Nghiên cứu tăng độ hòa tan của fenofibrat bằng phương pháp hấp phụ lên aerosil

BỘ Y TẾ TRƯ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘ ỘI ‐‐‐‐‐‐***‐‐‐‐‐‐ PHẠM VĂN QUYẾT MÃ SINH VIÊN: 1201248 NGHIÊN CỨU C TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA C A FENOFIBRAT BẰNG NG PHƯƠNG PHÁP HẤP H P PH PHỤ LÊN AEROSIL KHÓA LUẬN LU TỐT NGHIỆP DƯỢC CS SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** PHẠM VĂN QUYẾT MÃ SINH VIÊN: 1201248 NGHIÊN CỨU TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP HẤP PHỤ LÊN AEROSIL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ths Trần Ngọc Bảo, người thầy tận tình bảo hỗ trợ mặt để hoàn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, môn Bào chế thầy cô, anh chị kỹ thuật viên tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất giúp đỡ suốt trình thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng ban, toàn thể thầy cô cán công nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo giúp đỡ để có kiến thức hoàn thành khóa luận Cuối cùng, cho phép gửi lời cảm ơn tới tất người thân bạn bè chia sẻ kinh nghiệm, động viên giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2017 Sinh viên Phạm Văn Quyết MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét fenofibrat 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Một số chế phẩm thị trường 1.2 Một số biên pháp làm tăng độ hòa tan 1.2.1 Một số phương pháp làm giảm kích thước tiểu phân 1.3 Tá dược có diện tích bề mặt lớn ứng dụng 1.3.1 Silicon dioxyd dẫn chất silic 1.3.2 Một số chất mang khác 1.4 Một số phương pháp sử dụng để hấp phụ dược chất lên chất mang silica 1.4.1 Phương pháp nóng chảy 1.4.2 Các phương pháp sử dụng dung môi hữu 1.4.3 Hấp phụ công nghệ siêu tới hạn 10 1.4.4 Một số phương pháp khác 10 1.5 Chất lỏng siêu tới hạn số ứng dụng cho làm tăng độ hòa tan 11 1.5.1 Khái niệm 11 1.5.2 Một số ứng dụng làm tăng độ tan 11 1.6 Đánh giá đặc tính bột mang dược chất 12 1.7 Một số nghiên cứu làm tăng độ hòa tan fenofibrat cách hấp phụ lên chất mang có diện tích bề mặt lớn 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu trang thiết bị 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế bột mang dược chất 16 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén từ bột mang dược chất 19 2.3.3 Phương pháp đánh giá bột mang dược chất 19 2.3.4 Phương pháp đánh giá viên nén 20 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Kết xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ fenofibrat 21 3.1.1 Quét phổ UV-VIS để chọn bước sóng hấp thụ cực đại cho fenofibrat 21 3.1.2 Khảo sát mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ fenofibrat 21 3.2 Kết bào chế bột mang dược chất số yếu tố ảnh hường 22 3.2.1 Ảnh hưởng lượng chất mang đến độ hòa tan dược chất 22 3.2.2 Ảnh hưởng thành phần dung môi hòa tan dược chất 23 3.2.3 Ảnh hường thành phần tá dược mang đến độ hòa tan dược chất 24 3.2.4 Ảnh hường phương pháp hấp phụ đến độ hòa tan fenofibrat 26 3.2.5 Kết phổ FT- IR 29 3.2.6 Kết khối lượng riêng biểu kiến số Carr 31 3.2.7 Kết đo diện tích bề mặt 32 3.3 Kết bào chế viên nén 34 3.3.1 Lựa chọn tá dược làm tăng sức chịu nén cho khối bột 34 3.3.2 Lựa tỉ lệ tá dược chịu nén cho khối bột 35 3.3.3 Lựa chọn tá dước siêu rã cho công thức 36 3.3.4 Lựa chọn tỉ lệ tá dược siêu rã 37 3.4 Ảnh hưởng điều kiện môi trường 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 KẾT LUẬN 41 ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT Công thức FNF Fenofibrat NLS Natri laryl sulfat PEG Polyethyle glycol FT–IR Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier DSC Quét nhiệt lượng vi sai XRD Phổ nhiễu xạ tia X TG Phân tích khối lượng theo nhiệt độ TN Thí nghiệm PP Phương pháp KTTP Kích thước tiểu phân SCF Chất lỏng siêu tới hạn EtOH 96o Ethanol 96o scCO2 CO2 siêu tới hạn DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Thành phần tỷ lệ dung môi hòa tan FNF 23 Bảng Thành phần tỷ lệ tá dược mang mẫu 24 Bảng Kết hàm lượng dược FNF bột hiệu suất trình 28 Bảng Kết khối lượng riêng biểu kiến số Carr số mẫu bào chế 32 Bảng Diện tích bề mặt số mẫu bào chế 33 Bảng Công thức viên có thành phần tá dược chịu nén khác 34 Bảng Công thức viên sử dụng tá dược siêu rã khác 36 Bảng Công thức viên với tỉ lệ tá dược siêu rã khác 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Sơ đồ quy trình tóm tắt bào chế 16 Hình Sơ đồ hệ thống quy trình hấp phụ dược chất scCO2 18 Hình Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ FNF 21 Hình Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian mẫu có tỉ lệ FNF: Aerosil khác 22 Hình Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian với thành phần dung môi hòa tan FNF khác 23 Hình Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian với thành phần tá dược mang khác 25 Hình Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian với phương pháp khác 26 Hình 8.1 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian phương pháp scCO2 môi trường NLS 0,72% 28 Hình 8.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian phương pháp scCO2 môi trường NLS 0,5% 28 Hình Kết chồng phổ FT- IR số mẫu 30 Hình 10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian với mẫu bột viên có tá dược chịu nén khác 35 Hình 11 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian với mẫu bột công thức viên có lượng tá dược chịu nén khác 36 Hình 12 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian với mẫu có tá dược siêu rã khác 37 Hình 13 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FNF theo thời gian cho viên có lượng tá dược siêu rã khác 38 Hình 14 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian mẫu bột sau bào chế mẫu sau tháng 39 Hình 15 Chồng phổ FT-IR mẫu bột sau bào chế mẫu sau tháng 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Sinh khả dụng nhiều thuốc bị giới hạn khả hoà tan nước Khả hòa tan nước dược chất trở ngại lớn cho việc phát triển dạng thuốc đường uống Việc tăng sinh khả dụng cho thuốc tan thách thức lớn cho nhà nghiên cứu phát triển thuốc ngành công nghệ dược phẩm [16], [49] Fenofibrat (FNF) dẫn chất acid fibric, sử dụng từ năm 90 FDA chấp nhận có nhiều ưu điểm so với dẫn chất nhóm [59], [5] Tuy nhiên, tan nước nên khả giải phóng sinh khả dụng FNF thấp ổn định [43] Do đó, để cải thiện sinh khả dụng cho dạng bào chế chứa FNF dùng theo đường uống cải thiện khả hòa tan lựa chọn thường ưu tiên Hiện nay, phương pháp tạo hệ nano hay hệ vi nhũ tương, phương pháp hấp phụ dược chất lên chất mang góp phần cải thiện khả hòa tan cách giảm kích thước tiểu phân Trên sở đó, thực đề tài “Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan fenofibrat phương pháp hấp phụ lên tá dược có diện tích bề mặt tiếp xúc lớn” với mục tiêu sau: Bào chế bột chứa fenofibrat có độ hòa tan 80% sau 20 phút Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén fenofibrat từ bột ĐỀ XUẤT Do hạn chế thời gian nghiên cứu nguyên liệu thiết bị kết nghiên cứu ban đầu chưa khai thác hết tiềm từ phương pháp scCO2 cải tiến phương thủ công để trình ổn định tự động hóa Chúng xin đề xuất sau: Nghiên cứu biện pháp để tăng hàm lượng dược chất hấp phụ lên Aerosil phương pháp scCO2 Thông số hóa trình phương pháp thủ công cách sử dụng máy nhào trộn có súng phun tăng quy mô 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y Tế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại,, NXB Y học, tr.51-54 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 2, NXB Y học, tr.150-151 Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr.454-455 Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập III, NXB Y học, tr.41-158 Tài liệu tiếng Anh Adkins J.C and Faulds D (1997), "Micronised fenofibrate", Drugs 54(4), p 615-633 Ahern R.J., Crean A.M and Ryan K.B (2012), "The influence of supercritical carbon dioxide (SC-CO2) processing conditions on drug loading and physicochemical properties", International journal of pharmaceutics 439(1), p 92-99 Ambrogi V., et al (2012), "MCM-41 for furosemide dissolution improvement", Microporous and Mesoporous Materials 147(1), p 343-349 Bahl D., Hudak J and Bogner R.H (2008), "Comparison of the ability of various pharmaceutical silicates to amorphize and enhance dissolution of indomethacin upon co-grinding", Pharmaceutical development and technology 13(3), p 255-269 Brás A.R., et al (2014), "Influence of nanoscale confinement on the molecular mobility of ibuprofen", The Journal of Physical Chemistry C 118(25), p 13857-13868 10 Cha K.-H., et al (2012), "Enhancement of the dissolution rate and bioavailability of fenofibrate by a melt-adsorption method using supercritical carbon dioxide", International journal of nanomedicine 7, p 5565 11 Charnay C., et al (2004), "Inclusion of ibuprofen in mesoporous templated silica: drug loading and release property", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57(3), p 533-540 12 Dixit N.D and Niranjan S.K (2014), "A review: solid dispersion", World J Pharm Pharm Sci 3(9), p 238-57 13 Doadrio J.C., et al (2006), "Functionalization of mesoporous materials with long alkyl chains as a strategy for controlling drug delivery pattern", Journal of Materials Chemistry 16(5), p 462-466 14 Friedrich H., et al (2006), "Dissolution rate improvement of poorly watersoluble drugs obtained by adsorbing solutions of drugs in hydrophilic solvents onto high surface area carriers", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 62(2), p 171-177 15 Galarneau A., et al (2007), "Understanding the stability in water of mesoporous SBA-15 and MCM-41", The Journal of Physical Chemistry C 111(23), p 82688277 16 Gavali S.M., et al (2011), "Liquisolid compact: a new technique for enhancement of drug dissolution", Int J Res Pharm Chem 1(3), p 705-13 17 Gignone A., et al (2014), "Incorporation of clotrimazole in Ordered Mesoporous Silica by supercritical CO 2", Microporous and Mesoporous Materials 200, p 291-296 18 Grysko M and Daniels R (2013), "Evaluation of the mechanism of gelation of an oleogel based on a triterpene extract from the outer bark of birch", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences 68(7), p 572577 19 Gumaste S.G., Dalrymple D.M and Serajuddin A.T (2013), "Development of solid SEDDS, V: compaction and drug release properties of tablets prepared by adsorbing lipid-based formulations onto Neusilin® US2", Pharmaceutical research 30(12), p 3186-3199 20 Gumaste S.G., et al (2013), "Development of solid SEDDS, IV: effect of adsorbed lipid and surfactant on tableting properties and surface structures of different silicates", Pharmaceutical research 30(12), p 3170-3185 21 Gupta M.K., Vanwert A and Bogner R.H (2003), "Formation of physically stable amorphous drugs by milling with Neusilin", Journal of pharmaceutical sciences 92(3), p 536-551 22 Heikkilä T., et al (2007), "Evaluation of mesoporous TCPSi, MCM-41, SBA15, and TUD-1 materials as API carriers for oral drug delivery", Drug delivery 14(6), p 337-347 23 Hong S., et al (2016), "High drug load, stable, manufacturable and bioavailable fenofibrate formulations in mesoporous silica: a comparison of spray drying versus solvent impregnation methods", Drug delivery 23(1), p 316-327 24 Horcajada P., et al (2004), "Influence of pore size of MCM-41 matrices on drug delivery rate", Microporous and Mesoporous Materials 68(1), p 105-109 25 Izquierdo-Barba I., et al (2005), "Release evaluation of drugs from ordered three-dimensional silica structures", European Journal of Pharmaceutical Sciences 26(5), p 365-373 26 Jadhav N.V and Vavia P.R (2017), "Supercritical processed starch nanosponge as a carrier for enhancement of dissolution and pharmacological efficacy of fenofibrate", International Journal of Biological Macromolecules 99, p 713720 27 Jia Z., et al (2011), "A novel nanomatrix system consisted of colloidal silica and pH-sensitive polymethylacrylate improves the oral bioavailability of fenofibrate", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 79(1), p 126-134 28 Jonat S., et al (2006), "Investigation of the glidant properties of compacted colloidal silicon dioxide by angle of repose and X-ray photoelectron spectroscopy", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 63(3), p 356-359 29 Jonat S., et al (2004), "Investigation of compacted hydrophilic and hydrophobic colloidal silicon dioxides as glidants for pharmaceutical excipients", Powder technology 141(1), p 31-43 30 Kang J.H., et al (2012), "Effects of solid carriers on the crystalline properties, dissolution and bioavailability of flurbiprofen in solid self-nanoemulsifying drug delivery system (solid SNEDDS)", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 80(2), p 289-297 31 Kim J.M and Ryoo R (1998), "Synthesis of MCM-48 single crystals", Chemical Communications(2), p 259-260 32 Kresge C., et al (1992), "Ordered mesoporous molecular sieves synthesized by a liquid-crystal template mechanism", nature 359(6397), p 710-712 33 Kumar D., Chirravuri S.S and Shastri N.R (2014), "Impact of surface area of silica particles on dissolution rate and oral bioavailability of poorly water soluble drugs: a case study with aceclofenac", International journal of pharmaceutics 461(1), p 459-468 34 Lachman L., Lieberman H.A and Kanig J.L (1976), The theory and practice of industrial pharmacy, Lea & Febiger Philadelphia 35 Lehto V.-P., et al (2005), "Use of thermoanalytical methods in quantification of drug load in mesoporous silicon microparticles", Journal of thermal analysis and calorimetry 80(2), p 393-397 36 Lehto V., Riikonen J and Santos H (2014), Drug loading and characterization of porous silicon materials, Woodhead Publishing: Cambridge 37 Limnell T., et al (2011), "Drug delivery formulations of ordered and nonordered mesoporous silica: comparison of three drug loading methods", Journal of pharmaceutical sciences 100(8), p 3294-3306 38 Mahajan H.S., et al (2011), "Enhanced dissolution rate of glipizide by a liquisolid technique", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology 3(4), p 1205-1213 39 McCarthy C.A., et al (2016), "Mesoporous silica formulation strategies for drug dissolution enhancement: a review", Expert opinion on drug delivery 13(1), p 93-108 40 Mellaerts R., et al (2008), "Physical state of poorly water soluble therapeutic molecules loaded into SBA-15 ordered mesoporous silica carriers: a case study with itraconazole and ibuprofen", Langmuir 24(16), p 8651-8659 41 Moribe K., Tozuka Y and Yamamoto K (2008), "Supercritical carbon dioxide processing of active pharmaceutical ingredients for polymorphic control and for complex formation", Advanced drug delivery reviews 60(3), p 328-338 42 Niu X., et al (2013), "Mesoporous carbon as a novel drug carrier of fenofibrate for enhancement of the dissolution and oral bioavailability", International journal of pharmaceutics 452(1), p 382-389 43 O'neil M.J (2001), The Merk Index 13 ed, Merkc Research Laboratories, NewYork 44 Okamoto H., et al (2005), "Stability of chitosan–pDNA complex powder prepared by supercritical carbon dioxide process", International journal of pharmaceutics 290(1), p 73-81 45 Pasquali I., Bettini R and Giordano F (2008), "Supercritical fluid technologies: an innovative approach for manipulating the solid-state of pharmaceuticals", Advanced Drug Delivery Reviews 60(3), p 399-410 46 Qian K.K and Bogner R.H (2012), "Application of mesoporous silicon dioxide and silicate in oral amorphous drug delivery systems", Journal of pharmaceutical sciences 101(2), p 444-463 47 Qu F., et al (2006), "A controlled release of ibuprofen by systematically tailoring the morphology of mesoporous silica materials", Journal of Solid State Chemistry 179(7), p 2027-2035 48 Rupprecht H and Hofer J (1983), "INFLUENCE ON THE THICKENING OF AQUEOUS SILICON DIOXIDE DISPERSIONS IN THE PRESENCE OF NON-IONIC TENSIDES", Pharmazie 38(4), p 236-240 49 Sambasiva Rao A and Naga Aparna T (2011), "Liquisolid technology: An overview", International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 2(2), p 409 50 Sanganwar G.P and Gupta R.B (2008), "Dissolution-rate enhancement of fenofibrate by adsorption onto silica using supercritical carbon dioxide", International journal of pharmaceutics 360(1), p 213-218 51 Sanjay P.D., Deepak M and Bhanudas S.R (2013), "Liquisolid technology: technique for formulation with enhanced bioavailability", World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2(1), p 368-381 52 Shanmugam S., et al (2011), "Solid self-nanoemulsifying drug delivery system (S-SNEDDS) containing phosphatidylcholine for enhanced bioavailability of highly lipophilic bioactive carotenoid lutein", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 79(2), p 250-257 53 Shen S.C., et al (2010), "Stabilized amorphous state of ibuprofen by co‐spray drying with mesoporous SBA‐15 to enhance dissolution properties", Journal of pharmaceutical sciences 99(4), p 1997-2007 54 Simovic S., et al (2011), "Silica materials in drug delivery applications", Current Drug Discovery Technologies 8(3), p 250-268 55 Sing K (2001), "The use of nitrogen adsorption for the characterisation of porous materials", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 187, p 3-9 56 Subramaniam B., Rajewski R.A and Snavely K (1997), "Pharmaceutical processing with supercritical carbon dioxide", Journal of pharmaceutical sciences 86(8), p 885-890 57 Takeuchi H., et al (2005), "Solid dispersion particles of amorphous indomethacin with fine porous silica particles by using spray-drying method", International journal of pharmaceutics 293(1), p 155-164 58 Tayel S.A., Soliman I.I and Louis D (2008), "Improvement of dissolution properties of carbamazepine through application of the liquisolid tablet technique", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 69(1), p 342-347 59 Tsimihodimos V., et al (2005), "Fenofibrate: metabolic and pleiotropic effects", Current vascular pharmacology 3(1), p 87-98 60 Van Speybroeck M., et al (2009), "Ordered mesoporous silica material SBA‐15: A broad‐spectrum formulation platform for poorly soluble drugs", Journal of pharmaceutical sciences 98(8), p 2648-2658 61 Vetere A (1998), "A short-cut method to predict the solubilities of solids in supercritical carbon dioxide", Fluid phase equilibria 148(1), p 83-93 62 Vialpando M., Martens J.A and Van den Mooter G (2011), "Potential of ordered mesoporous silica for oral delivery of poorly soluble drugs", Therapeutic delivery 2(8), p 1079-1091 63 Wade A and Weller P (1994), "The Pharmaceutical Excipients", ke-2 Washington: American Pharmaceutical Assosiation 64 Waters L.J., Bedford S and Parkes G.M (2011), "Controlled microwave processing applied to the pharmaceutical formulation of ibuprofen", AAPS PharmSciTech 12(4), p 1038-1043 65 Waters L.J., et al (2013), "Inclusion of fenofibrate in a series of mesoporous silicas using microwave irradiation", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85(3), p 936-941 66 Xu W., Riikonen J and Lehto V.-P (2013), "Mesoporous systems for poorly soluble drugs", International journal of pharmaceutics 453(1), p 181-197 67 Yang L., Shao Y and Han H.-K (2016), "Aminoclay–lipid hybrid composite as a novel drug carrier of fenofibrate for the enhancement of drug release and oral absorption", International journal of nanomedicine 11, p 1067 68 Yasuji T., Takeuchi H and Kawashima Y (2008), "Particle design of poorly water-soluble drug substances using supercritical fluid technologies", Advanced drug delivery reviews 60(3), p 388-398 69 Zhao D., et al (1998), "Triblock copolymer syntheses of mesoporous silica with periodic 50 to 300 angstrom pores", science 279(5350), p 548-552 70 Rowe R.C., Sheskey P.J and Weller P.J (2006), "Handbook of pharmaceutical excipients" PHỤ LỤC Kết khảo sát mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ fenofibrat Nồng độ (mg/ml) Độ hấp thụ quang 0,005 0,0067 0,0083 0,01 0,0125 0,0167 0,296 0,401 0,482 0,584 0.731 0,961 PHỤ LỤC Kết thử hòa mẫu có tỉ lệ FNF: aerosil khác Thời gian (phút) FNF Mẫu 1:7 Mẫu 1:15 Mẫu 1:12 0 0 10 4.68±0,8 28,97±1,1 74,77 ±0,7 47.82 ± 0,5 20 7.47±0,5 40,78±3,3 74,77±2,2 54.4 ±1,4 30 10.14±0,3 44,1±2,5 78,52±1,2 64.41 ±3,4 45 11.15±1,0 47,61±3,1 71.5±1,7 60±4,53 60 11.15±0,9 55,17±2,8 75.01±0,9 63.38 ±2,8 100 90 Độ hòa tan (%) 80 70 60 FNF 50 1:7 40 :12 30 : 15 20 10 0 10 20 30 40 50 60 Thời gian (phút) Đồ thị hòa tan theo thời gian với tỉ lệ FNF : aerosil khác PHỤ LỤC Một số bảng kết thử hòa tan mẫu mục Kết thử hòa tan mẫu mục 3.2.1 Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 FNF 6.35±0,86 10.07±1,12 14.72±0,92 15.72±0.32 19±0,07 19.45±0,77 M.1 (1: 4) M.2 (1: 2,33) M.3 (1: 1,5) 0 70.43±1,7 67.42±0.88 52.51±1,99 80.39±0,17 84.04±1,64 78.18±2,17 85.05±1,68 87.77±1,35 84.89±1.44 88±1,07 88.34±0,28 83.37±2,20 90.97±1,22 89.78±2,01 85.76±1,23 95.13±1,61 92.16±2,22 87.51±0,86 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.2.2 Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 M.9 M.10 M.11 M.12 0 0 50.19±1,16 55.2±2,51 46.24±1,95 34.33±0,30 63.52±2,74 71.32±2,76 65.94±1.21 37.06±1,55 71.05±3,56 74.51±1,05 71.41±0,18 50.69±2,51 77.1±0,15 76.41±1,31 69.22±3,20 52.27±0,83 81.18±0,96 78.1±2,04 74.61±2,81 57.02±2,26 82.27±1,11 79.03±2,1 74.83±0,79 59.57±1,97 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.2.3 Thời gian (phút) M.4 0 10 62.51±2,99 20 78.18±1,77 30 80.51±2,25 40 84.89±1,76 50 85.76±0,89 60 87.77±01,43 M.5 45.66±1,64 64.66±2,02 72.47±0,26 76.72±1,09 80.05±0,36 81.86±0,78 M.6 35.53±0,60 48.2±1,52 60.52±1,47 64.08±2,31 65.04±0,89 66.61±1,29 M.7 21.39±2,31 28.52±1,27 33.96±0,49 37.62±1.64 42.51±0,84 43.51±1,42 M.8 26.76±1,27 35.38±1,98 42.34±2,16 41.62±1,28 46.97±0,15 46.83±0,84 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.2.4.1 Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 pp1 (thủ công) 67.42±2,03 84.04±1,01 85.76±0,94 87.77±0,96 88.34±0,04 89.78±0,93 pp2 (phun sấy) 78.93±0,56 79.13±0,99 78.99±0,53 80.31±0,92 80.88±0,1 80.69±0,09 pp3 (ngưng kết bề mặt) 37.18±1,09 36.05±0,53 36.06±0,47 41.12±0,94 41.69±0,85 41.13±1,1 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.2.4.2 (Hình 8.1) Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 pp1 (thủ công) 67.42±2,03 84.04±1,01 85.76±0,94 87.77±0,96 88.34±0,04 89.78±0,93 kỹ thuật (scCO2) 63.89±1,54 79.8±2,24 91.53±3.58 91.79±2,56 94.14±2,37 95.19±3,52 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.2.4.2 (Hình 8.2) thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 pp1 (thủ công) 56.87±3,56 67.22±0,41 69.89±1,18 68.05±0,42 73.81±2,55 76.52±2,13 kỹ thuật (scCO2) 46.35±1,09 48.95±1,15 58.48±1,37 58.91±1,38 60.64±1,42 64.11±1,50 kỹ thuật (scCO2) 57.4±1,52 67.25±2,87 74.53±1,47 77.73±2,84 85.27±1,16 86.97±1,11 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.3.1 Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 CT1 27.612±2.32 59.568±1,21 70.944±1,63 74.28±1.71 79.572±2,12 81.036±0,98 CT2 22.152±1,98 43.381±1.67 50.141±0,89 57.954±2.07 63.947±1,34 70.07±1,11 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.3.2 thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 bột 72.5±2,01 83.8±2,71 84.39±0,61 85.54±0,16 89.43±0,54 93.41±2,01 CT3 66.90±2,69 74.76±2,42 76.24±0,32 77.72±1,38 82.64±0,54 85.1±0,99 CT4 59.87±1,95 75.15±1.09 80.67±1,18 87.93±3,01 88.43±2,77 90.67±2,02 CT5 34.44±1,25 46.09±2,51 56.82±1,06 60.38±2,88 65.12±1,81 66.11±0,98 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.3.3 Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 bột 61.45±1,45 80.05±3,02 83.98±0,51 85.01±0,42 88.41±1,11 90.64±1,38 CT6 45.41±2,03 68.64±1,66 77.66±1,18 80.96±0,82 83.41±0,28 88.48±0.59 CT7 26.6±2,14 55.67±0,62 70.46±3,09 79.45±2,24 83.85±1,62 85,00±0,57 CT8 24.11±0,68 54.71±0,88 68.72±2,93 79.15±1,86 80.86±1,80 81.10±0,25 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.3.4 Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 bột 61.45±1,45 80.05±3,02 83.98±0,51 85.01±0,42 88.41±1,11 90.64±1,38 CT9 30.97±2,24 60,00±2,90 64.67±0,74 82.38±0.66 85.80±1,09 88.36±0,99 CT10 36.08±2,14 64.04±0,83 76.01±1,29 83.20±2,24 84.39±1,57 87.39±1,21 CT11 38.11±2,67 62.63±3,32 72.00±2,93 77.35±1,86 79.44±1,80 81.73±0,25 Kết thử hòa tan mẫu mục 3.4 Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 Trước 29.12±1,89 51.69±2,37 61.35±1,23 67.15±0,89 68.11±1,02 70.53±1,57 Sau tháng 61.45±1,45 80.05±3,02 83.98±0,51 85.01±0,42 88.41±1,11 90.64±1,38 ... thực đề tài Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan fenofibrat phương pháp hấp phụ lên tá dược có diện tích bề mặt tiếp xúc lớn” với mục tiêu sau: Bào chế bột chứa fenofibrat có độ hòa tan 80% sau 20... HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** PHẠM VĂN QUYẾT MÃ SINH VIÊN: 1201248 NGHIÊN CỨU TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP HẤP PHỤ LÊN AEROSIL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Trần... dung môi tăng lên từ làm tăng độ hòa tan cho dược chất [1], [2], [4] Chính vậy, giảm KTTP phương pháp quan trọng để làm tăng độ hòa tan cho thuốc không tan nước [1] 1.2.1 Một số phương pháp làm