôi nghiên cuu dang thuoc dùng qua da nhu gel, hê diêu tri qua da, thuô'c xit. Trong pham vi khoa luân tôt nghiêp, chüng tôi thuc hiên dê tài này vôi mue tiêu: - Xây dung công thûc và quy trinh bào ché gel lidocain 5% - Khâo sât sa bô dô on dinh cüa gel lidocain 5% 1 PHÂN 1: TÔNG QUAN 1.1. Lidocain Thuoc gây tê difcmg tiêm (dang muô'i) và bê mât (dang base), nhôm amid, co thôfi gian tac dung trung binh . 1.1.1. Công thûc hoâ hoc [12], [23] - Công thtic: C14H220 N 2HC1.H20 - Khô'i luong phân tir: 288,82 - Công thirc eau tao: ch3 c 2h 5 NH— CO— CH2 — N HC1 . H20 c 2h 5 - Tên khoa hoc: 2-Diethylamino-2,,6’-Dimethylacetanilid hydroclorid 1.1.2. Tînh chat hoâ hoc [5], [12], [23], [30] Lidocain là môt chat gây tê tai chô, co câ'u truc amid. Lidocain ton tai à dang bôt trang, không mùi co vi hoi dang. Duoc chat rat tan trong nuac, tan trong ethanol và cloroform, pKa cüa lidocain là 7,86. 1.1.3. Dô on dinh [5], [23], [30] * Lidocain hydroclorid rat on dinh câ à trang thâi ran cüng nhu trong dung dich, ngay câ o câc giâ tri pH rat kiêm hoâc acid hay ô nhiêt dô cao, tôc dô thüy phân lidocain cüng rât châm. Lidocain không bi giâng hoa bôi phân ûng oxy hoa. * Bâo quân thuôc tiêm lidocain hydroclorid à nhiêt dô thâp hon 40°C, thucmg là 15-30°C, không dirge dë dông bàng. Dung djeh lidocain hydroclorid % 2 cô thë hâp tiêt khuân. Dung dich lidocain chüra adrenalin không on dinh khi hâp. Dung dich lidocain dé gây tê tuÿ sông chüa glucose, nên cô thë bien màu nêu dun nông, hoàc bào quàn trong thèi gian dài. Không dùng dung dich bi két tua. 1.1.4. Tac dung và cü ché tac dung [3], [5], [23] * Gây tê: Lidocain vira cô tac dung gây tê bê mât do thuôc thâïn tôt qua niêm mac, vira cô tac dung gây tê bê sâu (gây tê dân truyên, gây tê tiêm thâm). Tac dung cüa lidocain manh hon procain 3-4 làn và ft dôc hon. Tac dung xuât hiên nhanh và kéo dài hon. * Trên thân kinh vân dông: Làm giàm chüc nâng vân dông nhu giàm dân truyên thân kinh - co, liêu cao gây liêt co. * Chông loan nhip tim: on dinh màng té bào, làm giàm tmh tu dông và rut ngân thôi kÿ tro cüa tim, nhung không ânh htfômg toi dân truyên nôi tai cüa co tim, ft ânh huong tôi süc co bôp cüa co tim và mach ngoai vi. * Co ché: Lidocain làm giàm tmh thâm cüa màng té bào thân kinh dôi vôi ion Na+ do gan vào mât trong cüa màng té bào, dân dén ûc ché su khü eue, làm on dinh màng té bào nên làm giàm lan truyên hiêu diên thé hoat dông và tiép dô là block dân truyên xung dông thân kinh, vî vây cô tac dung gây tê. 1.1.5. Chï dinh và lieu dùng [3], [5], [8], [23] * Gây tê: Gây tê niêm mac, dung dich 1-5% dùng dâp lên da và niêm mac. Gây tê tiêm thâm và gây tê dân truyên, 40-200mg. * Chông loan nhip tim: Loan nhip do ngô dôc digitalis, loan nhip thât do huyét khôi co tim, loan nhip do thuôc gây mê và ngoai tâm thu. Uông 500mg/làn, dùng 3 làn/24h. Tiêm 50-100mg/làn tiêm hoâc truyên tmh mach. 1.1.6. Tac dung không mong muon [3], [5], [8], [23] * Dùng gây tê tai chô cô thë gâp viêm tac tînh mach, viêm màng nhên, shock phân vê. 3 * Dùng chông loan nhip (toàn thân) cô thé gâp chong mât, buôn ngü, lu lân, châm nhip tim, ha huyét âp, co giât. * Qua liêu gây truy tim mach, rung tâm thât, roi loan nhip hoâc ngùng tim, ngùng hô hâp, cô thé gây tir vong. 1.1.7. Chong chï dinh [3], [5], [8], [23] Mân câm vôi thuô'c tê nhôm amid, bênh nhiioc co, roi loan dân truyên nhî thât, nhî thât phân ly. 1.1.8. Mot sô dang bào ché [5], [8], [23] * ThuÔc dùng ngoài: Thuôc mô: Xylocaine 5% (AstraZeneca). Gel: Xylocaine Jelly 2% (AstraZeneca); Xylocaine Jelly 2% (Sweden). Dung dich phun mù: Lidocain 10% spray (Egis); Xylocaine 10% spray (AstraZeneca). Miêng dân: Dentipatch. * Thuôc tiêm: Lidocain 1, 2, 5%. Dung dich tiêm truyên tînh mach: Lidocain HC1 trong Dextrose 5% (2, 4, 8mg/ml). * Thuôc long uông: Xylocaine Viscous 2% (AstraZeneca). 1.2. Mot so yéu tô ânh hirong dén su giâi phông và hâp thu cua duoc chat duôi dang thuôc dùng qua da Cô nhiëu yéu tô ânh huong dén su giâi phông và hâp thu duoc chat tù dang thuôc hâp thu qua da, cô thé phân thành hai nhôm chmh: 1.2.1. Nhôm câc yéu tô sinh lÿ [1], [2] - Loai da, tînh trang da, bê dày da (dâc biêt là bê dàylôp sùng). - Nhiêt dô da và khâ nâng giân mach. - Mûc dô hydrat hoâ lôp sùng. 4 1.2.2. Nhôm câc yéu tô công thirc, kÿ thuât bào che 1.2.2.1. Ânh hirong cüa duoc chat Nhûng thuôc tmh lÿ hoa quan trong cüa duoc chat nhu: dô tan, hê sô khuéch tan, pH, miic dô ion hoâ, nông dô thuôc, dân chat, dông phân là câc yéu tô cô ÿ nghîa cân bân dô'i vôi quâ trînh giâi phông duoc chat ra khôi ta duoc. Do dô ânh huong dén toc dô và mue dô hâp thu duoc chât qua da [1], [2]. 1.2.2.2. Ânh hirong cüa ta duoc Nhiêu công trînh nghiên cun vê sinh duoc hoc thuôc hâp thu qua da dâ chûng minh dàc trnh cüa ta duoc ânh huông tôi quâ trînh hydrat hoâ lôp sùmg, nhiêt dô bê mat da, dô bâm dmh trên da cüa thuôc, cüng nhu dên hê sô phân bô, hê sô khuéch tan cüa duoc chat. Giâ tri pH cüa ta duoc côn ânh huông dên dô tan, mut dô ion hoâ cüa duoc chât mang tmh acid yéu hoâc base yéu, do dô truc tiép ânh huong dén mûc dô và tôc dô giâi phông cüng nhu hâp thu duoc chât qua da.. Nhiêu nghiên cüu dâ chûng tô mut dô giâi phông cüa nhiêu duoc chât tùr ta duoc gel tôt hon câc ta duoc thân dâu hay ta duoc nhü tuong, thuôc mô cô câu truc kiêu dung dich uu diëm hon so vôi thuôc mô kiëu hôn dich [2]. 1.2.2.3. Ânh hirong cüa câc chât làm tâng hâp thu (làm tàng tmh thâm) * Câc chât làm tàng hâp thu duoc sü dung vôi mue dich chrnh là làm tàng khâ nàng giâi phông và hâp thu duoc chât. Théo thuyê't phân bô protein-lipid cüa Barry thî tâc dung làm tàng hâp thu qua da cüa câc chât làm tàng tmh thâm nôi chung cô thé theo 3 co ché chrnh sau dây: - Phâ vô câu truc bên vüng vôi lipid cüa lôp sirng. - Tuong tâc vôi protein nôi bào. - Câi thiên duoc su phân bô duoc chât, câc chât tàng tmh thâm khâc hoâc dung môi vào lôp sîfng. 5 * Sau dây là mot so nhôm chât thucmg dùng: - Câc sulfoxid: nhu dimethylsulfoxid (DMSO). - Câc alcol: nhu ethanol, isopropanol. - Câc polyalcol: nhu propylen glycol (PG), glycerin, PEG 300, PEG 400. Dây là câc dung môi thucmg duoc sù dung de làm tàng hâp thu cüa duoc chât qua da, do chûng co khà nàng làm tàng dô tan cüa duoc chât ft tan, làm giâm tfnh dôi khâng cüa da do hôa tan câc lipid trong da, thay doi câu truc câc lipoprotein, tàng quâ trînh hydrat hôa cüa da. - Câc chât diên hoat: + Câc chât diên hoat không ion hoâ: nhu Poloxamer, Brij, Span, Tween, Mirji, câc muôi mât: natri cholat, acid deoxycholic, muôi natri cüa acid taurocholic..., câc phospholipid tu nhiên nhu lecitin. + Câc chât diên hoat ion hoâ gôm chât diên hoat anionic nhu natri laurat, natri laurylsulfat... và chât diên hoat cationic nhu benzalkonium clorid, cetyltrimethyl amoni bromid. - Câc acid béo: làm tàng tmh thâm qua da là do câi thiên mûc dô xuyên thâm qua da và giâi phông duoc chât tù* thuôc. Mot sô acid béo hay dùng: acid oleic, acid linoleic, acid lauric, acid palmitoleic... - Terpen: làm tàng tmh thâm do tuong tâc vôi lôp sùng, làm giâm khâ nàng cân tra quâ trînh thâm duoc chât qua da. Môt sô' terpen hay dùng: 1menthol, cineol, thymol, limonen... I.2.2.4. Ânh hirong cüa kÿ thuât bào ché Phuong phâp bào ché, quy trînh thao tâc, diêu kiên sân xuât, trang thiét bi, bao bî... dêu ânh huông truc tiép hoâc giân tiép tdti tfnh chât lÿ hôa cüa duoc chât và tâ duoc do dô ânh huông dén sinh khâ dung cüa ché phâm. 6 1.3. Mot so công trînh nghiên cûu vè dang thuoc dùng qua da cüa lidocain Sang Chul- Shin và công su (2004) nghiên ciïu yêu tô' ânh huông tôi khâ nàng thâm cüa lidocain trong tâ duoc gel, nhàm nâng cao tac dung giàm dau tai chô cüa ché phâm. Câc tâc giâ nghiên cüru khâ nâng giâi phông lidocain tù ché phâm gel sü dung tâ duoc HPMC 2%, ô câc nông dô 1,5; 2,0; 2,5; 3,0 và 3,5%. Két quâ cho thây: khi nông dô thuôc trong gel tâng, tÿ lê giâi phông lidocain tâng. Ô nông dô lidocain 3%, tÿ lê giâi phông vân tâng nhe nhung không dâng ke [28]. Hirokazu Okamoto và công su (2005) dâ dânh giâ khâ nâng thâm qua da cüa lidocain (LC) trong dung dich dêm pH 6,0 (98.8% dang ion hôa), dung dich dêm pH 10,0 (99.2% dang không ion hôa), hoàc trong PG cüng nhu cüa ketoprofen (KP) trong dung dich dêm pH 6,0 (99.1% dang ion hôa), trong dung dich dêm pH 2,0 (98.9% dang không ion hôa), hoàc trong PG. Két quâ cho thây hê sô thâm dang ion hôa cüa câ 2 duoc chat LC và KP thâp hon dang không ion hôa cüa chüng làn luot là 24 và 38 làn [20]. Câc tâc giâ cüng dânh giâ ânh hucmg cüa câc este acid béo vôi ducmg nhu sucrose laurat HLB =16 (J-1216), sucrose laurat HLB=5 (J-1205), két quâ cho thây tmh thâm cüa LC trong dung dich dêm pH 6,0 và cüa KP trong dung môi PG tâng dâng kë [19]. Kushla và công su (1991) dâ nghiên cuu ânh huông cüa pH và mue dô ion hoâ tôi tmh thâm qua da chuôt nhât và da nguôi in vitro cüa lidocain [17]. Lidocain duge hôa tan trong hôn hop 40% propylen glycol và 60% ntfôc. Khi thay d6i pH cüa môi truông, dô tan cüa lidocain së thay doi. Két quâ cho thây khi pH tâng, dô tan giàm. TÔc dô thâm qua da cüa lidocain gan nhu là hàm sô cüa giâ tri pH. Nhin chung, sô luong thuôc hâp thu trong môt don vi diên tich và mot don vi thôi gian giâm khi giâ tri pH tâng. Toc dô hâp thu dat mûc cao nhât và thôfi gian tiêm an ngan nhât là ô pH 6. Mât khâc, cüng nhân thây rang, 7 lidocain hâp thu qua da chuôt nhiêu hon da nguôti và chiu ânh huông cüa yéu to pH manh hon. Da nguôi hâp thu tôt nhât à giâ tri pH 7,8 theo két quâ thuc nghiêm. Hê so thâm cüa lidocain dang không ion hoâ (ft tan trong hôn hofp propylen glycol- nuôc) qua da chuôt lôn gâp 15 lân so vôi dang lidocain ion hoâ (tan nhiêu hon), Ion gâp 52 lân à da nguôi. Nhu vây, néu duoc chât (lidocain) tan nhiêu trong tâ duoc sê cho giâ tri hê so thâm nhô, toc dô hâp thu Ion. Rakan Matsui và dông su (2005) nghiên cün ânh huông cüa dung môi thân dau dén khâ nàng thâm qua da chuôt cüa lidocain base (LID). Dung môi duoc sü dung là parafin long (LP), isopropyl myristat (IPM), polyoxyethylen oleylether (BO-2) và diethyl sebacat (DES), so sânh vôi dung dich PEG 400 và tâ duoc thân nuôc. Thf nghiêm duoc tién hành trong dung dich dêm pH 7,4, nhiêt dô duy tri là 30°C. Két quâ cho thây, dung môi thân dâu làm tàng dô hoà tan cüa LID. Tÿ lê thâm cüa LID trong dung môi giâm theo thu: tu: DES > BO-2 = IPM > LP > PEG 400 [27]. Mât khâc, câc hôn hop dâu cô tÿ lê khâc nhau nhu: hôn hop IPM, BO-2 và DES tÿ lê 0 - 20%; hôn hop LP và hôn hop sâp vi tinh thé/ dâu trang/ parafin (1/5/4) cüng làm thay doi dang kê tînh thâm cüa LID qua da chuôt. Trong dô nhôm cô BO-2 ô nông dô 5-10% cho hê sô thâm cüa LID cao nhât. Dô tan cüa LID cüng tàng cao hon khi cho BO-2 vào hôn hop dâu so vôi DES và IPM. Nguyên nhân cô thé do, BO-2 là chât diên hoat, tâc dông dén lôp sùng cüa da nên làm tàng khâ nàng thâm qua da cüa LID. Zhiian Wu và công su (2005) nghiên cüu khâ nàng giâi phông cô kiëm soât LDH tù ché phâm gel khô cô chât diên hoat [32]. Câc tâc giâ dâ sü dung tetraethoxysilan (TEOS) và 1 sô silan hüu co nhu methyltriethoxysilan (MTES) 8 propyltriethoxysilan (PTES) làm côt, thêm hoàc không thêm chât diên hoat không ion hoa là Ipegal CO 720. Gel khô duoc chuan bi qua 2 buôc: tao thé sol và làm khô. Khuây trôn dêu TEOS hoàc hôn hop TEOS vôi 1 silan hûu co (vd: TEOS/MTES), ethanol, dung dich LDH 0,05M, cô mât hoàc không cô mât Ipegal CO 720 và dung dich HC1 0,01M cho dén khi thu duoc thé sol dông nhât. Thêm dung dich NH3 1M. De yen dé ché phâm dông dàc lai, rôi làm khô à nhiêt dô phông trong 3 ngày và à 50°C trong 1 ngày. Khi nghiên ciîu khâ nàng giâi phông thuôc tir gel khô, câc tâc giâ lây 0,5g ché phâm, trôn vôi 10 ml dung dich dêm phosphat pH 7,4. Hôn hop duoc trôn dêu bang mây khuây tù à nhiêt dô 37°C. Ciî sau mot khoàng thôi gian nhât dinh, lây mot luong dung dich xâc dinh, ly tâm trong 3 phüt de lây lôp bê mât. Do dô hâp thu dung dich này à buôc sông 262nm de xâc dinh nông dô cüa LDH, do o buôc sông 284nm dé xâc dinh nông dô chât diên hoat. Két quâ cho thây mire dô giâi phông lidocain tir gel khô PTES/TEOS thâ'p hon nhiêu lân so vôi tir câc gel khâc, khi cô thêm Ipegal CO 720 thi quâ trînh giâi phông lidocain càng châm lai. Dièu này cô thë duoc giâi thich bàng tuong tâc giûa thuôc, chât diên hoat vôi côt tao gel (bao gôm: tuong tâc tînh diên, liên két hydro, và tuong tâc giùa câc phân so nuôc trong côt) cüng nhu do ânh huông cüa dàc tmh câu truc gel (bao gôm diên tfch bê mât, kfch thuôc lô khuéch tân). Môt s6 tâc giâ nguôi Âo (2004) dâ nghiên cüu ânh huông cüa phloretin tôi khâ nàng thâm qua da cüa lidocain trong câc ché phâm bân ran. Tâc giâ xây dung công thûc gel gôm cô: 1% phloretin, 2% LDH trong hê tâ duoc thân nuôc (HEC 2%) hoâc lidocain base trong câc hê tâ duoc thân dàu khâc nhau (silicium dioxid, parafin long, dàu bach dàn, polyoxyethylen-5-cetyloleyl ether (P05) và 9 PO 10). Câc nghiên cuti dugc tien hành sûr dung mô hînh khuêch tân Franz, màng khuêch tân là da lan. Kê't quâ nghiên cuti cho thây, khâ nâng thâm qua da Ion cüa lidocain tàng 1,39 lân doi vai công thüc tâ dugc thân nuac, tâng 1,25 1,76 làn doi vai công thûc dùng tâ duoc thân dàu. Trong do viêc sir dung thêm P05 và PO 10, câc chât diên hoat không ion hôa à nông dô cao 15% làm tàng manh tmh thâm qua da cüa lidocain [10]. Philip J. Lee và công su (2006) nghiên cüu in vitro ânh huong cüa câc chât làm tâng tfnh thâm qua da lan và nguôi cüa lidocain. Kê't quâ cho thây môt sô chât nhu: acid oleic, alcol oleyl, butenediol và acid decanoic khi dùng riêng rë hoâc phôi hop vai isopropyl myristat (IPM) dêu làm tâng không dâng ké tfnh thâm cüa lidocain. Tuy nhiên khi sü dung hê dung môi IPM/ n- methyl-2pyrolidon (NMP), tmh thâm câi thiên dâng kë và mire dô thâm dat giâ tri cao nhât khi tÿ lê IPM/ NMP : 25/75, giâ tri flux trong trucmg hofp này cao gâp 4 làn so vôi khi chî dùng môt minh NMP, và gâp 25 làn nêu chî sü dung mot mînh IPM à cùng nông dô duoc chât (P CT mâu chûng (0% PEG 400) > CT 2.5 (10% PEG 400) > CT 2.6 (15% PEG 400). Diêu này cô thë giâi thich do PEG 400 hâo nuôc rat manh [18], khi sü dung à nông dô càng cao, càng làm giâm tmh xôp cüa gel, ânh huông dén hê sô khuéch tân cüa duoc châ't trong gel, dân dên làm giâm mûc dô giâi phông duoc chât. Bâng 2.9. Tÿ lê phàn tram lidocain giâi phông ra khoi gel sü dung PEG 400 Thôi gian Mâu chûng CT 2.4 CT 2.5 CT 2.6 (gioO 0% PEG 5% PEG 10% PEG 15% PEG 0,25 0,5 0,75 1 1,25 23,98 31,51 38,87 46,46 53,89 59,73 64,07 21,87 33,15 42,67 50,26 58,11 64,56 70,41 18,21 25,63 31,17 38,02 44,89 49,78 55,92 65,75 75,23 59,86 15,12 22,64 27,18 33,48 40,52 45,76 50,91 57,00 1,5 1,75 2 * % lidocain giâi phông 27 00 o I 0 1 O) c 'O jc a ;i g ia n (giô>) Hînh 2.7. Dô thi biêu diên toc dô giâi phông lidocain ra khôi gel CMC sü dung hôn hop dung môi PG và PEG 400 29 2.2.3.4. Két quâ khâo sât ânh huong cüa câc dung môi dimethyl sulfoxid và N,N- dimethyl acetamid dén khâ nàng giâi phông lidocain ra khoi gel Tién hành bào ché gel CMC sü dung DMSO hoâc DMA (câc công thûc tù CT 2.10 dén CT 2.13) nhu dâ mô tâ à mue 2.1.3.1 (phàn b). Dânh giâ khâ nàng giâi phông cüa lidocain ra khoi gel sü dung binh khuéch tân tu ché theo mâu bînh Frank dâ ghi ô mue 2.1.3.2. Két quâ duoc thë hiên ô bâng 2.11 và hînh 2.8. Két quâ cho thay câ DMSO và DMA dêu làm tàng toc dô và mûc dô giâi phông lidocain ra khoi tâ duoc gel CMC. Sau 15 phüt dâu, tÿ lê duoc chât giâi phông cüa tâ't câ câc mâu gel cô chûa DMSO và DMA dêu lôn hon so vôi câc mâu gel không sü dung chûng. Tÿ lê giâi phông duoc chât dat cao nhât dô'i vôi gel cô 5% DMSO (dat 95,12% sau 2h), dôi vôi DMA tÿ lê giâi phông duoc chât ft cô su thay doi dâng kë khi thay déi nông dô DMA tù 5% dén 10%. Vôi két quâ trên chûng tôi sü dung CT 2.10 (cô thêm 5% DMSO) trong nhùng thi nghiêm sau dë tiép tue dânh giâ ânh huông cüa a. oleic và l-menthol dén quâ trînh giâi phông lidocain ra khoi gel. Bâng 2.11. Tÿ lê phàn tram lidocain giâi phông ra khoi gel sü dung dung môi DMSO và DMA Thôi % lidocain giâi phông gian CT 2.10 CT2.11 CT 2.12 CT 2.13 (gi&) 5% DMSO 10% DMSO 5% DMA 10% DMA 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2 37,12 49,57 59,34 69,79 78,85 87,33 92,17 95,12 30,31 40,15 50,61 60,09 70,24 80,47 87,19 90,93 31,78 40,55 49,51 58,32 66,14 74,51 79,07 86,03 27,41 39,37 51,88 61,52 68,03 76,17 83,91 88,09 30 C T 2 .1 0 — CT 2.11 - a— CT 2.12 -x— CT 2.13 Thô>i gian (giô>) Hinh 2.8. Dô thi biéu diên toc dô giâi phông lidocain ra khôi gel CMC südung dung môi DMSO và DMA 2.23.5. Két quâ khâo sât ânh huông cüa acid oleic và 1-menthol dén khâ nâng giâi phông lidocain ra khôi gel Tién hành bào ché gel CMC sü dung acid oleic hoàc 1-menthol (câc công thü’c tir CT 2.14 dén CT 2.17) nhir dâ mô tâ ô mue 2.1.3.1 (phân b). Dânh giâ khâ nâng giâi phông cüa lidocain ra khôi gel sü dung binh khuêch tân tir ché theo mâu bînh Frank dâ ghi à mue 2.1.3.2. Két quâ dirac thë hiên ô bâng 2.12 và hinh 2.9. Két quâ cho thây acid oleic và menthol ft ânh hiïông dén toc dô và mire dô giâi phông duoc chât. Thuc chât dây là nhüng nhôm chât làm tàng hâp thu qua da theo co ché phâ vô câu truc bên vûng cüa lôp lipid à lôp biëu bî, làm tâng toc dô thâm dirge chât, ft ânh hiïong dén mut dô giâi phông diïoc chât ra khôi gel. Két quâ khâo sât khâ nâng giâi phông dirac chât trên gel sü dung 1-menthol cho thây nông dô 1-menthol cao (1%) lai cho tÿ lê giâi phông diroc chât thâp hon ô nông * 31 dô là 0,5%, cô thë do 1-menthol tirong dô'i thân dâu [18], khi càng dùng ô nông dô cao thî càng làm giâm tmh thân nirôc cüa ché pham gel, do dô làm giâm tÿ lê giâi phông duoc chât. Bâng 2.12. Tÿ lê phân trâm lidocain giâi phông ra khôi gel sü dung acid oleic và l-menthol I Thôi | % lidocain giâi phông gian CT 2.14 CT 2.15 CT 2.16 CT 2.17 (gi&) 5% a.oleic 3% a.oleic 1% l-menthol 0,5% l-menthol 0,25 0,5 0,75 30,78 40,15 47,21 54,16 61,74 69,38 75,59 81,94 27,81 36,05 45,37 53,23 59,02 65,22 71,50 76,28 21,14 30,64 39,96 45,87 50,35 53,08 57,25 61,82 24,71 33,90 41,58 47,43 54,46 59,77 61,29 64,21 1 1 ,2 5 1,5 1,75 2 -♦— CT 2.14 C T 2 .1 5 C T 2 .1 6 C T 2 .1 7 ThOT gian (giô’) Hînh 2.9. Dô thi biéu diên toc dô giâi phông lidocain ra khôi gel CMC sü dung dung môi acid oleic và l-menthol 32 2.2.4. Dânh giâ khâ nàng giâi phông lidocain ra khoi tâ duoc gel sü dung hê thông dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research Tien hành pha mâu chuân, dânh giâ giâi phông theo câc buôc và diêu kiên dâ duoc ghi à mue 2.1.3.2 (phân a), dinh luong bàng phuong phâp HPLC pha dâo cho két quâ nhu sau: 300 0.0 UV6kLP-254nm Rétention Time 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Minutes 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 5.5 6.0 6.5 7.0 Hinh 2.10. Sac do cüa mâu chuân lidocain 300 -----UV6kLP-254nm Rétention Time Name 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Minutes 4.0 4.5 5.0 Hinh 2.11. Sac dô cüa mâu giâi phông qua da sau 2h 33 7.0 [...]... luong cõc nguyờn liờu dở bo chộ gel lidocain 5% sỹ dung tõ duoc CMC duoc ghi trong bõng 2.2 v 2.3 ằ * 16 STT 1 2 3 4 5 Bng 2.2 Cụng thỷc gel lidocain 5% su dung dung mụi P(j v PEG 400 Khoi luong (gam) CT 2.6 CT 2.7 CT2.8 CT 2.5 CT 2.3 CT 2.4 CT2.9 CT 2.2 CT 2.1 Nguyờn liờu PEG PEG PG:PEG PG:PEG PG:PEG PEG PG PG PG 5:10 10:5 10% 15% 5:5 5% 5% 10% 15% 5 5 5 5 5 5 5 5 Lidocain HCL 5 3 3 3 3 3 3 3 3 3... cõc mõu gel dờu dụng nhõt, min mng, cõc mõu gel chộ theo CT1.1 dộn CT1.3 cụ giõ tri pH lõn luot l 6,2; 7,1 v 7,8 Gel cụ pH 6,2 (CT 1.1) trong, gel cụ pH 7,1 (CT 1.2) hoi duc, cụn gel pH 7,8 (CT 1.3) cụ mu trang Mue dich sỹ dung dung mụi PEG 400 l hụa tan lidocain dang base cỹng nhu phỷc ion tao thnh, lm gel trong Tuy nhiờn vụi gel cụ pH cao thi t lờ lidocain dang base cao, lm gel duc, muụn gel trong... nghiờn cỷu tai thụi diởm t duoc xõc dinh theo cụng thrùc: X=Q-x\00 1 M Trong dụ: Xt : Phõn trm lidocain dõ giõi phụng tai thụi diởm t (%) Qt : Luỗmg lidocain dõ giõi phụng tai thụi diởm t (mg) M : Khụi luong lidocain cụ trong mõu thỹ (mg) 2.I.3.3 Khõo sõt so bụ dụ on dinh cỹa gel lidocain 5% Mõu gel lidocain 5% sau khi diờu chộ duoc dụng vo tup nhụm km Tiộn hnh bo chộ 2 me, mụi mờ 200 g Mụt mờ dugc bõo... 30 vụng/phỹt Mue dich khõo sõt l vợ t lờ chõt tao gel õnh huụng dõng kở tụi thở chõt (dụ nhụt) cỹa gel v khõ nng giõi phụng duoc chõt ra khụi gel [2] Trờn co sụ kột quõ cỹa mot sụ cụng trợnh nghiờn cỷu vờ trnh liru biộn cỹa gel lidocain [6], [16] chỹng tụi chon nụng dụ CMC thfch hop dở dụ nhụt cỹa gel cụ giõ tri khoõng 4000 cps Bo chộ gel lidocain 5% sỹ dung tõ duoc CMC cụ thờm PG, PEG 400, DMSO, DMA,... Gel duoc chuõn bi bng cõch phõn tõn 0 ,5% cabomer vụi mụt luong thich hop dung dich lidocain trong cụn dõ duoc cụ dõc (hm luong cụn trong sõn phõm cuụi cựng thõp hon 2%) Lm khụ trong diờu kiờn lanh, thờm mot luong nuục thich hop dở chộ phõm ran khụi phuc lai trang thõi gel Tong nụng dụ mol cỹa lidocain trong gel thay dụi tự l,5 x l0 '3 dộn 6,0xl0'2, tuong ỷng vụi khoõng pH cỹa gel tự 5,33 dộn 7,96 Lidocain. .. chõt Dụ nhụt (eps) Gel 2% CMC Trong suụt Dụng nhõt, loõng 3000 Gel 3% CMC Trong suụt Dụng nhõt, vựa phõi 3900 Gel 4% CMC Trong suụt Dụng nhõt, hoi dc 4700 Gel Tir kột quõ trờn chỹng tụi sỹ dung CMC vụi t lờ l 3% dở lm tõ duoc cho cõc mõu gel nghiờn cỹu sau ny 2.2.3.I Kột quõ khõo sõt õnh huụng cỹa t lờ dung mụi propylen glycol dộn khõ nng giõi phụng lidocain ra khụi gel Tiộn hnh bo chộ gel CMC sỹ dung... phụng cỹa lidocain ra khụi gel sỹ dung binh khuộch tõn tu chộ theo mõu binh Frank dõ ghi ụ mue 2.1.3.2 Kột quõ duoc thở hiờn bõng 2.8 v hợnh 2.5 Kột quõ cho thõy t lờ PG trong thnh phõn tõ duoc cụ õnh huụng dộn khõ nng giõi phụng lidocain Cõc mõu gel cụ nụng dụ PG 5% v 10% dờu cho t lờ giõi phụng duoc chõt cao hon so vụi mõu khụng dựng PG, nhung khi nụng dụ PG tng dộn 15%, t lờ ny giõm nhe Mõu gel cụ... kột quõ trờn chỷng tụi sỹ dung CT 2.10 (cụ thờm 5% DMSO) trong nhựng thi nghiờm sau dở tiộp tue dõnh giõ õnh huụng cỹa a oleic v l-menthol dộn quõ trợnh giõi phụng lidocain ra khoi gel Bõng 2.11 T lờ phn tram lidocain giõi phụng ra khoi gel sỹ dung dung mụi DMSO v DMA Thụi % lidocain giõi phụng gian CT 2.10 CT2.11 CT 2.12 CT 2.13 (gi&) 5% DMSO 10% DMSO 5% DMA 10% DMA 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2... thi biờu diờn toc dụ giõi phụng lidocain ra khụi mõu gel sỹ dung carbopol cụ pH khõc nhau 24 2.2.3 Bo che gel lidocain sur dung tõ duoc carboxymethylcellulose * Tien hnh bo chộ gel CMC co t lờ tõ duoc thay doi Dõnh giõ cõm quan, do dụ nhụt theo phuong phõp dõ ghi trong mue 2.1.3.1 (phõn b) Kột quõ duoc trợnh by bõng 2.7 Bõng 2.7 Chù tiờu vờ cõm quan v thộ chõt cỹa gel lidocain sỹ dung tõ duoc CMC vụi... PG) 50 - -m CT 2.1 5% PG a CT 2.2 10% PG Đ 40 o = 30 - x CT 2.3 15% PG ô 20 ợ* 10 - 00 1 - 1 -1 - 1 -1 -T" 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 Thụi gian (giụ) Hinh 2.5 Dụ thi bieu diờn toc dụ giai phụng lidocain ra khụi gel CMC sỹ dung PG 26 2.2.3.2 Kột quõ khõo sõt õnh huong cỷa t lờ dung mụi polyethylen glycol 400 dộn khõ nng giõi phụng lidocain ra khoi gel Tien hnh bo chộ gel CMC sỹ dung PEG ... 10% 15% 5:5 5% 5% 10% 15% 5 5 5 5 Lidocain HCL 3 3 3 3 CMC 5 10 10 15 PG 10 10 15 5 PEG 400 100 100 100 100 100 100 100 Nuoc cõt vựa dỷ 100 100 - - - - - - Bng 2.3 Cụng thỷc gel lidocain 5% cụ... phụng lidocain Cõc mõu gel cụ nụng dụ PG 5% v 10% dờu cho t lờ giõi phụng duoc chõt cao hon so vụi mõu khụng dựng PG, nhung nụng dụ PG tng dộn 15%, t lờ ny giõm nhe Mõu gel cụ nụng dụ PG 5% cho... phụng lidocain khoi gel Bõng 2.11 T lờ phn tram lidocain giõi phụng khoi gel sỹ dung dung mụi DMSO v DMA Thụi % lidocain giõi phụng gian CT 2.10 CT2.11 CT 2.12 CT 2.13 (gi&) 5% DMSO 10% DMSO 5%