Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén cotrimoxazol 480 mg

Vì lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén Cotrimoxazol 480mg” với mục tiêu: Cải tiến công thức và quy trình bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg c

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ XUÂN THẾ

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN

COTRIMOXAZOL 480 mg

LUẬN VĂN TỐT NGIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1

HÀ NỘI - 2015

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ XUÂN THẾ

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN

COTRIMOXAZOL 480 mg

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 62.72.04.02

Người hướng dẫn: TS Nguyễn Phúc Nghĩa

Nơi thực hiện: Công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa Thời gian thực hiện: Từ 20/01 đến 20/06/2015

HÀ NỘI - 2015

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành

tới TS Nguyễn Phúc Nghĩa, người thầy đã tận tình hướng dẫn, dìu dắt chỉ bảo

và đưa ra những ý kiến quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành đề tài này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp công tác tại phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, Nhà máy sản xuất thuốc Tân dược của Công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, Phòng đào tạo

và các thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tập tại trường

Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người thân luôn sát cánh động viên và giúp đỡ tôi có điều kiện tốt nhất để tập trung vào đề tài

Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2015

Học viên Bùi Thị Xuân Thế

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1.1 Vài nét về Cotrimoxazol: 3

1.1.1 Sulfamethoxazol 3

1.1.2 Trimethoprim 3

1.1.3 Dược lý và cơ chế tác dụng của cotrimoxazol 4

1.1.4 Dược động học 4

1.1.5 Chỉ định 4

1.1.6 Chống chỉ định 5

1.1.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) 5

1.1.8 Liều lượng 5

1.1.9 Một số sản phẩm thương mại của cotrimoxazol trên thị trường 6

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén 6

1.2.1 Ảnh hưởng của dược chất 7

1.2.2 Ảnh hưởng của tá dược 8

1.2.3 Các yếu tố thuộc phương pháp - quy trình dập viên 9

1.3 Một số biện pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan để bào chế viên nén 10

1.3.1 Tăng diện tích bề mặt hòa tan của dược chất 10

1.3.2 Giảm bề dày lớp khuếch tán và tăng chênh lệch nồng độ ∆C 10

1.3.3 Tăng độ tan của dược chất 10

1.3.4 Các biện pháp để cải thiện độ hoà tan của dược chất cả về tốc độ lẫn mức độ từ dạng thuốc viên nén 11

1.3.5 Tổng quan một số tá dược sử dụng trong nghiên cứu 11

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nguyên vật liệu 14

2.2 Thiết bị nghiên cứu 14

2.3 Phương pháp nghiên cứu 15

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg 15

2.3.2 Phương pháp đánh giá 17

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20

3.1 Đánh giá viên nén Cotrioxazol 480mg công ty đang sản xuất theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV 20

3.2 Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của cotrimoxazol 21

3.2.1 Thay tinh bột sắn bằng tinh bột mì 21

3.2.2 Thay hồ sắn bằng dung dịch PVP 22

3.2.3 Sử dụng tá dược siêu rã 24

3.3 Nghiên cứu bào chế viên nén cotrimoxazol 480mg ở quy mô pilot 27

3.4 Theo dõi độ ổn định của viên nén Cotrimoxazol 480mg ở điều kiện lão hóa cấp tốc 30

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 31

4.1 Kết luận 31

4.2 Đề xuất 31

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

SKD : sinh khả dụng TDSR : tá dược siêu rã SSG : natri starch glycolat CCS : natri croscarmellose PVP : Polyvinylpyrrolidon DĐVN IV : Dược điển Việt Nam IV

LSD : Lactose phun sấy HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao

480 mg theo thời gian 28 Bảng 3.12 Kết quả theo dõi độ ốn định của viên nén Cotrimoxazol 480mg 30

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1: Sơ đồ bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg 16 Hình 3.1 Đồ thị % trimethoprim và % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg 21 Hình 3.2 Đồ thị % trimethoprim và % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg 22 Hình 3.3 Đồ thị % trimethoprim và % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg 23 Hình 3.4 Đồ thị % trimethoprim hòa tan của các mẫu viên CT1 đến CT9 25 Hình 3.5 Đồ thị % sulfamethoxazol hòa tan của các mẫu viên CT1 đến CT9 26 Hình 3.6 Đồ thị % trimethoprim hòa tan từ viên sản xuất ở quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot 29 Hình 3.7 Đồ thị % sulfamethoxazol hòa tan từ viên sản xuất ở quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viên nén cotrimoxazol chứa 2 dược chất sulfamethoxazol và trimethoprim là

sự hiệp đồng tác dụng, giảm tính kháng thuốc của vi khuẩn Tuy nhiên, sulfamethoxazol và trimethoprim là những dược chất ít tan trong nước, dễ bị oxy hóa Trong bảng phân loại sinh dược học (BCS – biopharmaceutical classification system), sulfamethoxazol và trimethoprim thuộc nhóm 2 có độ tan kém nhưng tính thấm tốt

Do đó, việc nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng của thuốc chủ yếu tác động vào việc cải thiện độ hòa tan của sulfamethoxazol và trimethoprim

Hiện nay tiêu chuẩn viên cotrimoxazol 480 công ty đang sản xuất chỉ có chỉ tiêu thử độ rã chưa có chỉ tiêu thử độ hòa tan Theo yêu cầu bổ sung đăng ký thuốc theo thông tư 22/2009/TT-BYT tiêu chuẩn viên nén cotrimoxazol 480 phải bổ sung chỉ tiêu độ hoa tan Tuy nhiên công thức đang sản xuất không đạt chỉ tiêu độ hòa tan, thành phần công thức gồm: dược chất, tá dược độn là tinh bột sắn, tá dược dính là hồ sắn 12%, tá dược trơn là aerosil và magnesi stearat Từ thành phần như trên chúng tôi nhận thấy nguyên nhân không đạt độ hòa tan chủ yếu do công thức: Do dùng tá dược dính bằng hồ sắn 12% nên rã lần 2 kém do hạt bị bó, tá dược độn chưa hợp lý, trong công thức chưa sử dụng tá dược siêu rã, chưa kiểm soát kích thước tiểu phân nguyên liệu

Vì lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén Cotrimoxazol 480mg” với mục tiêu:

Cải tiến công thức và quy trình bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg của công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa ở quy mô pilot có độ hòa tan: Không

ít hơn 80% so với lượng ghi trên nhãn của sulfamethoxazol và trimethoprim được hòa tan trong 30 phút

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét về Cotrimoxazol:

Cotrimoxazol là hỗn hợp sulfamethoxazol và trimethoprim với tỷ lệ 5/1, có tác dụng đối với nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm với cotrimoxazol: nhiễm khuẩn

đường tiết niệu, nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa

1.1.1 Sulfamethoxazol

 Công thức cấu tạo và tính chất

- Công thức phân tử: C10H11N3O3S

- P.t.l: 253,28

- Tên khoa học: N1 - (5-methyl-3-isoxazolyl) sulfanilamid [16]

- Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng [5]

- Nhiệt độ nóng chảy: 169oC – 172oC [8]

 Độ tan: Sulfamethoxazol thực tế không tan trong nước, khó tan trong ether,

hơi tan trong ethanol 96% (1 trong 50 phần), dễ tan trong aceton (1 trong 3 phần), ít tan trong chloroform và ether, tan trong các dung dịch hydroxyd kim

loại kiềm loãng [14], [16]

 Độ tan: Trimethoprim rất khó tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%, hơi

tan trong cloroform, thực tế không tan trong ether [5]

1.1.3 Dược lý và cơ chế tác dụng của cotrimoxazol

Cotrimoxazol là một hỗn hợp gồm sulfamethoxazol (5 phần) và trimethoprim (1 phần) Sulfamethoxazol là một sulfonamid, có tác dụng kìm khuẩn bằng cách ức chế

sự tạo thành dihydrofolic acid của vi khuẩn Trimethoprim là một dẫn chất của pyrimidin, ức chế đặc hiệu enzym dihydrofolat reductase của vi khuẩn Phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazol như vậy ức chế hai giai đoạn liên tiếp của sự chuyển hóa acid folic, do đó ức chế có hiệu quả việc tổng hợp purin, thymin và cuối cùng DNA của vi khuẩn Sự ức chế nối tiếp này có tác dụng diệt khuẩn Cơ chế hiệp đồng này cũng chống lại sự phát triển vi khuẩn kháng thuốc và làm cho thuốc có tác dụng ngay cả khi vi khuẩn kháng lại từng thành phần của thuốc [6], [7]

1.1.4 Dược động học

Sau khi uống, cả trimethoprim và sulfamethoxazol được hấp thu nhanh và có sinh khả dụng cao Sau khi uống 2 giờ với liều 800 mg sulfamethoxazol và 160mg trimethoprim, nồng độ huyết thanh trung bình của trimethoprim là 2,5mg/lít và của sulfamethoxazol là 40 – 50 mg/lít Nồng độ ổn định của trimethoprim là 4 – 5 mg/lít, của sulfamethoxazol là 100 mg/lít sau 2 - 3 ngày điều trị với 2 liều mỗi ngày Thuốc

tiêm truyền tĩnh mạch trung bình đạt các nồng độ xấp xỉ như trên

Nửa đời của trimethoprim là 9 - 10 giờ, của sulfamethoxazol là 11 giờ Vì vậy uống thuốc cách nhau 12 giờ là thích hợp Tỷ lệ 1:5 giữa trimethoprim và sulfamethoxazol thích hợp nhất cho viên nén Tuy nhiên trong huyết thanh, tỷ lệ này

là 1:20 do trimethoprim khuếch tán tốt hơn ra ngoài mạch máu, đi vào trong các mô Trimethoprim đi vào trong các mô và các dịch tiết tốt hơn sulfamethoxazol Nồng độ thuốc trong nước tiểu cao hơn 150 lần nồng độ thuốc trong huyết thanh [6]

1.1.5 Chỉ định

 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không biến chứng, nhiễm khuẩn đường tiết niệu mạn tính, tái phát ở nữ trưởng thành, viêm tuyến tiền liệt nhiễm khuẩn

 Nhiễm khuẩn đường hô hấp: Ðợt cấp viêm phế quản mạn, viêm phổi cấp ở trẻ em, viêm tai giữa cấp ở trẻ em, viêm xoang má cấp người lớn

 Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: Lỵ trực khuẩn

 Thuốc hàng hai trong điều trị thương hàn

 Nhiễm khuẩn do Pneumocystis carinii: Viêm phổi do Pneumocystis carinii

[6]

1.1.6 Chống chỉ định

 Suy thận nặng mà không giám sát được nồng độ thuốc trong huyết tương

 Người bệnh được xác định thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu acid folic

 Mẫn cảm với sulfonamid hoặc với trimethoprim

 Trẻ nhỏ dưới 2 tháng tuổi [6]

1.1.7 Tác dụng không mong muốn (ADR)

Xảy ra ở 10% người bệnh Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất xảy ra ở đường tiêu hóa (5%) và các phản ứng trên da xảy ra tối thiểu ở 2% người bệnh dùng thuốc: ngoại ban, mụn phỏng Các ADR thường nhẹ nhưng đôi khi xảy ra hội chứng

nhiễm độc da rất nặng có thể gây chết, như hội chứng Lyell [6]

1.1.8 Liều lượng

 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không biến chứng:

Người lớn: 800 mg sulfamethoxazol + 160 mg trimethoprim, cách nhau 12 giờ, trong 10 ngày Hoặc liệu pháp 1 liều duy nhất: 320 mg trimethoprim + 1600 mg sulfamethoxazol Trẻ em: 8 mg trimethoprim/kg + 40 mg sulfamethoxazol/kg, cho làm 2 lần cách nhau 12 giờ, trong 10 ngày

 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu mạn tính tái phát (nữ trưởng thành):

Liều thấp (200 mg sulfamethoxazol + 40 mg trimethoprim mỗi ngày, hoặc một lượng gấp 2 - 4 lần liều đó, uống 1 hoặc 2 lần mỗi tuần) tỏ ra có hiệu quả làm giảm

Trẻ em: 8 mg trimethoprim/kg + 40 mg sulfamethoxazol/kg trong 24 giờ, chia làm

2 lần cách nhau 12 giờ, trong 5 ngày

 Viêm phổi do Pneumocystis carinii:

Trẻ em và người lớn: Liều được khuyên dùng đối với người bệnh được xác định

viêm phổi do Pneumocystis carinii là 20 mg trimethoprim/kg + 100 mg

sulfamethoxazol/kg trong 24 giờ, chia đều cách nhau 6 giờ, trong 14 - 21 ngày [6]

1.1.9 Một số sản phẩm thương mại của cotrimoxazol trên thị trường

Tên biệt dược Dạng bào

chế Hãng sản xuất Thành phần

Cotrimoxazol

960mg Viên nén

S.pharm – Việt Nam

Sulfamethoxazol: 800mg Trimethoprim: 160mg

Cotrimstada Viên nén Stada - Việt

Nam

Sulfamethoxazol: 800mg Trimethoprim: 160mg

Septrin – S Viên nén GSK - Anh Sulfamethoxazol: 400mg

Ba Lan

Sulfamethoxazol: 200mg Trimethoprim: 40mg

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén

Từ đầu những năm 1950, viên nén đã được phát triển mạnh mẽ và trở thành dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất, vượt xa bất kỳ một dạng thuốc nào khác, là do

những ưu điểm như:

 Dễ sản xuất lớn, nhất là hiện nay đã có nhiều loại máy dập viên hiện đại, công suất lớn

 Hoạt chất ổn định, hạn dùng dài

 Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, bảo quản, tiện dùng

 Sử dụng linh hoạt do có nhiều dạng như: uống, ngậm, đặt dưới lưỡi, cấy dưới

da, pha thành dung dịch, có tác dụng kéo dài

 Được chia liều một lần tương đối chính xác

 Dễ phối hợp nhiều loại dược chất có tính chất lý hóa khác nhau trong cùng một chế phẩm

 Có thể bao để tránh tương kỵ, che dấu được mùi vị khó chịu của dược chất, tránh được sự phân hủy của dược chất ở dịch vị (bao tan ở ruột), kiểm soát được tác dụng của thuốc (viên tác dụng kéo dài) [4]

Tuy nhiên, trong những năm gần đây, viên nén là đối tượng tranh cãi nhiều nhất của các nhà sinh dược học Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt, sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm khá nhiều Sinh khả dụng viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất của viên như: nhiệt

độ, độ ẩm, tá dược, lực nén [3]

Vì vậy, muốn có những viên nén có chất lượng tốt, phát huy được những ưu điểm

đã nêu ở trên thì vấn đề đặt ra với các nhà bào chế là phải nắm được đầy đủ các yếu

tố ảnh hưởng tới SKD của viên nén cũng như các phương pháp đánh giá chất lượng của viên nén

1.2.1 Ảnh hưởng của dược chất

Nhược điểm cơ bản của viên nén về mặt SKD là sau khi nén, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan giảm nhiều, do đó ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với những dược chất ít tan

Rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau Thực ra, quá trình hòa tan xảy ra ngay từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt, nhưng phải đến khi diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh thì tốc độ hòa tan mới tăng

Có thể nói động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình rã

và hòa tan dược chất ở vùng hấp thu dược chất tối ưu trong đường tiêu hóa

Ngoài ra, có nhiều yếu tố thuộc về dược chất ảnh hưởng tới sinh khả dụng của viên nén như: độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, trạng thái kết tinh hay vô định hình, hiện tượng đa hình, hiện tượng hydrat hóa, kích thước tiểu phân, hệ số phân bố dầu/nước của dược chất, sự ion hóa của dược chất

1.2.2 Ảnh hưởng của tá dược

Viên nén là dạng thuốc dùng nhiều tá dược nhất Mỗi loại tá dược trong viên nén đều có ảnh hưởng nhất định đến khả năng giải phóng, hấp thu dược chất của viên

 Nhóm bột đường lactose: có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên làm chậm

sự giải phóng dược chất Hiện nay thường dùng lactose phun sấy (LSD) có độ trơn chảy tốt, chịu nén cao

 Nhóm tinh bột: biến dược chất sơ nước thành thân nước làm viên dễ rã

 Nhóm tá dược dập thẳng: LSD, Avicel, tinh bột biến tínhđảm bảo độ chắc và

dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lượng viên [ 3], [11]

b) Tá dược dính

Với bản chất là những chất keo thân nước, tá dược dính làm tăng liên kết tiểu phân, tạo độ bền cơ học cho viên, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên Với dược chất sơ nước, việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt có thể làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất Các tá dược này tạo thành một màng thân nước, do đó dễ hòa tan hơn Trong số các tá dược dính thì polyvinylpyrrolidon (PVP) và hồ tinh bột ít ảnh hưởng nhất đến khả năng rã, giải phóng dược chất của viên PVP thường được sử dụng ở nồng

độ 3-15% trong cồn hoặc hỗn hợp cồn - nước Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có

tan dược chất đã xảy ra trên bề mặt viên ngay khi viên chưa rã và tăng lên sau đó khi viên rã thành hạt Nhưng phải đến lúc hạt rã thành tiểu phân thì tốc độ hòa tan dược chất mới tăng lên đáng kể Như vậy không phải thời gian rã mà chính là mức độ rã là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan dược chất

Hiện nay, xu hướng chung là dùng tá dược rã trong và tá dược rã ngoài Tá dược rã ngoài giúp viên rã nhanh hơn nhưng có thể gây hiện tượng phân lớp khối hạt

Các tá dược rã thường dùng là: tinh bột, dẫn chất cellulose, avicel làm cho viên

rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở mạnh, là tá dược rã rất tốt ở tỷ lệ khoảng 5-10% so với khối lượng viên, kết hợp được vừa rã vừa dính [3], [11]

d) Tá dược trơn

Tá dược trơn có tác dụng điều hòa tốc độ chảy của hạt, giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng trong viên nén Phần lớn tá dược trơn có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao quanh tiểu phân, làm giảm sự thấm nước, do đó làm viên khó rã và ảnh hưởng đến sự hòa tan dược chất trong viên Ví dụ: magnesi stearat, calci stearat Vì vậy, cần chọn tá dược trơn phù hợp để:

 Cho phép hạt chảy tốt và phân phối lực nén đồng nhất trong viên

 Không tạo sự sơ nước quá lớn làm hạn chế tốc độ hòa tan dược chất trong viên

Aerosil là tá dược trơn được dùng phổ biến hiện nay Với tỷ lệ dùng thấp (0,1%

- 0,5%)

1.2.3 Các yếu tố thuộc phương pháp - quy trình dập viên

 Phương pháp tạo hạt ảnh hưởng đến độ bền cơ học của hạt, khả năng liên kết

và độ rã của viên, độ ổn định hóa học của dược chất

 Kích thước hạt, độ trơn chảy và độ ẩm của hạt ảnh hưởng đến khả năng liên kết của viên, đến sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng dược chất trong viên

 Lực nén liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hưởng đến độ rã và khả năng giải phóng dược chất của viên

 Các loại thiết bị nghiền, trộn, máy dập viên đều có ảnh hưởng ở mức độ nhất định đến khả năng giải phóng dược chất của viên

1.3 Một số biện pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan để bào chế viên nén

1.3.1 Tăng diện tích bề mặt hòa tan của dược chất

Các nghiên cứu theo hướng tăng diện tích bề mặt hoà tan thường được tiến hành theo 2 cách: giảm kích thước tiểu phân hoặc tăng tính thấm của bề mặt dược chất

 Giảm kích thước tiểu phân:

- Nghiền vật lý

- Tạo hỗn dịch nano

Tuy nhiên nếu bột quá mịn thường khó chảy, dễ kết dính và vón cục, trong các cục vón đó thường chứa nhiều không khí, làm dược chất khó thấm môi trường hoà tan,

có thể làm giảm độ hoà tan và hấp thu của thuốc [1]

 Tăng tính thấm bề mặt dược chất: Theo Carstensen, tốc độ thấm dịch từ bề mặt dạng thuốc rắn phụ thuộc vào góc tiếp xúc θ giữa bề mặt chất rắn lỏng: nếu θ > 90° dược chất có khả năng thấm kém và ngược lại nếu θ < 90o dược chất có khả năng thấm tốt [9]

1.3.2 Giảm bề dày lớp khuếch tán và tăng chênh lệch nồng độ ∆C

Trong cơ thể, hoà tan và hấp thu là một quá trình động Khi dược chất vừa được hoà tan sẽ được hấp thu ngay, làm cho chênh lệch nồng độ ∆C luôn tồn tại và quá trình hoà tan xảy ra liên tục [1]

Việc thay đổi thuỷ động học in vivo nhằm duy trì điều kiện sinh khả dụng thường rất khó thực hiện và phụ thuộc vào nhiều yếu tố [10]

1.3.3 Tăng độ tan của dược chất

Độ tan của dược chất phụ thuộc vào: dạng muối, khả năng ion hoá, dạng solvat

và dạng tinh thể…[1], [2], [9] Do đó các phương pháp làm tăng độ tan của dược chất đã được nghiên cứu gồm:

 Thay đổi kiểu kết tinh: thường chuyển sang dạng vô định hình dễ tan hơn

Ví dụ: novobioxin dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần [2]

 Thay đổi dạng thù hình: mỗi được chất có thể có nhiều dạng thù hình với những đặc tính vật lý khác nhau ảnh hưởng tới các thông số trong bào chế thuốc

 Thay đổi dạng solvat hoá: thông thường dạng khan hoà tan trong nước nhanh hơn dạng ngậm nước, cho nên sẽ được hấp thu nhanh hơn

 Tạo muối: phương pháp này thường được áp dụng với dược chất có bản chất

là acid hoặc base yếu ít phân ly, ít hoà tan và tạo dạng muối dễ ion hoá [2] Thêm vào đó thông thường các dạng muối không làm tăng SKD vì trong điều

kiện in vivo nó sẽ chuyển trở lại dạng acid hoặc base

 Tạo tiền chất dễ tan: Một số dược chất được chuyển thành dạng ester tạo ra các tiền thuốc (pro-drug) để tăng sinh khả dụng

 Sử dụng chất diện hoạt: Natri lauryl Sulfat, Tween…

 Tạo phức chất với trung gian hoà tan

 Hệ phân tán rắn (solid dispersion system - SD)

 Hạt rắn-lỏng (liquisolid - LS)

1.3.4 Các biện pháp để cải thiện độ hoà tan của dược chất cả về tốc độ lẫn mức

độ từ dạng thuốc viên nén

1.3.4.1 Làm giảm thời gian rã của viên nén

 Sử dụng tá dược siêu rã như: Natri starch glycolat (Primojel, Explotab); Natri croscarmellose (Primellose, Ac-Di-Sol)…

 Sử dụng tá dược sủi bọt

 Sử dụng tá dược thăng hoa có cấu trúc xốp như urea, urethan, aminocarbon

 Sử dụng tá dược bột đường như: mannitol, xylitol, sorbitol

 Bào chế viên đông khô

1.3.4.2 Kỹ thuật tác động vào môi trường hoà tan dược chất

 Thay đổi pH môi trường hoà tan

 Tạo vi môi trường xung quanh thành phần dược chất: Dược chất có bản chất acid dễ tan trong môi trường base và ngược lại Để làm tăng độ tan của dược chất người ta tạo vi môi trường xung quanh phân tử dược chất, giúp dược chất

dễ tan hơn Các tá dược có khả năng tạo vi môi trường xung quanh phân tử dược chất gọi là tá dược đệm, các tá dược đệm có bản chất là acid hoặc base

1.3.4.3 Kỹ thuật tác động đến đặc tính hoà tan của dược chất:

Khả năng tan trong nước của PVP khá tốt nên có thể cải thiện khả năng hòa tan và tính thấm của dược chất Dung dịch PVP dính tốt, ít ảnh hưởng tới thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô [3]

1.3.5.2 Tá dược siêu rã

TDSR là những tá dược được dùng với tỷ lệ thấp (2-8%) nhưng lại đạt được kết quả rã nhanh hơn nhiều so với các tá dược rã thông thường

Do hiệu quả rã tốt lại dùng với tỉ lệ nhỏ nên TDSR ít ảnh hưởng đến độ trơn chảy,

độ đồng đều khối lượng của khối bột Đồng thời còn là polyme thân nước nên TDSR còn làm tăng độ tan của dược chất ít tan [15]

a) Phân loại TDSR

Dựa vào cấu trúc có thể chia TDSR thành 3 nhóm chính

 Nhóm 1: Tinh bột biến tính, là loại tinh bột được gắn thêm nhóm –CH2-

COONa vào mạch tinh bột

SSG (natri starch glycolat): được sản xuất từ tinh bột bằng cách biến đổi hóa học, trở thành tinh bột có gắn liên kết chéo natricarboxymethyl SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh và mạnh Khi tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hút nước và trương nở của SSG giảm đi Tỷ

lệ thường dùng trong công thức từ 2-8 %, tỷ lệ tối ưu khoảng 4%, nhưng trong một số trường hợp, chỉ cần SSG với tỷ lệ 2% là đủ Cơ chế rã của SSG là hút nước trương nở, khi sử dụng SSG làm tá dược rã thì thời gian rã của viên ít

bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của các tá dược sơ nước (như tá dược trơn) cũng như ít bị ảnh hưởng bởi lực nén quá lớn khi dập viên Một số sản phẩm có tên thương mại là Explotab, Primojel, Tablo…

 Nhóm 2: Cellulose biến tính, là dạng có liên kết chéo của natri carboxymethyl

cellulose, được hình thành từ liên kết chéo giữa một một cellulose ether và NaCMC

Natri croscarmellose - CCS: là dạng bột trắng, không mùi, được sử dụng làm

tá dược rã trong viên nang, viên nén và hạt Trong công thức viên nén, CCS được sử dụng trong cả phương pháp dập thẳng cũng như xát hạt ướt Với phương pháp hạt ướt, có thể thêm CCS vào trong hạt hoặc ngoài hạt để viên nén đạt được độ rã tốt nhất Tỷ lệ được sử dụng có thể lên tới 5%, trong viên nén dập thẳng thường dùng 2%, trong viên nén bào chế bằng phương pháp

xát hạt ướt thường sử dụng 3% Một số sản phẩm có tên thương mại là Di-Sol, Primelose, Solutab

Ac- Nhóm 3: Povidon liên kết chéo, Cross-linked poly vinyl pyrrolidon

(crospovidon) là một polyme đồng nhất có liên kết chéo của N-vinyl-2- pyrrolidon Crospovidon có hoạt tính mao dẫn cao và dễ dàng bị hydrat hóa tạo gel Tỷ lệ thường dùng 2-5% trong viên Một số sản phẩm có tên thương mại là Polyplasdone XL, Polyplasdone INF- 10, Kollidon CL, Kollidon CLM, cros PVP M

b) Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR

 Kích thước tiểu phân của TDSR: Tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng

hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở

 Cấu trúc phân tử của TDSR: Với SSG, khả năng trương nở sẽ tỷ lệ

nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxymethyl, CCS có phân tử lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn SSG

 Lực nén khi dập viên: Lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã

nhanh, lực nén cao làm hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng viên kém, viên rã chậm Vì vậy lực dập viên cần ở mức độ vừa phải phù hợp với từng loại tá dược

 Tỷ lệ TDSR: Thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do

khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do khi TDSR được dùng với tỷ lệ lớn thì sẽ tạo ra màng gel bao bọc bề mặt dược chất làm kéo dài thời gian rã của viên [13]

 Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài,

hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất

 Ảnh hưởng của khả năng hòa tan của các thành phần trong viên: Nói

chung TDSR hoạt động có hiệu quả khi viên có cấu trúc không hòa tan hoặc kém hòa tan do làm tăng tốc độ phát sinh lực rã