Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan viên nén albendazol (2)

Trên thế giới hiện nay, albendazol có rất nhiều dạng bào chế như hệ tiểu phân nano, pellet, viên nén, viên nhai, hệ tiểu phân micro, hệ phân tán rắn với mục đích làm tăng tốc độ và mức đ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI –2017

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CÁM ƠN

Sau thời gian nỗ lực nghiên cứu thực hiện đề tài, thời điểm hoàn thành khóa luận cũng là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng cảm ơn chân thành của mình đến những người Thầy đã hướng dẫn, dìu dắt và giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình

Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời cảm

ơn chân thành nhất tới Cô giáo TS Nguyễn Thị Thanh Duyên - giảng viên Bộ môn

Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người Cô kính yêu đã ân cần chỉ bảo dạy dỗ tôi trong cả quá trình học tập, cho tôi những lời nhận xét quý báu để tôi hoàn thành tốt khóa luận của mình

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo, anh chị trong Bộ môn Công nghiệp Dược đã tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm khóa luận

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Bộ môn

và các thầy cô giáo đã dạy tôi trong suốt thời gian học dưới mái trường, những bài

học của thầy cô là nền tảng cho tôi trong công việc và cuộc sống sau này

Cuối cùng, xin dành những lời yêu thương nhất bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, bạn bè và những người thân yêu trong gia đình đã luôn yêu thương, giúp

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về albendazol 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất hóa lý 2

1.1.2.1 Định tính 2

1.1.2.2 Định lượng 2

1.1.3 Tác dụng dược lý 2

1.1.3.1 Các đặc tính dược lực học 2

1.1.3.2 Các đặc tính dược động học 3

1.1.3.3 Chỉ định 4

1.1.3.4 Chống chỉ định 4

1.1.3.5 Liều lượng và cách dùng 5

1.1.3.6 Tác dụng không mong muốn 5

1.1.4 Một số dạng bào chế 5

1.2.Đại cương về viên nén 6

1.2.1 Khái niệm về viên nén 6

1.2.2 Phương pháp bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt 6

1.2.2.1 Nghiền và trộn hỗn hợp bột khô 6

1.2.2.2 Tạo khối ẩm của hỗn hợp bột 6

1.2.2.3 Xát hạt ướt 6

1.2.2.4 Sấy khô 6

1.2.2.5 Sửa hạt khô 7

1.3 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất từ viên nén 7

1.3.1 Kỹ thuật làm giảm thời gian rã viên nén 7

1.3.2 Kỹ thuật tác động đến đặc tính hòa tan của dược chất 10

1.3.3 Sử dụng tá dược độn 10

1.3.4 Sử dụng tá dược dính 11

1.4 Một số nghiên cứu về bào chế dạng thuốc của albendazol 11

1.4.1 Nghiên cứu về viên nén albendazol 11

1.4.2 Nghiên cứu dạng bào chế khác chứa albendazol 13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nguyên liệu, thiết bị 15

2.1.1 Nguyên liệu 15

2.1.2 Thiết bị 16

2.1.3 Viên đối chiếu Zentel 200 mg 16

2.2 Nội dung nghiên cứu 16

2.3 Phương pháp thực nghiệm 16

2.4 Một số chỉ tiêu đánh giá bán thành phầm 17

2.4.1 Độ ẩm của khối bột 17

2.4.2 Độ trơn chảy của khối bột 18

2.5 Một số chỉ tiêu chất lượng 18

2.5.1 Độ cứng 18

2.5.2 Đồng đều về khối lượng 18

2.5.3 Phương pháp đánh giá độ rã 18

2.5.4 Phương pháp thử độ hòa tan 18

2.5.5 Xác định hàm lượng albendazol trong viên 20

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM - KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 22

3.1 Xây dựng đường chuẩn của albendazol trong dung dịch HCl 0,1 M 22

3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan viên nén 23

3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược độn 23

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược dính 25

3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược siêu rã 26

3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng lượng natri starch glycolat 28

3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt 29

3.3 Lựa chọn công thức 34

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

BP : Dược điển Anh CDH : Chất diện hoạt

DĐVNIV : Dược điển Việt Nam IV GHD : Giới hạn dưới

GHT : Giới hạn trên HLB : Chỉ số cân bằng dầu – nước GPDC : Giải phóng dược chất

PVP : Polyvinylpyrolidon RSD : Độ lệch chuẩn

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Một số dạng bào chế của albendazol 5

Bảng 2.1 Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu 15

Bảng 2.3 Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của bột 18

Bảng 3.1 Hiệu số độ hấp thụ của dãy dung dịch albendazol tương ứng 22

Bảng 3.2 Công thức viên nén chứa các loại tá dược độn khác nhau 23

Bảng 3.3 Một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén với loại tá dược độn 23

Bảng 3.4 Công thức viên nén chứa lượng tá dược dính khác nhau 25

Bảng 3.5 Độ hòa tan và độ rã của viên nén khi thay đổi lượng tá dược dính khác nhau 25

Bảng 3.6 Công thức viên nén chứa loại tá dược siêu rã khác nhau 26

Bảng 3.7 Độ hòa tan và độ rã của viên nén với các loại tá dược siêu rã khác nhau 27 Bảng 3.8 Công thức viên nén chứa lượng natri starch glycolat khác nhau 28

Bảng 3.9 Độ hòa tan và độ rã của viên nén với lượng natri starch glycolat khác nhau 28

Bảng 3.10 Công thức viên nén chứa loại chất diện hoạt khác nhau 30

Bảng 3.11 Độ hòa tan và độ rã của viên nén với loại chất diện hoạt khác nhau 30

Bảng 3.12 Công thức viên nén chứa lượng chất diện hoạt khác nhau 31

Bảng 3.13 Độ hòa tan và độ rã của viên nén với lượng chất diện hoạt khác nhau 32

Bảng 3.14 Một số chỉ tiêu chất lượng trong quá trình bào chế 35

Bảng 3.15 % GPDC của 3 lô và viên đối chiếu Zentel 36

Bảng 3.16 Tiêu chuẩn cho viên nén albendazol 37

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén 7 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hiệu số độ hấp thụ và nồng độ albendazol tương ứng 22 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên có lượng tá dược độn khác nhau 24 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng tá dược dính khác nhau 25 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với loại tá dược siêu rã khác nhau 27 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng natri starch glycolat khác nhau 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với loại chất diện hoạt khác nhau 30 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Tween 80 khác nhau 33 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Poloxamer khác nhau 33 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Gelucire khác nhau 34 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các lô khác nhau 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Giun sán là loại ký sinh trùng bắt buộc sống ký sinh trong cơ thể vật chủ

như giun đũa, giun móc… và các loại sán như sán dây bò (Taenia saginata), sán dây lợn (Toenia solium)… Nơi ký sinh phổ biến của giun sán chủ yếu là ruột non,

tuy nhiên những loài kích thước nhỏ thì có thể sống trong các mô hay mạch máu của vật chủ Giun sán gây ra nhiều tác hại ảnh hưởng tới sức khỏe và khả năng lao động của con người, sự phát triển về thể chất và trí tuệ của trẻ em Thuốc chống giun sán là một trong những loại thuốc nằm trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ VI [6] Viện Sốt rét Ký sinh trùng và côn trùng Trung ương

đã thống kê có khoảng 75% dân số Việt Nam bị nhiễm giun sán Trong ngành y học

dự phòng, thuốc chống giun sán là thuốc thiết yếu được chỉ định

Albendazol thuộc nhóm thuốc benzimidazol, có phổ hoạt tính rộng trên các giun đường ruột có tác dụng chống giun sán Ở Việt Nam có rất nhiều công ty sản xuất thuốc albendazol nhưng chủ yếu ở dạng viên nhai do albendazol là dược chất rất khó tan trong nước, khả năng hấp thu qua đường uống kém, chính vì thế mà sinh khả dụng thấp nên không đạt hiệu quả điều trị khi sử dụng đường uống Trên thế giới hiện nay, albendazol có rất nhiều dạng bào chế như hệ tiểu phân nano, pellet, viên nén, viên nhai, hệ tiểu phân micro, hệ phân tán rắn với mục đích làm tăng tốc

độ và mức độ hòa tan của albedazol để đạt hiệu quả điều trị khi sử dụng [16], [19], [26]

Để khắc phục nhược điểm của dược chất, đề tài “Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan viên nén albendazol” với mục tiêu:

1 Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan của viên

2 Xây dựng được công thức bào chế viên nén albendazol 200 mg

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về albendazol

1.1.1 Công thức hóa học

Theo các tài liệu [3], [4] albendazol có công thức phân tử là C12H15N3O2S và công

thức cấu tạo như sau:

Tên khoa học: Methyl [5-(propylsulfanyl)-1H-benzimidazol-2-yl] carbamat

Khối lượng phân tử: 265,3

1.1.2 Tính chất hóa lý

Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat, có tính base, tồn tại dưới dạng bột màu trắng hay hơi vàng, dễ tan trong acid formic khan và dimethylformamid, hơi tan trong methanol và cloroform, rất khó tan trong methylen chlorid, thực tế không tan trong nước và ethanol [22]

Định lượng albendazol bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan, dung môi

là hỗn hợp acid acetic và acid formic khan, chỉ thị đo điện thế, đo quang phổ hấp thụ vùng tử ngoại [4]

1.1.3 Tác dụng dược lý

1.1.3.1 Các đặc tính dược lực học

Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat Thuốc có phổ hoạt tính rộng

trên các giun đường ruột như giun móc (Ancylostoma duodenale), giun mỏ (Necator americanus), giun đũa (Ascaris Lumbricoides), giun kim (Enterobius vermicularis),

giun lươn (Stragyloides stercoralis), giun tóc (Trichuris trichiura), giun Capilaria (Capilaria philippinensis), giun xoắn (Trichinella spiralis) và thể ấu trùng di trú ở

cơ và da, các loại sán dây và ấu trùng sán ở mô (như Echinococcus granulosus, E multilocularis và E neurocystiscercosis) [3]

Albendazol có hoạt tính trên cả giai đoạn trưởng thành, giai đoạn ấu trùng của các loại giun đường ruột và diệt được trứng của giun đũa và giun tóc Dạng chuyển hóa chủ yếu của albendazol là albendazol sulfoxid vẫn còn tác dụng và giữ vị trí quan trọng về tác dụng dược lý của thuốc [3]

Cơ chế tác dụng của albendazol cũng tương tự như các benzimidazol khác Thuốc liên kết với các tiểu quản của ký sinh trùng, qua đó ức chế sự trùng hợp hóa các tiểu quản thành các vi tiểu quản của bào tương là những bào quan cần thiết cho hoạt

động bình thường của tế bào ký sinh trùng [3]

Thuốc viên nén có chứa hoạt chất albendazol được chỉ định điều trị nhiễm một hoặc nhiều loại ký sinh trùng đường ruột như giun đũa, giun kim, giun móc, giun tóc,

giun mỏ, giun lươn, sán hạt dưa (Hymenolepis nana), sán lợn (Toenia solium), sán

bò (T Saginata), sán lá gan loại Opisthorchis viverrini và O.Sinensis [3]

Chuyển hóa

Albendazol bị oxy hóa nhanh và hoàn toàn thành chất chuyển hóa vẫn còn có tác dụng là albendazol sulfoxid, sau đó lại bị chuyển hóa tiếp thành hợp chất không còn tác dụng là albendazol sulfon [3]

Thải trừ

Albendazol có nửa đời thải trừ khỏi huyết tương khoảng 9 giờ Chất chuyển hóa sulfoxid được thải trừ qua thận cùng với chất chuyển hóa sulfon và các chất chuyển hóa khác Một lượng không đáng kể chất chuyển hóa sulfoxid được thải trừ qua mật [3]

1.1.3.3 Chỉ định

Nhiễm một loại hoặc nhiều loại ký sinh trùng đường ruột như giun đũa, giun kim,

giun móc, giun mỏ, giun tóc, giun lươn, sán hạt dưa (Hymenolepis nana), sán lợn (Toenia solium), sán bò (T.saginata), sán lá gan loại Opisthorchis viverrini và O.sinensis

Albendazol cũng có hiệu quả trên ấu trùng di trú ở da Thuốc còn có tác dụng với bệnh ấu trùng sán lợn có tổn thương não (neurocysticercosis) Albendazol là thuốc được lựa chọn để điều trị các trường hợp bệnh nang sán không phẫu thuật được, nhưng lợi ích lâu dài của việc điều trị này còn phải đánh giá thêm

1.1.3.5 Liều lượng và cách dùng

Cách dùng: Viên có thể nhai, nuốt hoặc nghiền và trộn với thức ăn Không cần phải

nhịn đói hoặc tẩy

Liều lượng

Giun đũa, giun kim, giun móc hoặc giun tóc

Người lớn và trẻ em trên 2 tuổi: Liều giống nhau: 400 mg uống 1 liều duy nhất Trẻ em cho tới 2 tuổi: 200 mg 1 liều duy nhất uống trong 1 ngày

Ấu trùng giun sán

Người lớn: Uống 400 mg, ngày uống 1 lần, uống 3 ngày

Trẻ em: Uống 5 mg/kg/ngày, uống 3 ngày

Sán dây, giun lươn

Người lớn, trẻ em trên 2 tuổi: Uống 400 mg/ngày/lần trong 3 ngày

Trẻ em cho tới 2 tuổi: Uống 200 mg/ngày/lần trong 3 ngày liên tiếp

1.1.3.6 Tác dụng không mong muốn

Sốt, nhức đầu, tăng men gan, đau bụng, buồn nôn, nôn

Ít găp: dị ứng, giảm bạch cầu, suy thận, chỉ phải ngừng điều trị khi bị giảm bạch cầu hoặc có sự bất thường về gan

1.1.4 Một số dạng bào chế

Bảng 1.1 Một số dạng bào chế của albendazol

Tên biệt dược Dạng bào chế Hãng sản xuất Hàm lượng

hỗn dịch uống GlaxoSmithKlaine

200 mg

400 mg 4% (mg/ml) Albendazol 200mg Viên nén

bao phim

Công ty phát triển kỹ nghệ Dược TW

200 mg

Albendazole 200mg Viên nén Công ty cổ phần dược

Albendazol 400mg Viên nén

bao phim

Công ty cổ phần Dược phẩm TW 2 400 mg

1.2 Đại cương về viên nén

1.2.1 Khái niệm về viên nén

Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị liều, chứa một hay nhiều hoạt chất, có hoặc không thêm các tá dược, các chất màu, các chất làm thơm đã quy định Thuốc viên nén được sản xuất bằng cách nén nhiều phần tử đồng đều của dược chất và tá dược [5]

1.2.2 Phương pháp bào chế viên nén theo phương phát tạo hạt ướt

Các công đoạn chính trong quy trình sản xuất viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt:

1.2.2.1 Nghiền và trộn hỗn hợp bột khô

Các thành phần ban đầu cần phải được trộn kĩ để đảm bảo sự phân tán đồng đều của hoạt chất trong hạt Đây là quá trình trộn rắn - rắn thường được tiến hành qua bước nghiền mịn trước để đảm bảo đồng nhất hỗn hợp [5]

1.2.2.2 Tạo khối ẩm của hỗn hợp bột

Thêm dịch dính lỏng vào hỗn hợp bột khô và phân tán đều Đây là quá trình trộn lỏng - rắn Quá trình trộn một chất lỏng với một khối bột trong máy trộn cao tốc có thể được phân thành bốn giai đoạn: Kết tập tiểu phân, phá vỡ kết tập, tái kết tập, tạo dạng bột nhão

Quá trình tạo hạt dừng ở cuối giai đoạn 2 và gần vào giai đoạn 3, nếu lượng dung dịch dính thêm vào quá nhiều hoặc thiết bị vẫn trộn tiếp khi đã đạt trang thái đó thì

sẽ chuyển sang giai đoạn và 4, tạo khối nhão như hồ [5]

Để không ảnh hưởng đến các thành phần trong công thức, cần sấy khô ở nhiệt độ thấp nhất có thể [5]

1.2.2.5 Sửa hạt khô

Sau khi sấy khô, hạt được sửa qua rây để đồng nhất kích thước tiểu phân và thu được hạt có phân bố kích thước mong muốn Hạt để sản xuất dạng viên nén hoặc viên nang, kích thước tiểu phân tối ưu nằm trong khoảng 350–700 µm, khoảng phân

bố kích thước của hạt trong giới hạn thích hợp

Để hạn chế tác động của ẩm và nhiệt, tiết kiệm mặt bằng sản xuất, hiện nay trong sản xuất công nghiệp, người ta thường dùng thiết bị tầng sôi [1] Tuy nhiên nhược điểm của tạo hạt tầng sôi là kích thước hạt không đồng nhất do hạt bị vỡ trong quá trình tạo hạt

1.3 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất từ viên nén

1.3.1 Kỹ thuật làm giảm thời gian rã viên nén

Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như sơ đồ

ở hình 1.1 dưới đây Sơ đồ cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ

với nhau Quá trình hoà tan và hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc tính lý, hoá của dược chất và môi trường hoà tan [1], [9]

Hình 1.1 Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén

Rã là giai đoạn khởi đầu cho quá trình sinh dược học của viên nén sau khi uống Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất về sau Các nhà bào chế đã nghiên cứu ứng dụng một số biện pháp nhằm

làm giảm thời gian rã của viên nén dẫn đến tăng tốc độ và mức độ hòa tan dược chất Dưới đây là biện pháp làm giảm thời gian rã của viên:

Sử dụng tá dược siêu rã

Tá dược siêu rã (TDSR) được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả năng trương nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, làm nhanh

chóng phá vỡ cấu trúc của viên

Ưu điểm của kỹ thuật này là chi phí sản xuất thấp, dễ thực hiện, chỉ cần các trang thiết bị thông thường và viên có độ bền cơ học cao Tỷ lệ các TDSR trong viên thường rất thấp 1-8% nhưng lại có hiệu quả rất cao, hạt có độ trơn chảy và chịu nén tốt hơn hẳn so với sử dụng tá dược rã thông thường, tá dược trơn sơ nước gần như không ảnh hưởng tới quá trình hút nước vào viên có sử dụng TDSR TDSR có thể

sử dụng làm tá dược rã trong hoặc rã ngoài Một số TDSR thường được sử dụng:

Natri starch glycolat có 3 loại: typ A và B: natri liên kết chéo với phần O carboxymethyl của tinh bột khoai tây, có chứa từ 2,8–4,2% và 2,0–3,4% natri, typ

-C natri liên kết chéo bằng việc khử nước với phần O - carboxymethylat của tinh bột,

có chứa 2,8–5,0% natri Tiểu phân natri starch glycolat có hình oval hoặc hình cầu, khả năng trơn chảy, chịu nén tốt, thường được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang và viên nén Có thể dùng để dập thẳng hoặc xát hạt ướt Nồng độ sử dụng 2-8%, thường là 4% Quá trình rã xảy ra nhanh bằng cơ chế vi mao quản và trương

nở Một số tên thương mại: Primojel, Explotab…[14], [23]

- Natri croscarmellose: Là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose Một số tên thương mại: Primellose, Ac-Di-Sol… natri croscarmellose có thể sử dụng lên tới nồng độ 5%, dập thẳng thường sử dụng 2%, xát hạt ướt 3% [23]

- Crospovidon: Được tạo ra bởi các liên kết chéo của monomer N- pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt và khả năng trương

vinyl-nở mạnh Một số tên thương mại: Kollidon, Polyplasdon…với nồng độ sử dụng 5% [23]

2-Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả TDSR

- Kích thước tiểu phân TDSR: tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu quả rã do

làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở

- Cấu trúc phân tử của TDSR: với natri starch glycolat khả năng trương nở sẽ tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxylmethyl, natri croscarmellose

có phân tử lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn natri starch glycolat

- Lực nén khi dập viên: lực nén thấp làm viên xốp, hút nước nhanh và rã nhanh, khi lực nén cao thì hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng viên kém, viên rã chậm Vì vậy, lực gây vỡ viên viên cần ở mức độ vừa phải, phù hợp với từng loại tá dược Andries F và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ natri starch glycolat ảnh hưởng đến thời gian rã và khả năng GPDC trong viên chứa furosemid cho kết quả ở nồng độ natri starch glycolat dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và

%GPDC tỷ lệ thuận với nồng độ natri starch glycolat, tỷ lệ nghịch với lực dập, với nồng độ từ 2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không bị ảnh hưởng bởi ẩm, nhưng sau 3 tháng viên đã bị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV [12]

- Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do TDSR được dùng với tỷ lệ lớn sẽ tạo màng gel bao bọc bề mặt dược chất làm kéo dài thời gian rã của viên và làm giảm khả năng GPDC [15] Bolhuis G K và cộng sự đã so sánh viên có chứa prednisolon và methyl butazon với các TDSR là natri starch glycolat, Primelose thì thấy natri starch glycolat cho khả năng rã tốt hơn nhưng khi dùng natri starch glycolat với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng GPDC [17]

- Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng làm tá dược rã trong hoặc rã ngoài, hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất Với viên prednisolon việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã, hòa tan Đối với viên naproxen thì việc sử dụng Ac-Di-Sol toàn tá dược rã trong cho kết quả rã tốt trong môi trường dạ dày, viên beta-aminobenzoic sử dụng TDSR ngoài cho kết quả tốt Ngược lại với viên paracetamol phối hợp cả 2 cách cho kết quả độ hòa tan

tốt [8] Viên clopheniramin maleat 4 mg rã nhanh khi sử dụng phối hợp cả hai loại TDSR là natri starch glycolat 5% rã trong và 1% rã ngoài và natri croscarmellose 5% rã trong và 1% rã ngoài cho kết quả viên rã nhanh rất tốt [7] Các TDSR có thể

sử dụng làm tá dược rã trong, rã ngoài hoặc kết hợp cả rã trong và rã ngoài [6] Theo N Zhao (2004), khi sử dụng TDSR: natri starch glycolat, natri croscarmellose, crospovidon vừa làm tá dược rã trong và tá dược rã ngoài đối với viên nén paracetamol, làm cho viên rã nhanh và độ hòa tan tốt hơn khi chỉ sử dụng

tá dược này làm rã trong hoặc làm rã ngoài [23]

1.3.2 Kỹ thuật tác động đến đặc tính hòa tan của dược chất

Kỹ thuật sử dụng chất diện hoạt:

Chất diện hoạt (CDH) là một nhóm các hợp chất hóa học có thể thu được bằng các phương pháp tổng hợp hóa học hoặc chiết xuất từ nguyên liệu thực vật, động vật, khoáng vật mà trong phân tử chứa các phần thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này Cơ chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm

sự kết tập của các tiểu phân dược chất, do đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan [2]

Một số nghiên cứu thấy rằng việc sử dụng chất diện hoạt cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất ít tan và tăng hấp thu của các dược chất hấp thu kém tan [25], [31]

Ngoài ra còn có kỹ thuật tác động vào môi trường hòa tan, kỹ thuật làm giảm kích thước tiểu phân, kỹ thuật sử dụng hệ phân tán rắn và kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng

- Nhóm bột đường lactose: có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên, làm chậm sự giải phóng dược chất Hiện nay trên thị trường thường dùng lactose phun sấy có độ trơn chảy tốt

- Nhóm tinh bột: biến dược chất sơ nước thành thân nước làm viên dễ rã

- Nhóm tá dược dập thẳng: lactose phun sấy, Avicel, tinh bột biến tính… đảm bảo

độ chắc và dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lượng viên [1], [11]

1.3.4 Sử dụng tá dược dính

Bản chất là các tá dược keo thân nước, dễ hoà tan trong nước tạo dung dịch có độ nhớt cao, cho nên có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa tan dược chất Với dược chất sơ nước, việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt có thể làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất Các tá dược này tạo thành một màng thân nước, do đó

dễ hòa tan hơn Trong số các tá dược dính thì polyvinylpyrolidon (PVP K30) và hồ tinh bột ít ảnh hưởng nhất đến độ hòa tan của dược chất, PVP thường được sử dụng

ở nồng độ 0,5-5,0% Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có khả năng nén tốt [18]

1.4 Một số nghiên cứu về bào chế dạng thuốc của albendazol

1.4.1 Nghiên cứu về viên nén albendazol

Salunkhe Kishor Sahebrao và cộng sự (2009) đã nghiên cứu và đánh giá

thử nghiệm in vitro của viên nén albendazol hệ cốt dextrin với mục đích giải phóng

thuốc tại đại tràng bằng việc sử dụng các polysaccharid là chất mang cho albendazol Hệ cốt gồm rất nhiều tá dược và polysaccharid được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng các tá dược khác nhau Viên nén được đánh giá bằng một số thông số: độ đồng đều về khối lượng, độ dày, độ cứng, độ bở, hàm

lượng và thử nghiệm hòa tan in vitro ở môi trường mô phỏng dịch dạ dày, dịch ruột

và đại tràng Viên nén có chứa dextrin và ethyl cellulose là tá dược dính đáp ứng tốt nhất khi cho giải phóng ở đại tràng với 96-98% dược chất Viên nén chứa dextrin cho thấy không có sự thay đổi về hình thức và độ hòa tan khi bảo quản ở nhiệt độ

45oC/75% độ ẩm trong vòng 3 tháng [29]

Devendra Revanand Rane và cộng sự (2012) đã tiến hành nghiên cứu

viên nén albendazol 200 mg rã nhanh để đạt được tỷ lệ hòa tan tốt hơn và cải thiện

hơn nữa về sinh khả dụng của thuốc Viên nén rã nhanh được bào chế bằng phương pháp dập thẳng, trong công thức viên nén sử dụng tá dược siêu rã: crospovidon, natri croscarmellose, cellulose vi tinh thể với nồng độ 5%, 4-5% và 15-20% (mg/mg) Kết quả cho thấy góc nghỉ của hỗn hợp bột dập thẳng từ 24,68o đến 28,62o là trơn chảy tốt Tỷ trọng thô và tỷ trọng biểu kiến trong khoảng từ 0,38 đến 0,47 (g/ml) và 0,61 đến 0,72 (g/ml) là lý tưởng Chỉ số Carr và tỷ số Hausner lần lượt trong khoảng từ 10,43 đến 15,31 và 1,13 đến 1,58 là lý tưởng Từ kết quả nghiên cứu, công thức có chứa 5% crospovidon và 20% cellulose vi tinh thể là công thức tốt nhất, cho giải phóng 99,097% albendazol trong 40 phút trong 900 ml đệm phosphat pH 6,8, thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 50 vòng/phút và nhiệt độ môi trường thử 37 ± 0,5oC [27]

V.Anusha và cộng sự (2012) đã nghiên cứu công thức và đặc tính của viên

nén nhai albendazol Viên nén nhai albendazol được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng 2 tá dược siêu rã là natri croscarmellose và natri starch glycolat Khối hạt trước khi dập viên được đánh giá qua các thông số: góc nghỉ, tỷ trọng thô,

tỷ trọng biểu kiến, chỉ số nén, và tỷ số Hausner Viên nén được đánh giá qua các thông số: đường kính viên, độ dày, khối lượng, độ bở, thời gian rã và hàm lượng

của dược chất trong viên Kết quả nghiên cứu in vitro của công thức có chứa 18%

tinh bột ngô, 10,3% lactose, natri croscarmellose 5%, natri starch glycolat 8% và natri lauryl sulfat 2% giải phóng 81,03% lượng dược chất sau 30 phút Thử nghiệm

in vitro nghiên cứu chỉ ra không có sự khác nhau đáng kể về thời gian rã, hàm

lượng thuốc, phần trăm thuốc giải phóng sau khi để ổn định ở điều kiện 40 ± 2oC/75

± 5%RH trong 30 ngày [13]

Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012) đã nghiên cứu quy trình sản xuất viên nén

albendazol 400 mg bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược siêu rã là natri starch glycolat, CDH là Tween 80 và natri lauryl sulfat Viên nén được đánh giá thông qua các chỉ tiêu về: độ cứng, độ mài mòn, định tính, định lượng, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan Viên được để ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện thực theo quy trình thử ổn định của ASEAN Kết quả cho thấy viên nén được bào

chế với lượng tá dược độn là lactose monohydrat: 16,73%; Avicel PH102: 17,34%; tinh bột ngô: 7,61% (mg/mg), tá dược dính là PVP K30: 1,09%; tinh bột mỳ: 2,17%; CDH là tween 80: 0,4%; natri lauryl sulfat: 1,0%, TDSR là natri starch glycolat: 4,5%; tá dược trơn: aerosil 0,5%; natri stearat fumarat: 1,0%; magnesi stearat: 0,76% đáp ứng đạt yêu cầu [10]

Kansagara Hetal và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế viên nén

albendazol giải phóng tại đại tràng bằng cách bào chế viên nén nhân với phương pháp là tạo hạt ướt sử dụng tá dược độn gồm lactose monohydrat và tinh bột sau đó bao màng cho viên nén albendazol nhân với các polymer và chất hóa dẻo Đánh giá

viên nén về độ cứng, độ bở, định lượng và thử nghiệm hòa tan in vitro để đánh giá

độ hòa tan dược chất sử dụng thiết bị cánh khuấy trong môi trường dung dịch HCl 0,1 N trong 2 giờ duy trì nhiệt độ 37 ± 0,5oC sau đó thay đổi bằng đệm phosphat pH 6,8 trong 3 giờ rồi lấy 2 ml dung dịch để đo quang ở bước sóng 261 nm Trong các công thức, viên nén bao màng bằng 8% Eudragit S100 cho kết quả tốt nhất để bảo

vệ thuốc trong môi trường dạ dày và giải phóng 98,08% dược chất trong vòng 12 giờ [21]

Kuchi Shishir Chandra Shama và cộng sự (2014) nghiên cứu các yếu tố

ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nhai albendazol 410 mg Viên nén được bào chế bằng 3 cách khác nhau: dập thẳng, tạo hạt ướt bằng dung môi nước tinh khiết, tạo hạt ướt bằng dung môi isopropanol Khối hạt trước khi dập viên được đánh giá qua các thông số: góc nghỉ, tỷ trọng thô, tỷ trọng biểu kiến, chỉ số Carr và

tỷ số Hausner Viên nén được đánh giá bằng một số thông số: đồng đều về khối lượng, độ dày, độ cứng, độ bở, độ rã, độ hòa tan sử dụng thiết bị cánh khuấy với môi trường thử là 900 ml dung dịch HCl 0,1 N tốc độ quay: 50 vòng/phút, nhiệt độ:

37 ± 0,5oC Kết quả cho thấy phương pháp tạo hạt ướt qua dung môi isopropanol cho kết quả tốt nhất trong 3 phương pháp bào chế và cho thấy hàm lượng albendazol giải phóng sau 30 phút đạt 100% [30]

1.4.2 Nghiên cứu dạng bào chế khác chứa albendazol

Susana Torrado và cộng sự (1996) đã nghiên cứu biện pháp làm tăng độ

tan và độ hòa tan của albendazol bằng việc sử dụng hệ phân tán rắn với phương pháp bốc hơi dung môi với chất mang là PVP K12 cùng được hòa tan trong dung môi là ethanol 95% sau đó được bốc hơi dung môi ở nhiệt độ 50oC Hệ phân tán rắn

được đánh giá qua phổ nhiễu xạ tia X và thử nghiệm hòa tan in vitro sử dụng thiết

bị giỏ quay trong môi trường thử là 1000 ml dung dịch pH 1,2 (KCl/HCl), tốc độ giỏ quay: 100 vòng/phút, nhiệt độ: 24oC, thời gian lấy mẫu: 1 h, 3 h, 8 h dịch thu được đem đo quang ở bước sóng 291 nm Từ kết quả nghiên cứu các công thức cho thấy rằng khi sử dụng PVP K12 làm chất mang cho hệ phân tán rắn của albendazol

đã làm tăng đáng kể tốc độ và mức độ hòa tan của dược chất so với hỗn hợp vật lý của albendazol và PVP K12 Điều này chứng tỏ có thể sử dụng PVP K12 làm chất mang cho hệ phân tán rắn của albendazol [32]

Cesáreo J.Jiménez de los Santos và cộng sự (2017) đã nghiên cứu biện

pháp làm tăng độ hòa tan của albendazol để tăng sinh khả dụng của thuốc và/hoặc giảm liều sử dụng trong các công thức trên thị trường hiện nay bằng việc sử dụng hệ phân tán rắn với phương pháp đun nóng chảy chất mang là Gelucire 50/13 và PEG

15000 Kết quả được đánh giá trên các chỉ tiêu: DSC, HSM, FTIR và PXRD Kết quả cho thấy khi sử dụng hệ phân tán rắn tỷ lệ albendazol và PEG 15000 là 1:9 cho kết quả tốt nhất và có thể đưa vào ứng dụng bào chế viên nén, viên nang…[20]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

STT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

2.1.2 Thiết bị

Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu

2.1.3 Viên đối chiếu Zentel 200 mg

Dạng bào chế: Viên nén bao phim

Tiêu chuẩn: Tiêu chuẩn cơ sở Hạn sử dụng: 15/11/2019

Xuất xứ: Việt Nam Số lô: 081116

Hình thức: Viên nén bao phim, hình tròn màu trắng đục với 2 mặt nhô lên hình ngũ giác, chứa 200 mg albendazol

Quy cách đóng gói: Hộp 1 vỉ × 2 viên

Chỉ định: diệt giun và động vật đơn bào chống lại các ký sinh trùng đường ruột và

mô sau đây: giun đũa (Ascaris lumbricoides), giun kim (Enterobius vermicularis), giun móc (Necator americanus, Ancylostoma đuoenale), giun tóc (Trichuris trichura)

2.2 Nội dung nghiên cứu

1 Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan của viên

2 Xây dựng được công thức bào chế viên nén albendazol 200 mg

2.3 Phương pháp thực nghiệm

Phương pháp xây dựng đường chuẩn

- Pha dung dịch chứa dược chất với nồng độ 400 µg/ml (dung dịch A): cân chính xác 20,0 mg albendazol vào bình định mức 50 ml rồi cho 2 ml dung dịch methanol - acid lắc cho tan rồi sau đó bổ sung vừa đủ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M

- Từ dung dịch A pha dãy dung dịch có các nồng độ 2; 4; 6; 8; 10; 12 µg/ml với dung môi pha loãng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M

- Tiến hành đo mật độ quang của dãy dung dịch được pha ở trên tại bước sóng 308

và 350 nm, với mẫu trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M

- Xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dược chất

Phương pháp bào chế viên

Viên nén albendazol 200 mg được điều chế theo phương pháp tạo hạt ướt với quy

- Chuẩn bị tá dược dính: Hòa tan PVP K30, CDH (nếu có) vào ethanol 96%

- Nhào ẩm: cho dung dịch tá dược dính phân tán đều vào hỗn hợp bột kép, nhào ẩm

- Xát khối ẩm qua rây 1 mm

- Sấy ở nhiệt độ 50oC, sau 10 phút sửa hạt se qua rây 1 mm rồi sấy tiếp ở nhiệt độ

50oC cho đến khi đạt hàm ẩm từ 2–3%, thời gian sấy từ 1-2 h

- Sửa hạt khô qua rây 1 mm

- Trộn với tá dược trơn: cho hạt đã sửa ở trên trộn với aerosil và talc

- Dập viên: máy dập viên tâm sai (đường kính chày 12 mm), khối lượng viên 670

Xác định bằng phương pháp mất khối lượng do làm khô trên cân hàm ẩm Precisa

XM 60, thử với khối lượng bột trên 1 g

2.4.2 Độ trơn chảy của khối bột

Tính chỉ số Carr: dùng máy gõ xác định tỷ trọng ERWEKA tính để tính tỷ trọng biểu kiến dbk của khối bột ban đầu có tỷ trọng thô dthô, từ đó tính chỉ số Carr theo

2.5.2 Đồng đều về khối lượng

Tiến hành theo Dược điển Việt Nam IV, phụ lục 11.3 [4]

Cân riêng biệt 20 đơn vị viên lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình (5,0%) và không được có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó

2.5.3 Phương pháp đánh giá độ rã

Tiến hành theo Dược điển Việt Nam IV, phụ lục 11.6 [4]

Điều kiện thử:

- Thiết bị: máy thử độ rã ERWEKA

- Môi trường: 900 ml nước cất

- Nhiệt độ: 37 ± 10C

Đánh giá: thời gian rã được tính trong vòng 15 phút kể từ khi bắt đầu vận hành thiết

bị cho đến khi cả 6 viên rã hết không còn cặn

2.5.4 Phương pháp thử độ hòa tan

Tiến hành theo Dược điển Việt Nam IV, phụ lục 11.4 [4]

Lấy 10 ml dung dịch môi trường hòa tan sau mỗi thời điểm, bổ sung 10 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) Dịch lọc đem lọc qua giấy lọc, bỏ 5 ml dịch lọc đầu Hút 1 ml dịch lọc vào bình định mức 25 ml pha loãng bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) để thu được dung dịch có nồng độ tương đương với dung dịch chuẩn

Đo độ hấp thụ của dung dịch này và dung dịch chuẩn ở bước sóng cực đại 308 nm

và cực tiểu 350 nm, cốc đo dày 1 cm Dùng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) làm mẫu trắng Tính hàm lượng albendazol, C12H15N3O2 S trong viên đã hòa tan Yêu cầu: Không được ít hơn 80% hàm lượng albendazol, C12H15N3O2S so với hàm lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 phút

%Gn: % albendazol giải phóng tại thời điểm thứ n

%Gn-1: % albendazol giải phóng tại thời điểm thứ n-1