- Sau khi lựa chọn được công thức màng bao như bảng 14, tiến hành bao phim theo công thức, lấy viên ở các thời điểm: khi bao được 100 ml dịch (% khối lượng màng bao so với nhân là 6% - TĐ1), 200 ml dịch (% khối lượng màng bao so với nhân là 12% - TĐ2), bao hết 300 ml dịch (% khối lượng màng bao so với nhân là 18% - TĐ3). Kiểm nghiệm chỉ tiêu độ hòa tan đối với viên nén bao phim tại 3 thời điểm thu được kết quả như sau:
Bảng 19: Kết quảđộ hòa tan với các bề dày màng bao khác nhau
Độ hòa tan TĐ1 TĐ2 TĐ3 MT acid (Sau 2 giờ) 1,23% - 1,49% 1,50% - 2,04% 1,62% - 2,44% MT đệm (Sau 1 giờ) 49,95% - 53,78% 76,53% - 79,81% 91,91% - 98,66% Kết luận Không đạt Không đạt Đạt
37 Nhận xét:
- Từ bảng số liệu trên, ta thấy được bề dày màng bao phim ảnh hưởng lớn tới độ
hòa tan của viên.
- Khi bao hết lượng dịch bao phim, lớp màng bao sẽ ổn định trong môi trường acid và đảm bảo cho viên đạt độ hòa tan theo DĐVN IV.
Như vậy, qua quá trình nghiên cứu và đánh giá các công thức viên nhân, màng bao, chúng tôi đã lựa chọn được công thức cuối cùng cho viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg như sau:
Bảng 20: Công thức viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg xây dựng
được
STT Tên nguyên liệu Công thức cho 1 viên Viên nhân 1 Natri diclofenac 50 mg 2 Microcrystalline cellulose M101 45 mg 3 Erapac 40 mg 4 Disolcel (rã trong) 6 mg 5 PVP K30 5 mg 6 Disolcel (rã ngoài) 6 mg 7 Talc 5 mg 8 Magnesi stearat 2 mg
9 Colloidal anhydrous silica
(Aerosil 200) 1 mg 10 Ethanol 96% (*) 45 mg Bao phim 11 Eudragit L100 7,5 mg 12 DBP 1,5 mg 13 Tween 80 0,5 mg 14 Talc 1,5 mg 15 Titan dioxyd 0,5 mg
16 PhNm màu Sunset yellow lake 0,098 mg 17 PhNm màu sắt (III) oxyd 0,047 mg 18 PhNm màu Ponceau 4R lake 0,022 mg 19 Ethanol 96% (*) Vđ 0,15 ml
38
3.5 Đánh giá độổn định
- Sau khi lựa chọn được công thức đạt tiêu chuNn DĐVN IV cho sản phNm viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg, chúng tôi tiến hành pha chế và bao phim 3 lô sản xuất ở quy mô nghiên cứu, mỗi lô 2000 viên. Sản phNm được ép vỉ
như lưu hành trên thị trường, được bảo quản trong tủ vi khí hậu để tiến hành theo dõi độổn định.
- Kết quảđược trình bày dưới dạng bảng.
3.5.1 Đánh giá độổn định ởđiều kiện lão hóa cấp tốc
Kết quả nghiên cứu độ ổn định ởđiều kiện lão hóa cấp tốc: Nhiệt độ 40oC ± 2oC, độNm tương đối 75% ± 5%
Thời gian/ chỉ tiêu thử Lô 001 NC, NSX:01/3/2015
Bắt đầu 1 tháng 3 tháng 6 tháng Hình thức: Viên nén bao phim
màu đỏ gạch, hình trụ dẹt. Cạnh và thành viên lành lặn.
Đạt Đạt Đạt
Độđồng đều khối lượng: ± 7,5%
so với khối lượng trung bình viên. Đạt Đạt Đạt
Độ hòa tan:
Giai đoạn trong môi trường acid: Không quá 10% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2 giờ. 1,60%- 2,39% (Đạt) 1,65%- 2,43% (Đạt) 1,68%- 2,51% (Đạt) Giai đoạn trong môi trường đệm:
Không ít hơn 80% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2 so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong cả hai giai đoạn.
94,28%- 98,19% (Đạt) 93,95%- 98,0% (Đạt) 93,88%- 97,68% (Đạt) Định tính: Chế phNm phải thể hiện các phép thử định tính của diclofenac natri. Đúng Đúng Đúng Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi trên nhãn.
39
Thời gian/ chỉ tiêu thử
Lô 002 NC, NSX:02/3/2015
Bắt đầu 1 tháng 3 tháng 6 tháng Hình thức: Viên nén bao phim
màu đỏ gạch, hình trụ dẹt. Cạnh và thành viên lành lặn.
Đạt Đạt Đạt
Độđồng đều khối lượng: ± 7,5%
so với khối lượng trung bình viên. Đạt Đạt Đạt
Độ hòa tan:
Giai đoạn trong môi trường acid: Không quá 10% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2 giờ. 1,59%- 2,46% (Đạt) 1,61%- 2,43% (Đạt) 1,65% - 2,69% (Đạt)
Giai đoạn trong môi trường đệm: Không ít hơn 80% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2
so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong cả hai giai đoạn.
93,56%- 98,23% (Đạt) 92,79% - 98,03% (Đạt) 92,21%- 96,80% (Đạt) Định tính: Chế phNm phải thể hiện các phép thử định tính của diclofenac natri. Đúng Đúng Đúng Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi trên nhãn.
40
Thời gian/ chỉ tiêu thử
Lô 003 NC, NSX:03/3/2015
Bắt đầu 1 tháng 3 tháng 6 tháng Hình thức: Viên nén bao phim
màu đỏ gạch, hình trụ dẹt. Cạnh và thành viên lành lặn.
Đạt Đạt Đạt
Độđồng đều khối lượng: ± 7,5%
so với khối lượng trung bình viên. Đạt Đạt Đạt
Độ hòa tan:
Giai đoạn trong môi trường acid: Không quá 10% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2 giờ. 1,55%- 2,48% (Đạt) 1,57%- 2,50% (Đạt) 1,58%- 2,53% (Đạt)
Giai đoạn trong môi trường đệm: Không ít hơn 80% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2
so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong cả hai giai đoạn.
94,56%- 97,91% (Đạt) 94,23%- 97,86% (Đạt) 93,85%- 97,75% (Đạt) Định tính: Chế phNm phải thể hiện các phép thử định tính của diclofenac natri. Đúng Đúng Đúng Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi trên nhãn.
41
3.5.2 Đánh giá độổn định ởđiều kiện thường
Kết quả theo dõi độổn định ởđiều kiện thường: Nhiệt độ 30oC ± 2oC, độNm tương đối 75% ± 5%
Thời gian/ chỉ tiêu thử Lô 001 NC, NSX:01/3/2015 Bắt đầu 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng 36 tháng Hình thức: Viên nén bao phim màu đỏ
gạch, hình trụ dẹt. Cạnh và thành viên lành lặn.
Đạt Đạt
Độđồng đều khối lượng:± 7,5% so
với khối lượng trung bình viên. Đạt Đạt
Độ hòa tan:
Giai đoạn trong môi trường acid: Không quá 10% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2 giờ.
1,60%- 2,39% (Đạt) 1,63%- 2,43% (Đạt) Giai đoạn trong môi trường đệm:
Không ít hơn 80% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2 so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong cả hai giai đoạn. 94,28%- 98,19% (Đạt) 94,20%- 98,25% (Đạt) Định tính:Chế phNm phải thể hiện các phép thửđịnh tính của diclofenac natri. Đúng Đúng
Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi trên nhãn.
100,08
42 Thời gian/ chỉ tiêu thử Lô 002 NC, NSX:02/3/2015 Bắt đầu 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng 36 tháng Hình thức: Viên nén bao phim màu đỏ
gạch, hình trụ dẹt. Cạnh và thành viên
lành lặn. Đạ
t Đạt
Độđồng đều khối lượng:± 7,5% so
với khối lượng trung bình viên. Đạt Đạt
Độ hòa tan:
Giai đoạn trong môi trường acid: Không quá 10% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2 giờ.
1,59%- 2,46% (Đạt) 1,60%- 2,45% (Đạt) Giai đoạn trong môi trường đệm:
Không ít hơn 80% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2 so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong cả hai giai đoạn. 93,56%- 98,23% (Đạt) 93,49%- 98,40% (Đạt) Định tính:Chế phNm phải thể hiện các phép thửđịnh tính của diclofenac natri. Đúng Đúng
Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi trên nhãn.
43 Thời gian/ chỉ tiêu thử Lô 003 NC, NSX:03/3/2015 Bắt đầu 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng 36 tháng Hình thức: Viên nén bao phim màu đỏ
gạch, hình trụ dẹt. Cạnh và thành viên
lành lặn. Đạ
t Đạt
Độđồng đều khối lượng:± 7,5% so
với khối lượng trung bình viên. Đạt Đạt
Độ hòa tan:
Giai đoạn trong môi trường acid: Không quá 10% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2 giờ.
1,55%- 2,48% (Đạt) 1,54%- 2,45% (Đạt) Giai đoạn trong môi trường đệm:
Không ít hơn 80% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2 so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong cả hai giai đoạn. 94,56%- 97,91% (Đạt) 94,53%- 97,80% (Đạt) Định tính:Chế phNm phải thể hiện các phép thửđịnh tính của diclofenac natri. Đúng Đúng
Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi trên nhãn.
44
Chương 4. BÀN LUẬN 4.1 Ảnh hưởng của tá dược siêu rã
- NaD có độ tan trong nước phụ thuộc vào pH. Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, tốc độ hòa tan nguyên liệu cao hơn rất nhiều so với trong môi trường acid HCl 0,1M.
- Trong khuôn khổ của nghiên cứu, do thời gian không cho phép nên chúng tôi chỉ tiến hành thử nghiệm ảnh hưởng của tá dược siêu rã croscarmellose sodium (disolcel) tới độ rã của viên nhân.
- Tá dược siêu rã disolcel được sử dụng trong viên giải phóng nhanh dựa vào khả năng trương nở mạnh khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên.
Ưu điểm của việc sử dụng tá dược siêu rã là tỷ lệ dùng thường rất thấp 1-8% nhưng lại cho hiệu quả rất cao, hạt có độ trơn chảy và chịu nén tốt hơn hẳn so với việc sử dụng tá dược rã thông thường. Tá dược trơn sơ nước gần như không ảnh hưởng tới quá trình hút nước vào viên có sử dụng tá dược siêu rã.
- Chúng tôi nhận thấy rằng khi sử dụng disolcel làm tá dược rã cho viên, thời gian rã của viên nhân được cải thiện đáng kể, đồng thời kết quả nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khả năng giải phóng dược chất tại các thời điểm khảo sát cũng tăng hơn đáng kể so với công thức viên nhân không sử dụng tá dược này.
Bên cạnh đó, các chỉ tiêu khác để đánh giá viên nhân như: độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn đều rất tốt.
- Như vậy, việc sử dụng tá dược siêu rã disolcel trong viên nhân đã cải thiện các
đặc tính của viên nhân rất tốt. Vậy nên, chúng tôi đã lựa chọn công thức viên nhân này để tiến hành cho các thử nghiệm tiếp theo về màng bao tan trong ruột.
4.2 Ảnh hưởng của chất hóa dẻo
- Đối với viên nén bao phim tan trong ruột yêu cầu vỏ bao phải có khả năng kháng được dịch vị trong một khoảng thời gian nhất định và phải đảm bảo rã một cách chắc chắn trong dịch ruột để giải phóng dược chất.
45
- Như vậy để thấy rằng việc giải phóng dược chất của viên nén bao phim tan trong ruột phụ thuộc rất nhiều vào màng bao.
- Công thức viên nén bao phim tan trong ruột NaD của Công ty CP Dược - VTYT Thanh Hóa trước đây không đạt tiêu chuNn độ hòa tan theo DĐVN IV ngoài yếu tố viên nhân thì yếu tố màng bao cũng là một trong những yếu tố ảnh hưởng lớn. Bởi qua quá trình khảo sát với công thức viên nhân mới và màng bao cũ (CT5) thì chỉ tiêu độ hòa tan của viên vẫn không đạt.
- Cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng khả năng bám dính của màng bao và nhân bao. - Lựa chọn chất hóa dẻo phải căn cứ vào tính chất của nguyên liệu, tính chất chất hóa dẻo và tỷ lệ dùng.
- Ngoài tác dụng làm dẻo, các chất hóa dẻo còn ảnh hưởng tới tính thấm của màng bao.
- Từ những nhận định đó, trong các nghiên cứu trong khuôn khổ luận văn này, chúng tôi định hướng sử dụng sang tá dược hóa dẻo sơ nước DBP để cải thiện khả năng ổn định của màng bao trong môi trường acid HCl 0,1M đồng thời giải phóng dược chất tốt trong môi trường đệm, và đã lựa chọn được tỷ lệ phù hợp sử
dụng trong công thức là 20%.
Với màng bao sử dụng tá dược hóa dẻo DBP 20%, viên bao tan trong ruột đạt
được các chỉ tiêu theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Natri diclofenac, đặc biệt chỉ tiêu độ hòa tan đạt cao (91,91% - 98,66%).
4.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo
- Kết quả khảo sát trong nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ chất hóa dẻo DBP sử dụng càng cao thì tính chất của màng bao trong môi trường acid càng ổn định và độ
hòa tan của viên bao tan trong ruột càng cao.
- Kết quả khảo sát cũng cho thấy sử dụng tá dược hóa dẻo DBP với tỷ lệ 20% là phù hợp (thấp hơn thì viên không đạt độ hòa tan, cao hơn thì ảnh hưởng tới giá thành sản xuất sản phNm). Mặt khác, các tài liệu nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ chất hóa dẻo sử dụng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất.
46
- Khảo sát trong khuôn khổ nghiên cứu cũng cho thấy bề dày màng bao ảnh hưởng tương đối lớn đến chỉ tiêu độ hòa tan của viên. Điều này là do bề dày viên
47
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHN KẾT LUẬN
Sau thời gian tiến hành nghiên cứu, bước đầu chúng tôi đã thu được một số kết quả sau:
1. Lựa chọn được công thức bào chế cho viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg đạt các chỉ tiêu theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Diclofenac
Thành phần Hàm lượng Natri diclofenac 50 mg Microcrystalline cellulose M101 45 mg Erapac 40 mg Disolcel (rã trong) 6 mg PVP K30 5 mg Ethanol 96% 166,5 mg Disolcel (rã ngoài) 6 mg Talc 6,5 mg Magnesi stearat 2 mg
Colloidal anhydrous silica (Aerosil 200) 1 mg
Eudragit L100 7,5 mg
Dibuthyl phtalat 1,5 mg
Titan dioxyd 0,5 mg
Tween 80 0,5 mg
PhNm màu Sunset yellow lake 0,098 mg PhNm màu sắt (III) oxyd 0,047 mg PhNm màu Ponceau 4R lake 0,022 mg
2. Bào chếđược viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg đạt chỉ tiêu độ hòa tan theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Diclofenac.
3. Bước đầu theo dõi độổn định của chế phNm ở quy mô phòng thí nghiệm.
KIẾN NGHN
1. Tiếp tục theo dõi độổn định của viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg bào chếđược.
2. Nâng cấp quy mô sản xuất đối với viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg và tiến hành thNm định quy trình sản xuất.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt
1. Bộ Y tế, Hội đồng Dược điển Việt Nam (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
2. Bộ Y tế, Hội đồng Dược điển Việt Nam (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản y học, Hà Nội. 4. Bộ Y tế (2014), Thông tư 44/2014/TT-BYT ngày 25 tháng 11 năm 2014 quy
định việc đăng ký thuốc.
5. Trường Đại học Dược Hà Nội (2003), Giáo trình Sinh dược học bào chế
(Dùng cho học viên sau đại học)
6. Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Giáo trình Một số chuyên đề về bào chế hiện đại (Tài liệu đào tạo sau đại học), Nhà xuất bản y học, Hà Nội
7. Trường Đại học Dược Hà Nội (2013), Thực tập bào chế.
8. Trần Ngọc Bảo (2011), Nghiên cứu bào chế Viên nén Diclofenac tan trong ruột, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội.
9. Nguyễn Anh Ly (2012), Hoàn thiện công thức và quy trình sản xuất viên Incycferone bao tan trong ruột, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội.
10.Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012), Hoàn thiện công thức và quy trình sản xuất viên nén Albendazol 400mg, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội.
11.Nguyễn Thị Nguyệt (2012), Thm định lại quy trình sản xuất viên nén bao phim Ibamentin 500/62,5mg, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội