NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN ALBENDAZOL

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ THANH THỌ MÃ SINH VIÊN: 1201583 NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ HỊA TAN VIÊN NÉN ALBENDAZOL KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI –2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ THANH THỌ MÃ SINH VIÊN: 1201583 NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN ALBENDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên HVCH Bùi Thành Dương Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI –2017 LỜI CÁM ƠN Sau thời gian nỗ lực nghiên cứu thực đề tài, thời điểm hoàn thành khóa luận lúc tơi xin phép bày tỏ lòng cảm ơn chân thành đến người Thầy hướng dẫn, dìu dắt giúp đỡ để tơi hồn thành tốt khóa luận tốt nghiệp Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Cô giáo TS Nguyễn Thị Thanh Duyên - giảng viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người Cơ kính yêu ân cần bảo dạy dỗ q trình học tập, cho tơi lời nhận xét q báu để tơi hồn thành tốt khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn thầy cô giáo, anh chị Bộ môn Công nghiệp Dược tận tình giúp đỡ tơi suốt q trình làm khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, Bộ mơn thầy cô giáo dạy suốt thời gian học mái trường, học thầy cô tảng cho công việc sống sau Cuối cùng, xin dành lời yêu thương bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, bạn bè người thân yêu gia đình yêu thương, giúp đỡ động viên Hà Nội, ngày 11 tháng năm 2017 Sinh viên Đỗ Thị Thanh Thọ MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh CDH CT DĐVNI V GHD GHT HLB GPDC PVP RSD SD TCNSX TDSR TB TT : Chất diện hoạt : Công thức : Dược điển Việt Nam IV : Giới hạn : Giới hạn : Chỉ số cân dầu – nước : Giải phóng dược chất : Polyvinylpyrolidon : Độ lệch chuẩn : Phương sai : Tiêu chuẩn nhà sản xuất : Tá dược siêu rã : Trung bình : Thuốc thử DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Giun sán loại ký sinh trùng bắt buộc sống ký sinh thể vật chủ giun đũa, giun móc… loại sán sán dây bò (Taenia saginata), sán dây lợn (Toenia solium)… Nơi ký sinh phổ biến giun sán chủ yếu ruột non, nhiên lồi kích thước nhỏ sống mơ hay mạch máu vật chủ Giun sán gây nhiều tác hại ảnh hưởng tới sức khỏe khả lao động người, phát triển thể chất trí tuệ trẻ em Thuốc chống giun sán loại thuốc nằm danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ VI [6] Viện Sốt rét Ký sinh trùng côn trùng Trung ương thống kê có khoảng 75% dân số Việt Nam bị nhiễm giun sán Trong ngành y học dự phòng, thuốc chống giun sán thuốc thiết yếu định Albendazol thuộc nhóm thuốc benzimidazol, có phổ hoạt tính rộng giun đường ruột có tác dụng chống giun sán, ngồi nghiên cứu albendazol coi tác nhân tiềm chống ung thư [20] Ở Việt Nam có nhiều công ty sản xuất thuốc albendazol chủ yếu dạng viên nhai albendazol dược chất khó tan nước, khả hấp thu qua đường uống kém, mà sinh khả dụng thấp nên không đạt hiệu điều trị sử dụng đường uống Trên giới nay, albendazol có nhiều dạng bào chế hệ tiểu phân nano, pellet, viên nén, viên nhai, hệ tiểu phân micro, hệ phân tán rắn với mục đích làm tăng tốc độ mức độ hòa tan albedazol để đạt hiệu điều trị sử dụng [16], [19], [26] Để khắc phục nhược điểm dược chất, đề tài “Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan viên nén albendazol” với mục tiêu: Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc cơng thức đến độ hòa tan viên Xây dựng công thức bào chế viên nén albendazol 200 mg CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương albendazol 1.1.1 Cơng thức hóa học Theo tài liệu [3], [4] albendazol có cơng thức phân tử C12H15N3O2S công thức cấu tạo sau: Tên khoa học: Methyl [5-(propylsulfanyl)-1H-benzimidazol-2-yl] carbamat Khối lượng phân tử: 265,3 1.1.2 Tính chất hóa lý Albendazol dẫn chất benzimidazol carbamat, có tính base, tồn dạng bột màu trắng hay vàng, dễ tan acid formic khan dimethylformamid, tan methanol cloroform, khó tan methylen chlorid, thực tế khơng tan nước ethanol [22] Albendazol nóng chảy 208-210oC [22] Theo phân loại sinh dược học, albendazol có tính thấm tính tan thấp [23] 1.1.2.1 Định tính Phương pháp đo quang phổ hấp thụ vùng tử ngoại [4] 1.1.2.2 Định lượng Định lượng albendazol phương pháp đo acid môi trường khan, dung môi hỗn hợp acid acetic acid formic khan, thị đo điện thế, đo quang phổ hấp thụ vùng tử ngoại [4] 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.3.1 Các đặc tính dược lực học Albendazol dẫn chất benzimidazol carbamat Thuốc có phổ hoạt tính rộng giun đường ruột giun móc (Ancylostoma duodenale), giun mỏ (Necator americanus), giun đũa (Ascaris Lumbricoides), giun kim (Enterobius vermicularis), giun lươn (Stragyloides stercoralis), giun tóc (Trichuris trichiura), giun Capilaria (Capilaria philippinensis), giun xoắn (Trichinella spiralis) thể ấu trùng di trú da, loại sán dây ấu trùng sán mô (như Echinococcus granulosus, E multilocularis E neurocystiscercosis) [3] Albendazol có hoạt tính giai đoạn trưởng thành, giai đoạn ấu trùng loại giun đường ruột diệt trứng giun đũa giun tóc Dạng chuyển hóa chủ yếu albendazol albendazol sulfoxid tác dụng giữ vị trí quan trọng tác dụng dược lý thuốc [3] Cơ chế tác dụng albendazol tương tự benzimidazol khác Thuốc liên kết với tiểu quản ký sinh trùng, qua ức chế trùng hợp hóa tiểu quản thành vi tiểu quản bào tương bào quan cần thiết cho hoạt động bình thường tế bào ký sinh trùng [3] Thuốc viên nén có chứa hoạt chất albendazol định điều trị nhiễm nhiều loại ký sinh trùng đường ruột giun đũa, giun kim, giun móc, giun tóc, giun mỏ, giun lươn, sán hạt dưa (Hymenolepis nana), sán lợn (Toenia solium), sán bò (T Saginata), sán gan loại Opisthorchis viverrini O.Sinensis [3] 1.1.3.2 Các đặc tính dược động học Hấp thu Ở người, sau uống, albendazol hấp thu (5%) Hầu hết tác dụng chống giun sán xảy ruột Để có tác dụng xảy mơ, phải dùng liều cao lâu dài Do chuyển hóa bước mạnh, nên không thấy albendazol thấy dạng vết huyết tương Sau uống liều 400 mg albendazol, nồng độ đỉnh chất chuyển hóa sulfoxid đạt huyết tương khoảng 0,04-0,55 µg sau đến Khi dùng thuốc với thức ăn nhiều chất mỡ, nồng độ huyết tương tăng lên 2-4 lần Có khác lớn cá thể nồng độ albendazol sulfoxid huyết tương Đó hấp thu thất thường khác tốc độ chuyển hóa thuốc [3] Phân bố Albendazol sulfoxid liên kết với protein huyết tương tới 70% Khi dùng lâu dài điều trị bệnh nang sán, nồng độ albendazol sulfoxid dịch nang sán đạt mức khoảng 20% nồng độ huyết tương Albendazol sulfoxid qua hàng rào máu não nồng độ dịch não - tủy khoảng 1/3 nồng độ huyết tương [3] Chuyển hóa Albendazol bị oxy hóa nhanh hồn tồn thành chất chuyển hóa có tác dụng albendazol sulfoxid, sau lại bị chuyển hóa tiếp thành hợp chất khơng tác dụng albendazol sulfon [3] Thải trừ Albendazol có nửa đời thải trừ khỏi huyết tương khoảng Chất chuyển hóa sulfoxid thải trừ qua thận với chất chuyển hóa sulfon chất chuyển hóa khác Một lượng khơng đáng kể chất chuyển hóa sulfoxid thải trừ qua mật [3] 1.1.3.3 Chỉ định Nhiễm loại nhiều loại ký sinh trùng đường ruột giun đũa, giun kim, giun móc, giun mỏ, giun tóc, giun lươn, sán hạt dưa (Hymenolepis nana), sán lợn (Toenia solium), sán bò (T.saginata), sán gan loại Opisthorchis viverrini O.sinensis Albendazol có hiệu ấu trùng di trú da Thuốc có tác dụng với bệnh ấu trùng sán lợn có tổn thương não (neurocysticercosis) Albendazol thuốc lựa chọn để điều trị trường hợp bệnh nang sán khơng phẫu thuật được, lợi ích lâu dài việc điều trị phải đánh giá thêm 1.1.3.4 Chống định Có tiền sử mẫn cảm với hợp chất loại benzimidazol thành phần thuốc Người bệnh có tiền sử nhiễm độc tủy xương Phụ nữ mang thai 1.1.3.5 Liều lượng cách dùng Cách dùng: Viên nhai, nuốt nghiền trộn với thức ăn Không cần phải nhịn đói tẩy Liều lượng Giun đũa, giun kim, giun móc giun tóc Người lớn trẻ em tuổi: Liều giống nhau: 400 mg uống liều Trẻ em tuổi: 200 mg liều uống ngày Ấu trùng giun sán Người lớn: Uống 400 mg, ngày uống lần, uống ngày Trẻ em: Uống mg/kg/ngày, uống ngày 10 Nhận xét: Kết từ bảng 3.13 hình 3.7, 3.8, 3.9 cho thấy độ rã mẫu viên đạt yêu cầu, độ hòa tan viên sau 30 phút cao sử dụng loại CDH Poloxamer, Gelucire,Tween 80 gelucire Khi sử dụng Poloxamer, Tween 80 với lượng tăng dần độ hòa tan viên sau 30 phút tăng lên giảm xuống chúng polyme có cấu trúc phân tử lớn, dùng nhiều môi trường nước tạo lớp gel bề mặt ngăn cản GPDC vào mơi trường hòa tan Bên cạnh đó, gelucire với lượng tăng dần độ hòa tan viên sau 30 phút tăng lên: CT 6.9: 86,2%; CT 6.10: 93,9% nguyên nhân Gelucire có đặc tính cấu tạo phù hợp với công thức viên số HLB thấp loại CDH khảo sát cấu trúc bị tương kỵ với dược chất Ngoài ra, theo tài liệu [28] Gelucire làm tăng khả GPDC thâm nhập vào lòng viên nên GPDC nhiều cao Như sử dụng công thức 6.10 công thức để nghiên cứu sàng lọc công thức 3.3 Lựa chọn công thức Sau thời gian nghiên cứu để lựa chọn công thức phù hợp cho viên nén albendazol 200 mg, chọn CT 6.10 làm công thức khảo sát tạo tiền đề cho việc nâng cấp quy mô pilot với thành phần sau: Albendazol Lactose monohydrat Tinh bột Natri starch glycolat PVP K30 : 30,15 mg Gelucire 48/16 : 10 mg Aerosil : 4,6 mg Talc : 10 mg Ethanol 96% : dung môi vừa đủ Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3, làm lô lô 200 viên dập tự động : : : : 200 mg vừa đủ 133,62 mg 6,7 mg máy dập viên tâm sai với đường kính chày 12 mm kiểm tra số tiêu chất lượng thử độ hòa tan đánh giá song song với viên đối chiếu Zentel Kết thu bảng 3.14, 3.15 phụ lục Bảng 3.14 Một số tiêu chất lượng trình bào chế viên nén albendazol 200 mg Chỉ tiêu chất lượng Độ ẩm (%) Chỉ số Carr Cốm dập viên Lô 2,14 13,3 Lô 2,48 16,8 35 Lô 2,28 10,0 Tỷ trọng biểu kiến (TB±SD) (g/ml) Chỉ tiêu chất lượng Hình thức Khối lượng trung bình (TB ± SD) (mg) Lực gây vỡ viên (TB ± SD) (kP) Hàm lượng (%) (n = 6) Độ rã (n = 6) Chỉ tiêu TB (mg) TB ± SD (mg) Min (mg) Max (mg) GHT (mg) GHD (mg) 0,61 ± 0,00 0,59 ± 0,00 0,60 ± 0,00 Lơ Viên nén tròn, màu nâu, khơng mùi, khơng bị bong mặt hay sứt cạnh Viên thành phẩm Lô Viên nén tròn, màu nâu, khơng mùi, khơng bị bong mặt hay sứt cạnh Lơ Viên nén tròn, màu nâu, không mùi, không bị bong mặt hay sứt cạnh 676,0 ± 0,0 677,6 ± 0,0 676,5 ± 0,0 8,7 ± 2,0 8,5 ± 1,3 9,4 ± 0,2 98,75 101,61 96,85 phút 58 s phút 36 s phút 45 s Đầu 676,9 676,9 ± 0,0 655,2 701,8 710,7 643,1 Độ đồng khối lượng dập viên Lô Lô Giữa Cuối Đầu Giữa Cuối 681,7 667,8 684,0 674,9 673,9 681,7 667,8 684,0 674,9 673,9 ± 0,0 ± 0,0 ± 0,0 ± 0,0 ± 0,0 673,1 651,9 654,8 666,2 658,4 692,7 690,5 699,0 684,6 687,4 715,8 701,2 738,7 708,6 707,6 647,6 634,4 649,8 641,2 640,2 Đầu 677,0 677,0 ± 0,0 670,3 685,6 710,9 643,1 Lô Giữa 676,8 676,8 ± 0,0 668,4 691,4 710,6 643,0 Cuối 675,8 675,8 ± 0,0 672,2 680,1 709,6 642,0 Nhận xét: Chỉ số Carr < 25 cho thấy hạt có độ trơn chảy tốt, dập viên cho đồng phân liều tốt Độ đồng khối lượng viên dập viên đạt yêu cầu nằm khoảng giới hạn cho phép Các tiêu khối lượng trung bình, hàm lượng đạt tiêu chuẩn theo Dược điển Việt Nam IV 36 Bảng 3.15 % GPDC lô viên đối chiếu Zentel Công thức Lô Lô Lơ Viên đối chiếu % GPDC trung bình theo thời gian (n=6) 10 phút 20 phút 30 phút 49,9 81,0 98,1 52,3 87,6 96,2 54,1 87,1 98,1 79,7 92,1 95,5 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ lô khác Nhận xét: Từ kết bảng 3.14, 3.15 hình 3.10 cho thấy dập viên tự động, độ đồng khối lượng dập viên đạt yêu cầu nằm khoảng giới hạn cho phép (RSD ≤ 0,01) Viên đối chiếu cho tốc độ giải phóng dược chất nhanh so với lô nghiên cứu: sau 10 phút GPDC 79,7% cao so với lô nghiên cứu: lô 1: 49,9%; lô 2: 52,3%; lô 3: 54,1%, sau 20 phút viên đối chiếu lô nghiên cứu cho kết đạt yêu cầu: lô 1: 81,0%; lô 2: 87,6%; lô 3: 87,1% viên đối chiếu: 92,1% sau 30 phút lơ nghiên cứu cho kết qủa GPDC cao so với viên đối chiếu: lô 1: 98,1%; lô : 96,2%; lô 3: 98,1%; viên đối chiếu: 95,5% đồ thị biểu diễn độ hòa tan lơ nghiên cứu tương đương chứng tỏ có tương đồng lơ với Viên đối chiếu Zentel có ưu điểm GPDC nhanh từ 10 phút đầu, viên nghiên cứu lơ cho kết GPDC cao so với viên đối chiếu sau 30 phút thử hòa tan Từ kết trên, xin đề xuất tiêu chuẩn cho viên nén albendazol sau: Bảng 3.16 Tiêu chuẩn cho viên nén albendazol Chỉ tiêu Phương pháp Yêu cầu chất lượng 37 Tính chất cảm quan Quan sát mắt Viên nén tròn, màu nâu, không mùi, không bị bong mặt hay sứt cạnh Độ đồng khối lượng Dược điển VN IV Chênh lệch khối lượng viên so với khối lượng trung bình khơng q ± 5% Độ rã Dược điển VN IV Thời gian rã 15 phút Độ hòa tan UV Khơng 80% sau 30 phút Định lượng dược chất UV Chế phẩm phải đạt hàm lượng từ 92,5%107,5% tính theo lượng ghi nhãn KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Sau thời gian nghiên cứu, đạt kết sau: 38  Đã nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc cơng thức đến độ hòa tan viên: - Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược độn gồm Avicel PH102, tinh bột, lactose monohydrat, kết lựa chọn dùng tinh bột lactose monohydrat - Nghiên cứu ảnh hưởng lượng tá dược dính PVP K30 chọn lượng PVP K30 phù hợp 30,15 mg/viên (tỷ lệ 4,5% mg/mg) - Nghiên cứu ảnh hưởng cuả TDSR phù hợp cho viên gồm natri starch glycolat, natri croscarmellose, crospovidon, kết chọn TDSR natri starch glycolat với lượng 6,7 mg/viên - Nghiên cứu ảnh hưởng CDH gồm Poloxamer 407, natri lauryl sulfat, Tween 80, Gelucire 48/16 chọn CDH thích hợp Gelucire 48/16 với lượng 10 mg/viên Đã xây dựng công thức bào chế viên nén albendazol 200 mg cho chất  lượng đạt yêu cầu độ hòa tan dược chất sau 30 phút đạt 98,1% lô 1, 96,2% lô 98,1% lô cao so với viên đối chiếu Zentel (95,5%) Cơng thức trình bày sau: Albendazol Lactose monohydrat Tinh bột Natri starch glycolat : : : : 200 mg vừa đủ 133,62 mg 6,7 mg PVP K30 Gelucire 48/16 Aerosil Talc Ethanol 96% Đề xuất - Nghiên cứu nâng cấp quy mô pilot - Nghiên cứu độ ổn định viên 39 : : : : : 30,15 mg 10 mg 4,6 mg 10 mg dung môi vừa đủ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2003), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập II, Nhà xuất Y học Bộ môn Bào chế (2003), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc ,Tập I, Nhà xuất Y học Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, 112-113 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập III, Nhà xuất Y Học, Hà Nội, tr 46-47, tr 104 Bộ Y Tế (2013), Danh mục thuốc thiết yếu tân dược lần VI, 45/2013/TT-BYT Cao Thị Thu Hương (2008), Nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin rã nhanh, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa 2003-2008, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén paracatamol giải phóng nhanh, Báo cáo đề tài cấp Bộ Nguyễn Thị Kim Lý (2009), Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan viên nén telmisartan 40 mg, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012), Hoàn thiện triển khai quy trình sản xuất viên nén albendazol 400 mg, Luận văn tốt nghiệp dược sỹ chuyên khoa cấp 1, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Võ Thị Nhị Hà (2000), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan độ ổn định viên nén ciprofloxacin, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh 12 Andries F M Mingma S and Melgardt M.D (2003), "Effect of compression force humidity and disintergrantion concentration on the disintergration and dissolution of direct compressed furosemide tablets using croscarmellose sodium as disintergrant", Tropical Pharmaceutical Journal Research, p 125-135 13 Anusha V et al (2012), "Formulation and characterization of albendazole chewable tablets", Der pharmacia sinica, 3(2), p 211-216 14 Augsburger L.L et al (2007), "Super disintegrants: Characterization and function", Encyclopedia of pharmaceutical technology, 20, p 269-290 15 Aulton M.E (2013)," Aulton's pharmaceutics: The design and manufacture of medicines", Elservier Health Sciences, p 504-550 16 Barrera M.G et al (2010), "In vivo evaluation of albendazole microspheres for the treatment of Toxocara canis larva migrans", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 75(3), p 451-454 17 Bhise S G Chaulang, Bhosale A and Hardikar S (2009), "Super disintergrants as solubility agent", Research Journal of Pharmacy and Technology, p 387-391 18 Chiou W.L and Riegelman S (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences, 60(9), p 1281-1302 19 Ibrahim M.A and Al-Anazi F.K (2013), "Enhancement of the dissolution of albendazole from pellets using MTR technique", Saudi Pharmaceutical Journal, 21(2), p 215-223 20 Kang B.-S et al (2017), "Enhancing the in vitro anticancer activity of albendazole incorporated into chitosan-coated PLGA nanoparticles", Carbohydrate Polymers, 159, p 39-47 21 Kansagara Hetal, Bhagat Shreel and Sudarshan S (2013), "Development of colon delivery tablets of albendazole using pH - dependent polymers ", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology, Vol 6, p 266-270 22 Leon Shargel and Andrew Yu "Bioavailability and Bioquivalene", Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetic, 4th edition, p 2641-2679 23 Lindenberg M., Kopp S and Dressman J.B (2004), "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58(2), p 265-278 24 Parikh D.M (2009), Handbook of pharmaceutical granulation technology, CRC Press, p.526-531 25 Park S.-H and Choi H.-K (2006), "The effects of surfactants on the dissolution profiles of poorly water-soluble acidic drugs", International journal of pharmaceutics, 321(1), p 35-41 26 Pensel P.E et al (2015), "Cystic echinococcosis therapy: albendazole-loaded lipid nanocapsules enhance the oral bioavailability and efficacy in experimentally infected mice", Acta tropica, 152, p 185-194 27 Rane D.R et al (2012), "Formulation and evaluation of fast dissolving tablet of albendazole", International Current Pharmaceutical Journal, 1(10), p 311-316 28 Rowe R.C., Sheskey P.J Quinn M (2009), "Handbook of pharmaceutical excipients–6th edition", Pharm Dev Technol, p 549-553 29 Sahebrao S.K., Shendge R.S and Vinayaka K.M (2009), "Formulation and invitro evaluation of dextrin matrix tablet of Albendazole for colon specific drug delivery", Journal of Pharmacy Research Vol 2(3) 30 Sharma K.S.C., Kumar Y.K and Reddy K.R (2014), "Effect of drug release on albendazole chewable tablets by using different formulation techniques", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(10), p 4543 31 Takatsuka S et al (2007), "Absorption enhancement of poorly absorbed hydrophilic compounds from various mucosal sites by combination of mucolytic agent and non-ionic surfactant", International journal of pharmaceutics, 338(1), p 87-93 32 Torrado S et al (1996), "Preparation, dissolution and characterization of albendazole solid dispersions", International journal of pharmaceutics, 140(2), p 247-250 33 USP 34 - NF 29 (2011), Power Flow, p.1174 DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC : Sơ đồ quy trình bào chế viên nén albendazol : Cách pha dung dịch : Kết đánh giá chất lượng viên nén albendazol 200 mg quy mô 200 viên/mẻ PHỤ LỤC Hình PL Sơ đồ quy trình bào chế viên nén albendazol 200 mg PHỤ LỤC Cách pha dung dịch - Dung dịch acid hydrocloric 0,1 M: Pha loãng 8,5 ml acid hydrocloric đặc với nước cất vừa đủ 1000 ml - Dung dịch natri hydroxyd 0,1 M: Hòa tan 4,0 g natri hydroxyd vào 1000 ml nước cất - Dung dịch methanol acid : Lấy 50 ml methanol (TT) cho vào bình định mức 100 ml thêm ml acid hydrocloric (TT), pha loãng vừa đủ với methanol (TT) đến vạch - Dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol: Pha loãng 8,5 ml acid hydrocloric đặc với methanol vừa đủ 1000 ml - Dung dịch Cc: Cân xác khoảng 0,1 g albendazol cho vào bình định mức 250 ml, hòa tan với khoảng 150 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol, lắc cho tan hồn tồn Sau thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol vừa đủ đến vạch Hút xác 5,0 ml dịch cho vào bình định mức 250 ml, pha lỗng với dung dịch natri hydroxyd 0,1 M vừa đủ đến vạch, lắc (Cc= µg/ml) PHỤ LỤC Kết đánh giá chất lượng viên nén albendazol 200 mg quy mô 200 viên/mẻ Phụ lục 3.1 Chỉ tiêu độ ẩm hạt trước dập viên Lô 2,48 Độ ẩm (%) Lô 2,14 Lô 2,28 Phụ lục 3.2 Tỷ trọng thô, tỷ trọng biểu kiến số Carr hạt trước dập viên Lô dbk (g/ml) dthô (g/ml) Mẫu TB SD RSD 0,51 0,50 0,50 0,50 0,66 0,59 0,58 0,61 0,00 0,04 Chỉ số Carr dthô (g/ml) 22,5 15,0 12,5 16,7 0,52 0,51 0,50 0,51 Lô dbk (g/ml) Chỉ số Carr dthô (g/ml) 15 12,5 12,5 13,3 0,53 0,53 0,57 0,54 0,61 0,58 0,57 0,59 0,00 0,02 Lô dbk (g/ml) 0,61 0,59 0,61 0,60 0,00 0,01 Chỉ số Carr 12,5 10,0 7,5 10,0 Phụ lục 3.3 Kiểm soát độ cứng (kP) q trình dập viên STT Lơ 7,4 Lơ 7,6 Lô 9,3 7,6 9,3 9,5 10,5 8,5 8,7 7,8 10,5 9,3 Độ cứng (kP) 9,2 7,0 11,0 7,2 8,1 8,6 9,7 9,8 9,1 8,5 10,0 10,1 10,0 7,5 8,9 10 8,0 7,6 9,7 TB SD RSD 8,7 8,5 9,4 2,0 1,3 0,2 1,4 1,1 0,4 Phụ lục 3.4 Kiểm sốt khối lượng viên (mg) q trình dập viên lô Đầu Giữa Cuối Viên Viên 674,4 666,7 692,7 676,4 656,1 669,3 Viên 683,0 680,8 656,1 Viên 673,3 682,7 684,6 Viên 667,5 678,3 689,3 Viên 672,5 685,4 690,5 Viên 671,0 680,2 662,2 Viên 669,0 688,7 672,2 Viên 681,2 675,9 658,0 Viên 10 673,5 673,8 674,0 Đầu Giữa Cuối Viên 11 694,9 682,7 651,9 Viên 13 669,9 683,3 654,7 Viên 14 678,8 677,5 662,0 Viên 15 668,7 687,8 663,5 Viên 16 655,2 679,8 679,5 Viên 17 679,1 673,1 675,8 Viên 18 690,7 684,5 671,7 Viên 19 689,9 677,7 669,8 Viên 20 701,8 682,3 660,0 Viên 12 676,7 691,1 655,0 Giá trị Đầu Giữa Cuối TB 676,9 681,7 667,8 Min 655,2 673,1 651,9 Max 701,8 692,7 690,5 GHT 710,7 715,8 701,2 GHD 643,1 647,6 634,4 SD 0,00 0,00 0,00 RSD 0,01 0,01 0,01 Phụ lục 3.5 Kiểm soát khối lượng viên (mg) q trình dập viên lơ Đầu Giữa Cuối Viên 654,8 684,6 674,6 Viên 679,1 675,1 673,5 Viên 683,7 676,6 687,4 Viên 689,7 670,8 670,2 Viên 675,7 674,8 664,6 Viên 692,5 669,4 669,7 Viên 681,6 675,6 682,6 Viên 687,1 678,2 675,6 Viên 673,8 673,9 686,1 Viên 10 676,8 678,4 680,5 Đầu Giữa Cuối Viên 11 676,8 671,5 668,5 Viên 12 699,0 677,5 668,5 Viên 13 693,1 666,2 670,9 Viên 14 687,7 679,3 678,0 Viên 15 698,7 677,9 677,3 Viên 16 690,3 673,1 670,4 Viên 17 681,0 669,3 670,4 Viên 18 686,1 674,1 658,4 Viên 19 689,0 681,5 658,4 Viên 20 670,6 670,1 670,0 Giá trị Đầu Giữa Cuối TB 684,0 674,9 673,9 Min 654,8 666,2 658,4 Max 699,0 684,6 687,4 GHT 738,7 708,6 707,6 GHD 649,8 641,2 640,2 SD 0,00 0,00 0,00 RSD 0,01 0,00 0,01 Phụ lục 3.6 Kiểm sốt khối lượng viên (mg) q trình dập viên lô Đầu Giữa Cuối Đầu Giữ a Cuối Viên 673,0 675,1 673,0 Viên 681,1 672,5 677,3 Viên 11 679, 668, 676, Viên 12 675, 680, 675, Viên 682,6 676,8 678,1 Viên 13 676, 679, 680, Viên 674,6 674,8 675,1 Viên 14 680, 674, 675, Viên 677,0 678,1 675,4 Viên 15 679, 678, 672, Viên 673,8 675,4 675,4 Viên 16 679, 677, 672, Viên 681,5 678,6 676,1 Viên 17 670, 691, 674, Viên 673,9 671,8 674,6 Viên 18 685, 687, 677, Viên 671,8 672,4 676,8 Viên 19 675, 678, 675, Viên 10 675,0 674,6 675,5 Viên 20 674,4 670,7 679,1 Giá trị TB Min Max GHT GHD SD RSD Đầu 677,0 670,3 685,6 710,9 643,1 0,00 0,00 Giữa 676,8 668,4 691,4 710,6 643,0 0,00 0,01 Cuối 675,8 672,2 680,1 709,6 642,0 0,00 0,00 Phụ lục 3.7 Độ đồng hàm lượng dược chất viên (%) lô Mẫu TB SD RSD Lô 97,4 93,9 99,6 100,8 104,4 96,4 98,7 13,6 3,7 Lô 103,4 101,5 100,2 105,6 97,4 101,4 101,6 7,9 2,8 Lô 100,9 94,0 101,0 93,3 96,3 95,7 96,8 11,3 3,4 Phụ lục 3.8 Độ rã mẫu viên lô Mẫu TB Lô phút 46 s phút phút phút phút 59 s phút 4s phút 58 s Lô phút 21 s phút 33 s phút 33 s phút 40 s phút 41 s phút 49 s phút 36 s Lô phút 31 s phút 31 s phút 45 s phút 45 s phút 58 s phút 58 s phút 45 s ... đề tài, thời điểm hoàn thành khóa luận lúc tơi xin phép bày tỏ lòng cảm ơn chân thành đến người Thầy hướng dẫn, dìu dắt giúp đỡ để tơi hồn thành tốt khóa luận tốt nghiệp Với tất lòng kính trọng... TĂNG ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN ALBENDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên HVCH Bùi Thành Dương Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội... giảng viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người Cô kính u ân cần bảo dạy dỗ tơi q trình học tập, cho tơi lời nhận xét q báu để tơi hồn thành tốt khóa luận Tơi xin trân trọng