Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén
Trang 14 ———— BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
SENG DUEANE LEUANG KHAM MA
NGHIEN CUU BIEN PHAP LAM
TANG DO HOA TAN CUA IBUPROFEN
TU VIEN NEN
KHOA LUAN TOT NGHIEP DUOC SY DAI HOC
HÀ NỘI - 2011 [a
Trang 2BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
SENG DUEANE LEUANG KHAM MA
NGHIEN CUU BIEN PHAP LAM
TANG DO HOA TAN CUA IBUPROFEN TU VIEN NEN
KHOA LUAN TOT NGHIEP DUOC SY DAI HOC
Người hướng dẫn: TS Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược
Trang 3LOI CAM ON
Khóa luận nay được thực hiện và hoàn thành tại tổ Bào chế - bộ môn
Công nghiệp dược Trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp tôi đã
nhận được sự giúp đỡ tận tình của thay huong dan, cdc giảng viên cua bộ
môn Công nghiệp được
Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới: Tiến sĩ Nguyên Ngọc Chiến
Là người thầy đã trực tiếp hướng dân, dìu dắt chỉ bảo tôi những ý kiến
quý báu trong suốt quá trình thực hiện khóa luận
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuật viên
bộ môn Công nghiệp dược đã tạo điêu kiện tốt nhất để tơi hồn thành khóa
luận này
Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của ban Giám hiệu, phòng đảo tạo
và các thay co da truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian ngôi trên ghế nhà trường
Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người luôn sát cánh bên tôi động viên và giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống
Hà nội, thẳng 5 năm 2011
Sinh viên
Trang 4MỤC LỤC
27-0101-0801 1
CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN .- 55 5-5 Se<SA<E*sEA4E1218.03140100003100 08g00 1
1.1 Đại cương về ÏbuprOfen -o-5s-<c << << £sSsSsseEsSeSeSeSesesesesesesesese 2
1.1.1 Công thức cấu tạo và tính chất lý hóa học ¿-¿-¿- + s£ <+E+E£s+£zEz£zcsz 2
DĐ? nh 2
1.1.3 Tác dụng được lý và cơ chế tác dụng . - - -kkxts+kkEeEEeEeErEekrrerred 2 I0) 3 1.1.5 Chỉ định và chống chỉ định: - - - -cc + c Ăn S3 nh ren 3 1.1.6 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuỐc - 5 + s2 +£s£s¿ 4
1.1.7 Cách dùng, liều lượng ¿- ¿<< E*EEEEEEE1 11T H HT ri 4
1.1.8 Một số chế phẩm có chứa Ibuprofen trên thị trường - 5-5 s 2 +cscs4 4
1.1.9 Một số nghiên cứu về cải thiện độ tan và chế tạo viên nén cua Ibuprofen 5
1.2 DO tan VA dO NOG MAN cccccscsssssssssssssnsssnnsssacessccssssssssssssssssnsssssccsssscessecssssssssees 6 1.3 Biện pháp cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất ít tan 6 1.3.1 Kỹ thuật làm giảm thời g1an rã CỦa VIÊN - - 55 Ă << C31111 11111 sxx 7 IESSNRh E0) án: o2 ca 7 1.3.1.2 Sử dụng tá dược SỦI bỌT - - - - ( ( cà 1 HH HH 0 11k và 8
1.3.1.4 Phương pháp đông khô - G1 3001001 HH 9
1.3.2 Tác động đến đặc tính hòa tan của dược chất .s. s-<ccseessseseseseseses=s 10
1.3.2.1 Sử dụng hệ phân tán rắn - - - + E+Ek x11 TH 11g r1 rrrkg 10 1.3.2.2 Phương pháp tạo hạt rắn long (liquisolid system) - «<< «<5 11
1.3.2.3 Phương pháp giảm kích thước tiểu phân ¿ 25-52 2 2 s+s25s2 11
1.3.2.4 Kỹ thuật sử dụng chất diện hoạtt - -G St Ses St Set SE ca SE se ve ren, 12
Trang 52.1.1 Nguyên lIỆU - - - << << SH gà 15
"5 Vy uy : Ô 15
2.2 Nội dung nghiên cứu 18
2.3 Phương pháp nghiÊn CỨU - so s2 2< 6< << 9 5596998968958 86988899986 9698666988890840.060666 16
2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP 5-2 se eE+EeEeEereed 16 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén ibuprofen - 5-2-6 EeEeEeEeeereed 17
2.3.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén 18
CHUONG 3 THUC NGHIEM, KẾT QUÁ VÀ BÀN LUẬN 21
3.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ Ibuprofen 21
3.2 Nghiên cứu các yếu tô công thức ảnh hưởng đến độ hòa tan của IBP 22
3.2.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của 1 số tá được siêu rã đến khả năng hòa tan TPP - G121 1 121111111111 111 1511111011 1111111 11111111111 T0111 1111111111111 11g1 11g11 re 22 3.2.2 Ảnh hưởng của tá được đính - + ¿+ &skk+SEk£k£eEEEEESEEEEEEEEEEkrkrkrkd 25 3.2.3 Ảnh hưởng của chất diện hoạt - 2-2 x13 3E SE E1 1xx, 27 KÝ 4 06 0v 31
Trang 7DANH MỤC CÁC BÁNG Trang Bảng 1: Một sô chê phâm của ibuprofen 4 Bảng 2: Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận 15 Bảng 3: Kết quả khảo sát sự phụ thuộc của mật độ quang
vào nồng độ IBP trong môi trường đệm phosphat 6,8 21 Bảng 4: Khá năng chịu nén và thời gian rã của các mẫu viên nén sử 23
dụng tá dược siêu rã khác nhau
Bang 5: Ty lệ (%) được chất hòa tan từ các công thức viên sử đụng TDSR 24 khác nhau trong môi trường pH 6,8
Bảng 6: Tỷ lệ % IBP giải phóng từ các công thức viên nén sử dụng
các loại tá dược dính khác nhau 26 Bang 7: Khảo sát lượng chất diện hoạt dùng trong công thức 27 Bảng 8: (%) IBP hòa tan từ viên nén bào chê có sử đụng các loại
chất diện hoạt khác nhau 28 Bảng 9: (%) IBP hòa tan từ viên nén bảo chế có sử dụng 2 chât điện hoạt là 30
Tween 80, Labrasol với tỷ lệ 0,5%
Bảng 10: Khảo sát độ cứng của viên với lực nén khác nhau 31
Bang 11: Tỷ lệ (%) được chât hòa tan với các công thức có lực nén khác nhau 32
Bang 12: % IBP hoa tan từ CT 3.4 trong môi đệm pH 1,2; pH 4,S 33 Bang13: % IBP hoa tan từ CT 3.4 trong môi trường đệm pH 7,4 34
Bảng 14: Tỷ lệ %4 IBP hòa tan trong môi trường khác nhau 35
Bảng 15: Tỷ lệ %‹ IBP hòa tan từ viên nén Mofen 400 mg trong 36 môi trường pH 6,8
Trang 8Trang Hình 1: Đô thị biểu thị mỗi tương quan giữa nông độ và mật độ quang 22
của dung dịch IBP trong dung dịch pH 6,8
Hình 2: Tốc độ hòa tan IBP từ 1 sô mẫu sử dụng TDSR tỷ lệ 4% 25
Hình 3: Tốc độ hòa tan IBP từ các mẫu viên có sử dụng các loại 26 tá dược dính khác nhau
Hình 4: Tốc độ hòa tan IBP từ các mẫu viên có sử dụng các loại 29 chất diện hoạt khác nhau
Hình 5: Tốc độ hòa tan IBP của công thức CT 3.4 và CT 3.5 30 Hình 6: Lực nén ảnh hưởng đến độ cứng của viên nén trong công thức 31
Hình 7: Tỷ lệ (%) giải phóng IBP của các viên có lực nén khác nhau 32
Hình 8: % IBP hòa tan trong môi trường đệm pH 1,2 va 4,5 33
Hình 9: Tốc độ hòa tan của IBP nguyên liệu trong 3 môi trương khác nhau 35
Trang 9
ĐẶT VẤN ĐÈ
Ngày nay sự phát triển của khoa học công nghệ đang giúp cho việc sử dụng thuốc ngày càng an toàn, hiệu quả và thuận tiện hơn Nhiều dạng bào chế hiện đại đã ra đời, trong đó đạng thuốc giải phóng nhanh thu hút được sự quan tâm nghiên cứu những năm gần đây Dạng thuốc này có nhiều ưu điểm nỗi bật đặc biệt là : tăng sinh khả dụng đường uống Do đó, việc phát triển dạng thuốc giải phóng nhanh giúp biệt hóa sản phẩm trên thị trường và mở rộng phạm vi sử dụng thuốc
Trong một vài năm gần đây, công nghệ bào chế các chế phẩm rã nhanh, phân
tán nhanh, hòa tan nhanh đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi, nhiều dạng
thuốc đã được ứng dụng: viên nén rã nhanh, hòa tan nhanh trong dịch tiêu hóa, viên sủi bọt, viên nén hòa tan nhanh trong miệng Điều này đặc biệt có ý nghĩa với các loại thuốc mà yêu cầu điều trị đặt ra là tác dụng nhanh như thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm, thuốc chống đau thắt ngực, thuốc chống virus Ibuprofen là một
thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDs Ibuprofen là thuốc an
toàn với đạ dày nhất trong nhóm Nhược điểm của Ibuprofen là rất ít tan trong nước nên khả năng giải phóng khỏi dạng thuốc kém Để khắc phục được điều đó và làm tăng sinh khả dụng của Ibuprofen, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “ Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hòa tan của tbuproƒen từ viên nén” với mục tiêu:
Trang 10CHUONG 1: TONG QUAN
1.1 Đại cương về ibuprofen
1.1.1 Công thức cấu tạo và tính chất lý hóa học
- Công thức cấu tạo:
CHa
0H
CH3
H3C
Cong thuc phan tur: C;3H)30
Khối lượng phân tử: 206,3
Tén hoa hoc: Acid (2R,S)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanic
Tính chất lý hóa: Bột kết tinh màu trắng hay tinh thể không màu Thực tế không
tan trong nuéc, dé tan trong aceton, dicloromethan, methanol va ether Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiém [1]
+ Nhiệt độ nóng chảy: 75”C - 78°C
+ Một số nghiên cứu cho thấy ibuprofen tan tốt ở pH 7,4 (độ tan của IBP là 6,02 mg/ml), trong khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 độ tan của IBP giảm dần khi pH giảm [27]
- Tính chất hóa học: tính acid yếu do nhóm chức carboxyl, pKạ= 5,3 [26]
1.1.2 Độ ồn định
Trong điều kiện không có oxy, ibuprofen rất bên vững ngay cả ở nhiệt độ 105-
110C trong ít nhất 4 ngày Ibuprofen có hai đồng phân quang học, ở trạng thái
không ổn định, đồng phân R(-) không có hoạt tính chuyển thành dạng hoạt tính
R(+) [24]
1.1.3 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Trang 113
Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế prostaglandin synthetase do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của cyclooxygenase Ibuprofen cũng ức chế tổng hợp prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nước do làm giam dong mau toi than
Tác dụng chống viêm của ibuprofen xuất hiện sau 2 ngày điều trị Ibuprofen cé tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhung kém indomethacin Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và có tác dụng giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên Ibuprofen là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [2] 1.1.4 Dược động học
IBP hấp thu tốt ở ống tiêu hóa Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 1 đến 2 giờ
Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương (90-99%) Thời gian bán thải của
thuốc khoảng 2 giờ IBP đào thải rất nhanh qua nước tiểu [2]
1.1.5 Chỉ định và chống chỉ định
4Ì Chỉ định:
Ibuprofen được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh: + Viêm đa khớp dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên
+ Viêm khớp cấp và mạn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch
+ Viêm đau sưng khi phẫu thuật, giảm đau trong gút (có tác dụng tốt và an toàn), nhức đầu, giám bớt liều morphin dùng trong đau sau đại phẫu thuật hoặc đau do ung thu, ha sốt ở trẻ em [2] [26]
4! Chống chỉ định:
Không dùng 1buprofen trong các trường hợp sau:
+ Mẫn cảm với thuốc
+ Loét dạ dày tá tràng tiến triển, tiền sử loét dạ day tá tràng
+ Người bệnh bị hen hay bị co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, bệnh tim
mạch
+ Người bệnh đang điều trị bằng thuốc chống đông coumarin
Trang 12+ Phụ nữ có thai 3 tháng cuối của thai kỳ [2]
1.1.6 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc
-4Ỉ' Khoảng 5-15% có tác dụng phụ về tiêu hóa
- Thường gặp: Sốt, mệt mỏi, chướng bụng, buồn nôn, nôn; da mân ngứa, ngoại ban
- ͆ gặp: Phản ứng dị ứng, đau bụng, chảy máu dạ dày- ruột, loét dạ dày tiến triển, lơ
mơ, mất ngủ, ù tai, rối loạn thị giác, thính lực giảm, thời gian chảy máu kéo dài + Tương tác thuốc: Ibuprofen làm tăng tác dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh trung ương, có thê dẫn đến co giật
- Ngoài ra, tương tác với magnesi hydroxyd, methothrexat, furosemid, digoxin [26] 1.1.7 Cách dùng, liều lượng
3 Người lớn:
+ Liều giảm đau: 1,2 — 1,8 g/ngày, liều tối đa là 2,4 g/ngày hoặc 3,2 g/ngày + Liều giảm sốt: 200 — 400 mg, cách nhau 4 — 6 giờ/lần, tối đa là 1,2 g/ngày
-3Ỉ Trẻ em:
+ Liều uống để giảm đau hoặc sốt là 20 — 30 mg/kg thể trọng/ngày, chia làm nhiều
liều nhỏ, tối đa 40 mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp cho thiếu niên nếu
cần [26]
1.1.8 Một số chế phẩm có chứa Ibuprofen trên thị trường
Trang 13Bảng 1: Một số chế phẩm của ibuprofen
, Hàm lượng IBP Hãng, công ty Dạng bào chê | Tên biệt dược , (mg) sản xuât Apotex Apo-Ibuprofen 200, 400, 600 Pymepharco I-pain 400 Vién nén Pymepharco I-pain force 600 Sanofi-Aventis Ibufene choay 200, 400 Medopharm Mofen 400 400 Vién nang Ibusof 200 Mebiphar- Austrapharm Thuôc mỡ, Migrafen 20 Wycth gel, kem Hôn dịch Sotstop 2¢ /100 mL Daewoong 1.1.9 Một số nghiên cứu về cải thiện độ tan và chế tạo viên nén của Ibuprofen -3Ì Trong nước:
- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP 200mg sử dụng natri starch glycolat phối hợp vào viên với tỷ lệ rã trong và rã ngoài bằng nhau, sử dụng tá được đệm và chất diện hoạt vào thành phần viên làm tăng thời gian rã của viên Sau thời gian 6 phút giải phóng được chất được 84,64% trong môi trường đệm pH 6,8 [10]
- Nghiên cứu hệ phân tán rắn của IBP thấy rằng khả năng hòa tan của IBP trong nước đã tăng lên rất nhiều khi phối hợp IBP với PEG hoặc HP-Z-Cd hoặc cá hai
chất trên ở dạng hỗn hợp vật lý [7]
- Nghiên cứu bào chế pellet IBP bao màng kháng dịch vị, đã xây dựng được công thức bào chế pellet IBP sử dụng tả dược tạo cầu là Avicel 20%, tá được trợ tan là SSG với tỷ lệ 5% Xây dựng được công thức bao màng kháng dịch vị tối ưu [6] - V6 Xuan Minh và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet IBP bằng phương pháp
Trang 1420%, Aerosil 1,5%, tá dược dính lỏng là HPMC 3% trong nước và các thông số khác cho quá trình bào chế pellet IBP bằng phương pháp đùn tạo cầu [9]
3Ì Nước ngồi:
- Jean — Paul Remon đã chế tạo hệ cốt mini của IBP với EC và HPMC hoạt gôm xanthan bằng cách đun chảy và đùn ép, cốt mini được đóng vào nang cứng và nghiên cứu hấp thu invivo theo đường uống trên người tình nguyện Kết quả nghiên cứu cho thấy cả hai cốt đều có tác dụng kéo dài và duy trì nồng độ dược chất trong máu > 50% C„a„ trong vòng 7,6 và 12,0 giờ, đài hơn so với chế phẩm IBP- slow
(5,2 gid) [22]
- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác dụng kéo dài bằng phương pháp đập thắng sử dụng tá dược tạo cốt là ethyl cellulose và carrageenan cho kết quả kéo dài thời gian giải phóng dược chất lên tới 12-16 giờ [20]
1.2 Độ tan và độ hòa tan
Độ tan và độ hòa tan của được chất là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tốc độ, mức độ hấp thu qua đường tiêu hóa, do vậy ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc
- Độ tan của một chất là lượng tối đa chất đó có thê tan trong một lượng dung môi xác định, được biểu thị bằng các loại nồng độ cho dung dịch đạt trạng thái bão hòa
ở điều kiện áp suất, nhiệt độ nhất định
- Quá trình hòa tan là quá trình tách hạt chất tan từ bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và dung môi
1.3 Biện pháp cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất ít tan
Dược chất được phân thành 4 nhóm theo hệ thống phân loại sinh dược học
(BCS) Các được chất thuộc nhóm 2 (độ tan thấp và tính thấm cao) có thể sử dụng các biện pháp làm tăng độ hòa tan, chính là nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất ít tan Có hai biện pháp tác động chính:
Trang 157
+ Biện pháp tác động vật lý: tác động lên kích thước tiểu phân (tạo kích thước micro hoặc tạo hỗn dịch nano), thay đôi dạng kết tỉnh, chuyền dạng đa hình
hoặc vô định hình (solvat hoá), sử dụng các chất diện hoạt hoặc cyclodextrin, phân tán dược chất vào chất man g ran tan trong nước [18]
1.3.1 Kỹ thuật làm giảm thời gian rã của viên
Rã là giai đoạn đầu cho quá trình sinh dược học của viên nén sau khi uống Các
nhà bào chế đã nghiên cứu ứng dụng một số biện pháp mới trong bào chế nhằm giảm thời gian rã của viên nén dẫn đến tăng tốc độ và mức độ hòa tan được chất
1.3.1.1 Sử dụng tả dược siêu rã
Tá dược siêu rã được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả năng trương nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên
Tá dược siêu rã là các tả dược rã sử dụng với tỷ lệ thấp (1- 8%) trong thành phần của viên nén, viên nang, cốm thuốc nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh, tá dược siêu rã ít ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột dập viên Bên cạnh đó việc sử dụng tá dược siêu rã cũng đem lại lợi ích kinh tế do chỉ phí sản xuất thấp, đơn giản và dễ áp đụng [3] Các tá được siêu rã có thể sử dụng rã trong, rã ngoài hoặc kết hợp cả rã trong và rã ngoài
Phân loại: Tả dược siêu rã phân loại thành 3 nhóm dựa vào cấu trúc hóa học
[11]
-3Ỉ Tinh bột biến tinh — Natri starch glycolat (SSG)
SSG 1a loại tá được siêu rã cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri
carboxymethyl Các nhóm carboxymethyl làm tăng tính thân nước và các liên kết chéo làm giảm độ tan SSG tiểu phân có dạng hình oval hoặc hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh và mạnh SSG dùng được trong cả kỹ thuật dập
thắng và xát hạt ướt [11]
Tên thương mại: PrimoJel, Explotab, Tablo
Trang 16CCS hình thành từ quá trình liên kết chéo bên trong giữa một cellulose ether và natri carboxymethyl cellulose (NaCMC) Lién két chéo lam giảm độ tan nên polyme tạo ra không tan trong nước mà chỉ trương nở khi gap nudc CCS được ứng dụng
trong cả kỹ thuật dập thắng và dập viên qua tạo hạt ướt Trong xát hạt ướt, CCS
hiệu quả tốt với cả 2 vai trò rã trong và rã ngoài do khả năng hút nước và trương nở
được tận dụng tốt [17] [34] Natri croscarmellose có thể sử dụng lên tới 5%, dập
thăng thường sử dụng 2%, xát hạt ướt 3% [13]
Tén thuong mai: Ac-Di-Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutab
2! Cross-linked polyvinylpyrrolidon hay còn gợi là crospovidon
Với tên thương mại là Polyplasdon XL, Polyplasdon XL10, Polyplasdon INE-10,
Kollidon CL, Crospovidone M (BASE cơrp.) [28] Crospovidone là một polyme đồng nhất liên kết chéo của N-vinyl-2-pyrolidon Crospovidone có khối lượng phân
tử lớn và các liên kết chéo làm giảm độ tan Các tiêu phân có hình dạng rất khác so
với 2 loại tá dược siêu rã trên, là tập hợp của các phần tử nhỏ hơn dính với nhau, tạo cho crospovidone câu trúc dạng lỗ có độ xốp và thắm nước cao [11]
1.3.1.2 Sử dụng tá dược sút bọt
Đề khắc phục nhược điểm của viên nén là người bệnh khó nuốt, nhất là đối với trẻ em, người cao tuổi và khi khối lượng viên lớn, một số loại viên nén được bào
chế để khi dùng chuyên thành dạng lỏng, viên sủi bọt là một trong những dạng viên
pha dung dịch hay hỗn dịch dùng để uống hoặc dùng ngoài
Viên sủi bọt có chứa tá được sủi bọt làm giảm thời gian rã của viên theo cơ chế sinh khí dựa vào phản ứng của acid (acid citric, acid tartaric ) với muối kiềm
(muối natri, kali carbonat, bicarbonat ) có trong viên khi tiếp xúc với môi trường
hòa tan Phản ứng giải phóng ra CO; làm cho viên rã ra nhanh chóng Ngoài ra, trong một số trường hợp người ta còn dùng các peroxyd để giải phóng ra O;
Viên sủi bọt hút âm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ, viên sủi bọt phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát, đặc biệt là độ âm tương đối phải < 25%,
nhiệt độ khoảng 25°C Nếu độ 4m cao phản ứng sủi bọt xảy ra ngay trong quá trình
Trang 171.3.1.3 Sử dụng tá dược thăng hoa
Để bào chế viên nén có độ xốp cao người ta đã nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật thăng hoa Tá dược thăng hoa được thêm vào công thức dập viên Khi tá dược thăng
hoa tạo ra cầu trúc lỗ xốp làm viên rã rất nhanh [16]
Tá dược thăng hoa thường được sử dụng gồm dạng ran, tro: urethan, ure, amoni carbonat, acid benzoic, camphor Mot số dung môi như: cyclohexan, benzen, tert- butanol, nước cũng được sử dụng làm tá dược tạo xp
Ưu điểm của phương pháp là tá được bay hơi đơn giản, khắc phục được nhược điểm của đông khô là nước đá thăng hoa phức tạp và kéo dài Sau khi dập viên,
nguyên liệu bay hơi được thăng hoa để lại những khoảng rỗng không bị nứt vỡ
Chính những lỗ xốp này làm tăng khả năng rã và hòa tan viên [12]
Nhược điểm là viên có độ mài mòn cao do độ xốp tăng lên sau khi tả dược thăng hoa Tá được thăng hoa thường có tác dụng được lý riêng nên nếu quá trình thăng hoa không hoàn toàn thì tác dụng điều trị của thuốc có thể bị ảnh hưởng
Koizumi đã áp dụng kỹ thuật này để chế viên tan nhanh trong miệng sử dụng
mamtol làm tá dược bao và camphor làm tá dược thăng hoa trong viên meclizm
Viên sau khi bào chế có độ xốp cao (khoảng 30%) và hòa tan nhanh sau 15 giây
trong nước bọt [23]
S Saras1ja và cộng sự (2007) đã sử dụng tá dược thăng hoa là amom1 carbonat và camphor, cùng tá được độn cellulose biến tính, nhờ phương pháp xát hạt ướt để chế tạo viên hòa tan nhanh trong miệng salbutamol sulphat Sau khi dập, viên được sẫy ở 5ŒC để loại tá được thăng hoa Kết quả viên rã nhanh chỉ trong 5 giây [29] 1.3.1.4 Phương pháp động khô
Đông khô là phương pháp làm khô sản phẩm một cách nhẹ nhàng nhất Nguyên tắc của phương pháp đông khô: làm động lạnh sản phẩm (-5°C đến -50°C).Tiếp theo
làm cho nước đá thăng hoa bằng cách hút chân không sâu (khoảng 0,1 mbar)
Dung môi thăng hoa từ khối băng tạo nhiều lỗ xốp mao quản Sản phẩm đông khô
là một khối xốp Giai đoạn cuối cùng nhiệt độ nâng lên 20- 25°C để giảm nhanh
Trang 18Ưu điểm của phương pháp bào chế này là được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được sự phân hủy được chất Sản phẩm khô xốp, thân nước, đặc biệt đễ dàng hút nước phân tán và giải phóng dược chất [15] Sau khi đông khô một phần được chất và tá dược chuyền sang dạng vô định hình nên làm tăng độ hòa tan của dược chất
Kỹ thuật đông khô đã được và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt và cả dạng thuốc viên nén hòa tan nhanh Một số dược chất dùng ở dạng viên nén được chế từ bột đông khô như spironolacton, nicergolin, hydroclorothiazid, danazol, Tuy nhiên, chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình
chế tạo đòi hỏi thiết bị, tốn nhiều thời gian, mặt khác sản phẩm đông khô dễ bị hỏng
cần đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe Vì vậy hạn chế khả năng ứng dụng vào
sản xuất [16]
1.3.2 Tác động đến đặc tính hòa tan của dược chất
1.3.2.1 Sử dụng hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hòa tan của các dược chất ít tan Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều được chất được phân tán trong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng được lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp
Có nhiều phương pháp để chế tạo HPTR như: phương pháp đun chảy, phương
pháp dung môi, phương pháp kết hợp, phương pháp nghiền
Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất trong HPTR [7] [21]
+ Làm thay đổi trạng thái kết tinh của được chất, chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình
+ Làm giảm kích thước của tiêu phân được chất
+ Làm tăng mức độ thắm môi trường hòa tan của dược chất do sự có mặt
của chất mang thân nước, đặc biệt là khi hệ có chất điện hoạt
+ Làm giảm năng lượng của sự hòa tan
Ngày càng có nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn như: các
Trang 1911
CMEC ), polymethacrylat, polyacrylat, urea, cac loại đường sorbitol, dextrose Bằng phương pháp phù hop các chất mang này được dùng để chế tạo HPTR với nhiều loại được chất khác nhau, phần lớn là các chất ít tan trong nước
[7] [21]
Hệ phân tán rắn không dùng trong các dạng thông thương nhiều vì trong quá
trình sản xuất hoặc bảo quản, dạng vô định hình có thể bị kết tinh lại, làm giảm độ
tan và độ hòa tan [32].Ngoài ra, HPTR cũng đã và đang được nghiên cứu ứng dụng
để điều khiến quá trình giải phóng của được chất trong các dạng bào chế 1.3.2.2 Phương pháp tạo hạt rắn lỏng (liquisolid systerm)
Là phương pháp chuyển thuốc dang lỏng (vitamin A, clofibrat ), hén dich thuốc hoặc dung dịch thuốc trong dung môi không bay hơi thành hỗn hợp bột khô, không dính, trơn chảy tốt và có độ chịu nén tốt bằng cách độn thêm vào hỗn dịch hoặc dung dịch những chất mang va ta dược bao đã được lựa chọn [31] [321]
Kỹ thuật này áp dụng thành công để cái thiện độ hòa tan của các dược chất ít tan
với liều thấp, tuy nhiên người ta chứng minh rằng thêm một vài chất (ví dụ: PVP)
vào dung dịch thuốc có thể tạo bột khô chứa thuốc có hàm lượng cao
Các tá được lỏng thường được dùng cho phương pháp tạo hạt rắn-lỏng là PG, các PEG lỏng, polysorbat 80, glyceryl Các tá dược được dùng để phối hợp với dịch dược chất là các tá dược độn, rã, trơn, bao thông thường: lactose, cellulose, Avicel, Aerosil, silica min
Ưu điểm của viên nén rắn lỏng là tính thấm ướt của được chất được cải thiện, diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh dẫn tới cải thiện độ rã, độ hòa tan của dược chất
Phương pháp tạo hạt ran—long cũng có nhược điểm là tạo hạt có độ trơn chảy kém, trên bề mặt viên dé bị đốm do các giọt tá được lỏng trong công thức tạo thành
[19]
Trang 20Kỹ thuật thường dùng để giảm kích thước tiểu phân được chất là: phương pháp kết tủa khi thay đổi dung môi, phương pháp đùng lực cơ học (thường gọi là quá trình xay và nghiền)
Mục đích của quá trình là để giảm kích thước tiểu phân và thu được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp của các nguyên liệu Khi kích thước tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tăng do vậy tốc độ hòa tan của được chất tăng, tốc độ hấp thu tăng dẫn đến tác dụng của thuốc sẽ tăng Tuy nhiên nếu bột quá mịn thường khó chảy, dễ kết dính và vón cục, trong các cục vón đó thường chứa nhiều không khí, làm dược
chất khó thắm môi trường hòa tan, có thể làm giảm độ hòa tan và hấp thu của thuốc
[4]
1.3.2.4 Kỹ thuật sử dụng chất diện hoạt
Chất diện hoạt là một nhóm khá lớn các hợp chất hóa học có thể thu được bằng
các phương pháp tông hợp hóa học hoặc chiết xuất từ nguyên liệu thực vật, động vật, khoáng vật Đặc tính chung là chúng có khả năng hấp phụ lên trên bề mặt được chất hay bề mặt phân cách pha, tạo thành một lớp đơn, đa phân tử hoặc các ion định hướng làm thay đổi bản chất phân cực của lớp bề mặt và giảm năng lượng bề mặt giữa hai pha
=! Cấm tạo của chất diện hoạt: Chất điện hoạt gồm hai phần: một phần ưa nước (hydrophilic) ví dụ có nhóm amin, acol, acid , và một phần kị nước (hydrophobic) thường là chuỗi hydrocacbon
Sự hoạt động bè mặt của chất diện hoạt phụ thuộc vào sự cân bang giữa phần than
nước và phần thân dầu chỉ số HLB (hydrophilic liquid balance) Chỉ số HLB càng lớn
phân tử càng hoạt động bề mặt
=! Phân loại: theo câu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được
chia thành 4 nhóm: [4]
+ Chất diện hoạt anion: natrilauryl sulfat
+ Chất diện hoạt cation: cetrimid, benzalkonilorid,
Trang 2113
- Natri lauryl sulfat: 1a chat dién hoat anion, lam giam năng lượng và sức căng bề mặt giữa được chất với môi trường hòa tan giúp cải thiện tính thấm của được chất,
được chất sau khi được rã và phân tán trong môi trường sẽ thắm môi trường rất nhanh
va hòa tan trong môi trường Natr1 lauryl sulfat vừa làm tá dược trợ tan vừa là tả dược trơn trong viên chống ma sát chày cối và giúp viên bóng hơn NaLS có chỉ số HLB= 40 - Labrasol: Labrasol là hợp chất của glycerid là caprylocaproyl macrogol glycerid, là hỗn hợp gồm mono, di, triglyceride và ester của polyethylenglycol và mono, di acid béo trong đó acid béo chủ yếu là acid caprylic và acid capric, được tổng hợp do phản ứng ester hóa chuỗi triglyceride từ dầu dừa với PEG 400 Labrasol được coi như là một chất diện hoạt không 1on hóa Nó làm cải thiện tính thấm của được chất, tạo ra các micel có kích thước nhỏ giúp định hướng được chất bám trên bề mặt vùng thân nước của micel từ đó cải thiện độ tan của được chất [36]
Theo nghiên cứu của Kenjiro Koga và cộng sự, labrasol làm tăng tính thắm của màng tế bào với gentamicin (một được chất thân nước nhưng khả năng thắm vào màng tế bào rất kém) theo ba cơ chế: khi đạt nong độ micel tới hạn (0,01% tt/tt), các phân tử øentamicin tập trung ở vùng thân nước của micel labrasol, nông độ trên 20% tt/tt labrasol giúp cải thiện tính thẫm của màng tế bào với gentamicin, gentamicin và micel của labrasol dễ dàng thâm nhập vào biểu mô tế bào, gentamicin được vận chuyền trong lòng ruột nhờ chất vận chuyên thân nước (bằng cơ chế vận chuyển xuyên mảng hơn là cơ chế vận chuyển qua dịch kẽ), từ đó làm tăng sinh khả dụng cho dược chất
Labrasol là tá dược không tan trong nước, nhưng thân nước, khả năng chịu nén
kém, khi Labrasol được phân tán trong dung dịch tả được dính, trong quá trình làm hat các phân tử labrasol bám lên bề mặt các tiểu phân được chất tạo thành một lớp màng
tron, làm các tiểu phân trượt lên nhau và khó nén khi tác dụng luc [36]
+ Ảnh hưởng tới quá trình hấp thu được chất trong dạ dày - ruột
- Trong các dạng thuốc rắn đường uống, sự có mặt của chất diện hoạt ở một
Trang 22mặt tiểu phân được chất Do đó làm tăng khả năng hòa tan và tốc độ khuếch tán của được chất trong môi trường hòa tan [14]
- Mức độ tác dụng của chất diện hoạt phụ thuộc vào cầu trúc phân tử, nồng độ sử dụng của chúng Khi chất diện hoạt sử dụng ở nồng độ cao sẽ gây độc cho cơ
thé
Một số nghiên cứu thấy rằng sử dụng chất diện hoạt cải thiện đáng kế độ hòa tan của các dược chất ít tan và tăng hấp thu của các dược chất hấp thu kém [30] Việc sử dụng chất diện hoạt Tween 80 với tỉ lệ 1,17% trong màng bao để bào chế viên rã nhanh perphenazin 4mg hòa tan nhanh trong thời gian 1 phút
1.3.2.5 Kỹ thuật phun sấy
Là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập thắng [5]
Ưu điểm nhanh và kinh tế, do dung môi bay hơi nhanh tạo ra được những câu trúc xốp và bột mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh Hệ cốt là dung dịch nước chứa tá dược bay hơi và các tả dược khác được phun sấy thành hạt nhỏ có cẫu trúc xốp Hạt này đem nhào trộn với hoạt chất và dập thành viên có khả năng rã nhanh trong vòng 20 giây [12] [25]
1.3.2.6 Kỹ thuật tạo cốt lỗ xốp
Dược chất ít tan được phân phối vào trong cốt lỗ xốp đưới dạng vi tiểu phân, nó tăng khả năng hòa tan của được chất khi tiếp xúc với môi trường nước Chế tạo cốt lỗ xốp: hòa tan được chất vào trong dung môi bay hơi tạo thành dung dịch thuốc, kết hợp một vài chất tạo lỗ xốp với dung dịch thuốc tạo dạng nhũ tương, hỗn dịch
hoặc dung dịch thứ hai, làm bay hơi dung môi, chất tạo lỗ xốp tạo thành
Trang 2315
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYEN VAT LIEU THIẾT BỊ
2.1.1 Nguyên liệu
Hóa chất, dung môi đã được sử dụng trong nghiên cứu thực nghiệm gồm có: Bảng 2: Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận Nguyên liệu Nguôn gộc Tiêu chuân Ibuprofen Ấn độ USP 30 Avicel PH 101 Ấn độ USP 30
Primellose Trung quốc Nhà sản xuât Natri starch glycolat Trung quéc Nha san xuat Crospovidon Trung quéc Nha san xuat Lactose Trung quốc USP30 HPMC E15 Trung quôc Nhà sản xuất Labrasol Pháp Nhà sản xuât Natri lauryl sulfat Trung quốc Nha san xuat Tween 80 Trung quéc Nha san xuat Talc Trung quốc USP30 Magnesi stearat Trung quéc USP 30
Methanol Trung quéc Tinh khiết hóa học Kali dihydro phosphat Trung quôc Tinh khiết hóa học Natri hydroxyd Trung quôc Tinh khiết hóa học
2.1.2.Thiết bị
Trang 24e May đo quang phô UV- VIS HITACHI 190
e May thử độ cứng ERWEKA TBH 20 se Máy thử độ rã ERWEKA ZT 41 (Đức)
e Cân phân tích Sartorlus
e Chậu siêu âm LC 60H
e Tủ sấy MEMEMRIT
e May do độ âm Precisa XM 60
e B6 ray phan doan kich thước hạt
e Cốc, đũa thủy tinh, chày cối sứ
2.2 Nội dung nghiên cứu
- Đánh giá ảnh hưởng của các tá dược siêu rã đến khả năng giải phóng được chất từ viên nén IBP giải phóng nhanh
- Đánh giá ảnh hưởng của các chất diện hoạt đến khả năng giải phóng được chất từ viên nén IBP giải phóng nhanh
- Đánh giá ảnh hưởng của tá được dính đến khả năng giải phóng dược chất từ viên
nén IBP giải phóng nhanh
- Đánh giá ảnh hưởng của lực nén viên đến khả năng giải phóng được chất từ viên nén IBP giải phóng nhanh
2.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP * Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của IBP
Pha dung dịch IBP có nồng độ 12,5 ug /mÍ trong môi trường pH 6,8 Quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 200nm đến 500nm ta sẽ thu được bước sóng hấp thụ cực đại của IBP
* Xây dựng đường chuẩn của IBP
Trang 2517
2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén ibuprofen - Bào chế viên nén băng phương pháp xát hạt ướt
- Sơ đồ bào chế viên nén ibuprofen 400mg Tá dược trơn, siêu Tã Dược chât và tá dược Ì Can, ray < Ray 0,18 mm Vv Trộn bột kép < Ta duoc dinh, v chat dién hoat Nhào âm Vv Xát hạt < Ray 1 mm Vv Say hat Vv Sửa hạt khô < Ray 0,8 mm Danh gid chat lượng viên r y Trộn côm khô Vv So do cac giai doan bao ché vién nén ibuprofen - Mô tả: A Dap vién
+ Ray Avicel PH 101, lactose qua ray 0,18 mm + IBP nghién, ray qua ray 0,18 mm
Trang 26
+ Pha tá dược dính: HPMC 5% trong nước Trộn chất diện hoạt với lượng tá dược
dính vừa đủ để có thể nhào âm
+_ Xát hạt ướt qua rây l mm
+ Sấy khô đến độ âm < 5% ở nhiệt độ 55°C trong khoảng 90 phút
+ Sửa hạt, cân lượng cốm khô, rồi trộn thêm tá dược trơn là talc, magesi stearat va tá dược rã ngoài — trộn đều
+ Dap viên bằng máy nén viên PYE UNICAM, sử dụng chày cối đường kính 11
mm, chày lõm
+ Mỗi công thức dập 30 viên
+ Bảo quản viên trong lọ kín
- Công thức bào chế viên nén bao gồm dược chất, tá được siêu rã và các tá được
viên nén thơng thường (độn, trơn, dính) - Sử dụng các tả được siêu rã
-_ Bào chế viên nén, thay đổi tỷ lệ TDSR: tỷ lệ dùng, tỷ lệ rã trong và rã ngoài
- Su dung 3 loai TDSR 1a natri starch glycolat, natri croscarmellose, crospovidone
Thay đổi tỷ lệ trong công thức viên từ 3% - 6% Phối hợp cả rã trong và rã ngoài
với tỷ lệ bằng nhau
4! Nghiên cứu phối hợp chất diện hoạt vào viên rã nhanh
- Khảo sát 3 loại chất diện hoạt: natri lauryl sulfat, Tween 80, Labrasol
- Chất điện hoạt (phối hợp với tá được dính trong công thức để xát hạt ướt ) Ngồi
ra trong cơng thức bào chế còn có tá được trơn và tá dược rã ngoài với mục đích làm tăng tính thắm của IBP khi hòa tan Khảo sát chất diện hoạt với tỷ lệ 0,5 — 1%
trong cơng thức
-#Í Tá dược dính
- Sử dụng 3 loại tá dược dính là PVP 10% trong côn, HPMC 5% trong nước, hé tinh bột 10% Dùng với tỷ lệ vừa đủ để xát hạt ướt trong công thức
2.3.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén
+! Đánh giá khả năng chịu nén của viên: khả năng chịu nén của viên được đánh
Trang 2719
> K: Viên không chịu nén ( không dập được viên đạt độ cứng )
> Kém: Viên kém chịu nén ( khó đạt độ cứng hoặc khó dập ) > Tốt : Viên chịu nén (viên đễ đập đạt độ cứng)
Viên đạt độ cứng là viên có lực gây vỡ > 3 kg lực, tiến hành trên máy đo độ cứng Pharmatest Độ cứng của viên được xác định dựa trên công thức [33]:
T = 2.F / (a.D.h)
Trong do: T : Dé ctmg cua vién (N/cm’) F : luc gay v6 vién (N) D : Duong kinh vién (cm)
h : Bé day vién (cm)
Tất cả các thí nghiệm đều được tiến hành với độ lặp lại là n=3 và kết quá báo cáo
là kết quả trung bình
-# Đánh giá độ rã của viên
Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA Môi trường thử : 900 ml nước cất, nhiệt
độ 37 + 0,5°C Thời gian ra cua viên được xác định khi 6 viên đã rã hoàn toàn
-s! Danh giá độ hòa tan của viên - Điều kiện thử: + Thiết bị : cánh khuấy + Tốc độ khuấy: 50 + 1 vòng/ phút + Môi trường hòa tan : 900 mÌ dung dịch đệm pH 6,8 + Nhiệt độ thử 37 + 0,5°C
+ Mẫu chuẩn: Nông độ tương ứng với nông độ hòa tan khi viên giải phóng dược chất hoàn toàn
+ Mẫu thử: Cân viên có khối lượng dược chất khoảng 400 mg, 5 phút hút
mẫu 1 lần, thời điểm kết thúc hút mẫu tùy thuộc vào từng công thức trong quá trình
Trang 28Thời gian thử được tính từ khi thả mẫu vào môi trường hòa tan với thể tích và nhiệt
độ như trên
2.3.4 Phương pháp đánh giá 1 số yễu tổ công thức và thông số kỹ thuật đến khả
năng hòa tan dược chất từ viên nén thực nghiệm
-Ỉ' Đánh giá ảnh hưởng của tá được rã, siêu Tã
Sử dụng các loại tá dược siêu rã khác nhau vào thành phần viên Bào chế và đánh giá các chỉ tiêu như ở mục 2.3.3
3i Đánh giá ảnh hưởng của tá dược dính trong công thức
Sử dụng các loại tá được dính khác nhau vào thành phần công thức, cũng đánh giá các chỉ tiêu của viên nén như ở mục 2.3.3 Để lựa chọn tá dược dính thích hợp nhất cho quá trình bào chế viên giải phóng được được chất tốt nhất
-#Í Đánh giá ảnh hưởng của lực nén
Đánh giá gián tiếp ảnh hưởng của lực nén trong quá trình dập viên (dựa trên lực gây vỡ viên) đến khả năng hòa tan ibuprofen Bào chế các mẫu viên nén có lực gây vỡ
viên khác nhau và đánh giá một số tiêu chí ở mục 2.3.3
3 Đánh giá ảnh hưởng của chất diện hoạt
Trang 2921
CHƯƠNG 3
THỰC NGHIỆM, KÉT QUÁ VÀ BÀN LUẬN
3.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nơng độ Ibuprofen
4Ì Kết quả chọn bước sóng định lượng IBP trong môi trường hòa fan
Pha IBP nồng độ 20ug/ml trong môi trường pH= 6,8 được quét phố trong vùng bước sóng từ 200 đến 500 nm, thu được phổ hấp thụ
Nhận xét: Dung dich IBP có cực đại hấp thụ ở 2 = 221 nm, nên chúng tôi chọn bước sóng 221 nm để đo độ hấp thụ của IBP trong môi trường hòa tan pH 6,8 để
tính kết quá độ hòa tan và định lượng
4Ì Khảo sát mỗi tương quan giữa nông độ IBP và mật độ quang trong moi trwong hoa tan
Tiến hành pha các dung dịch Ibuprofen trong đệm phosphat pH 6,8 có nồng độ 2,5; 5; 10; 12,5; 15; 20 ug/mÌl đo mật độ quang ở bước sóng 221 nm
Kết quả được ghi ở bảng 3 và đường chuẩn được biểu diễn ở đưới đây
Trang 30y=0.045x+ 0.012 R?=0.999 Mật độ quang (D) © ui 0 5 10 15 20 25 Nong 46 (g/ml)
Hình 1: Đồ thị biểu thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang
của dung dịch IBP trong dung dịch đệm pH 6,8
Kết quả khảo sát cho thấy ở bước sóng 221 nm mật độ quang và nồng độ dung dịch IBP có sự phụ thuộc tuyến tính trong khoảng khảo sát từ 2,5 ug/ml đến 20 ug/ml với hệ số tương quan R + 1 Do đó chúng tôi lựa chọn phương pháp đo quang
UV- VIS để tiễn hành định lượng IBP trong môi trường là đệm pH 6,8
3.2 Nghiên cứu các yếu tô công thức ảnh hưởng đến độ hòa tan của IBP
3.2.1 Kết quả khảo sát ảnh hướng của 1 số tá dược siêu rã đễn khả năng hoa tan
IBP
Bao chế các mẫu viên theo phương pháp ghi trong mục 2.3.2 với các thành phân công thức cho môi viên như sau:
I Ibuprofen 400 mg 5 Lactose vua du 580 mg
2 Avicel PH 101 116 mg 6.Talc 1% luong com khé 3 HPMC E15 5% via du 7 Magnesi stearat 1% luong com 4 Tả dược siêu rã : 17,4 - 34,8 mg khô
Trang 3123
Phối hợp tá được siêu rã vào công thức trên, tỷ lệ rã trong : rã ngoài với một lượng bằng nhau trong một công thức Khảo sát với tỷ lệ từ 3% — 6 % trong công thức viên (17,4 - 34,8 mg) Kết quả được trình bày ở bảng 4:
Bảng 4: Khả năng chịu nén và thời gian rã của các HÂU VIÊH nén sử dụng tả dược siêu rã khác nhau (n=3) Thời Natri Chịu Công Crospovidon SSG gian croscarmellose nén thire ra (CT) Ra Ra Ra Ra Ra Ra a ` ` (giây) trong | ngoài | trong ngoài |frong | ngoài CT1.1 | - - - Tốt | 310 CT1.2 | 8,7 87 |- - - - Tốt | 50 CT1.3 | - - 8.7 8.7 - - Tốt | 54 CT1.4 | - - - - 8,7 8.7 Tốt | 61 CT1.5 | 11,6 | 11,6 |- - - - Tốt | 25 CT1.6 | - - 11,6 11,6 - - Tot | 34 CT1.7 | - - - - 11,6 |11,6 | Tét | 47 CT1.8 |145 | 14,5 |- - - - Tốt | 20 CT1.9 | - - 14,5 14,5 - - Tốc | 29 CT1.10 | - - - - 145 |145 | Tét | 39 CT1.11 | 17,4 | 17,4 |- - - - Tốt | 16 CT1.12 17,4 17,4 Tot | 21 CT1.13 | - - - - 174 |17,4 |Tốt |28 Nhận xét:
- Nhìn chung các mẫu đều có khả năng chịu nén tốt Khi phối hợp tá dược siêu rã
vào công thức viên, thời gian rã của viên được cải thiện rõ rệt khi đem so sánh 12 công thức còn lại (CT1.2—> CT1.13) với mẫu CT1.1 Khi dùng TDSR có thời gian
Trang 32- Thực nghiệm cho thấy rằng công thức sử dụng tá dược siêu rã là crospovidon có
thời gian rã tốt hơn cả so với những công thức sử dụng natri croscarmellose và SSG với cùng tỷ lệ dùng (so sánh CTI1.2 với CTI.3; CTI.4 hoặc CTI.Š với CT1.6; CT1.7 ) Natri croscarmellose, SSGŒ cũng có thời gian rã tốt, không có sự khác
nhau đáng kế về thời gian rã (so sánh công thức CT1.3 và 1.4; CT1.6 va 1.7; CT1.9
va 1.10; CT1.12 va 1.13) khi dùng cùng một tỷ lệ TDSR
- So sánh các công thức 1.2; 1.5; 1.8; 1.11 hoặc I.3; 1.6; 1.9; 1.12 cho thay khi
tăng hàm lượng TDSR (từ 3-6%) thời gian rã giảm đi đáng kể Khi phối hợp lượng
tá dược siêu rã tăng lên (5- 6%) làm cho bề mặt viên không nhẫn, có thể là đo tá được siêu rã có khả năng hút âm mạnh cộng thêm hàm lượng dược chất trong viên
lớn (400mg) Để khảo sát thêm ảnh hưởng của TDSR chúng tôi tiến hành đánh giá
thêm độ hòa tan của IBP từ một số công thức ở bảng 4
Trang 3325 120 100 : = 80 _ ——CI1.2 S 60 ‘ = —l— (711.3 › 40 —>—CT1.4 20 0 0 10 Thời gian (phút) ` 30 40 Hình 2: Tốc độ hòa tan IBP từ 1 số mẫu sử dụng TDSR tỷ lệ 4% (n=3) Nhận xét:
- So sánh CT (1.2; 1.5; 1.8; 1.11) mức độ hòa tan dược chất nhanh hơn với các mẫu công thức còn lại, ví dụ như là CTI1.5 giải phóng được hoàn toàn sau 15 phút, còn CTI.6 chỉ giải phóng được 97% được chất và CTI.7 giải phóng được 92% Thực nghiệm cho thấy rằng công thức sử dụng TDSR là crospovidon đạt hiệu quá tốt hơn so với 2 TDSR là natri croscarmellose và SSG ở cùng một tỷ lệ TDSR (so
sánh CT 1.5 với CT 1.6; CT 1.7)
- Còn các công thức sử dụng tá dược siêu rã là natri croscarmellose và SSG có mức độ hòa tan gần tương đương nhau (như là CT1.3 va CT1.4 hay CT1.12 va
CT1.13)
- Như vậy, từ kết quả khảo sát thời gian rã, khả năng hòa tan được chất của 3 loại tá dược siêu rã là crospovidon, natrI croscarmellose, SSG thì chúng tôi lựa chọn sử dụng crospovidon, phối hợp cả rã trong và rã ngoài, với tỷ lệ đùng là 4 % Mặc dù
CT1.11 1a rã tốt nhất (16 giây), tiếp theo là CT 1.8 (20 giây) so với CT1.5 (25 giây), nhưng viên CT1.11 và CT 1.8 chứa tương ứng 6%, 5% TDSR có bề mặt viên sằn
Trang 343.2.2 Ảnh hưởng của tá dược dính
Để tiến hành khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính, ban đầu sử dung HPMC E15 5% với lượng vừa đủ trong công thức Thay đôi sử dụng các loại tá dược dính khác nhau vào công thức CT 1.5
Sử dụng 3 loại tá dược dính: Hồ tỉnh bột 10%; PVP 5% trong cồn 40%; HPMC E15 5%/ nước So sánh về khả năng giải phóng và hòa tan của IBP trong các mẫu viên sử dụng 3 loại tá dược dính khác nhau này
Kết quá thực nghiệm được trình bày trong bảng 6 và biểu diễn bằng đồ thị hình 3
Bang 6: Ty lé % LBP giải phóng từ các công thức viên nén sử dung các loại tả dược dính khác nhau
Trang 3527
Nhận xét:
- Công thức viên CT 2.2 sử dung tá được dính là PVP 5% trong cồn 40%, sấy rất
lâu khô > 24 h ở nhiệt độ 55C Vì thế tá được dính này không được lựa chọn sử
dụng trong những thực nghiệm tiếp theo
- So sánh 2 công thức CT 2.1] và CT 2.3 sử dụng tá dược dính là hồ tỉnh bột 10 % và HPMC E15 5% Thấy rằng thời gian sấy cốm rất nhanh khô (khoảng 90 phút) so
với PVP 5% Chúng tôi thấy răng: khi sử dụng HPMC E15 5% thấy viên đạt được
độ cứng tốt, thời gian rã 20 giây, được chất được giải phóng nhanh hơn trong cùng một mốc thời gian ( viên sử dụng HPMC 5% giải phóng được 74,69 % trong 5 phút, còn viên sử dụng hỗ tinh bột 10% là 63,83% cũng trong thời gian 5 phút) Vì vậy,
chúng tôi lựa chọn HPMC E15 5% làm tá được dính cho những nghiên cứu tiếp
theo (trong công thức CT 2.3)
3.2.3 Anh hưởng của chất diện hoạt
Với mục đích làm tăng tốc độ hòa tan của được chất, tiến hành phối hợp thêm chất diện hoạt vào công thức CT 2.3 Thực nghiệm khảo sát 3 loại tá dược đó là: Labrasol, Tween 80 và natri lauryl sulfat để so sánh với nhau Khảo sát với tỷ lệ nhỏ 0,5% -1% trong công thức vì Labrasol và Tween 80 là các tá được có tính chất nhớt
Phối hợp với tỷ lệ lớn hơn có thể làm cho viên kém ổn định Tỷ lệ phối hợp vào
công thức được trình bày trong bảng 7
Trang 36Nhận xét:
- Từ thực nghiệm cho thấy khi tiến hành bào chế viên nén theo công thức CT3.1 sử dụng tá dược hoạt động bề mặt là Labrasol với ty lé 1%, thay rang viên bở, không đảm bảo được độ cứng dù đã khảo sát đối với các lực dập khác nhau Còn đối với 2 loại tá được là Tween 80 và natr1 lauryl sulfat có khả năng chịu nén tốt
- Tiến hành đồng thời cùng khảo sát chất diện hoạt với tỷ lệ thấp hơn (0,5%) cũng đối với cá 3 loại chất điện hoạt như bang trén (CT 3.4, CT 3.5, CT 3.6), thay vién
bào chế được có khả năng chịu nén tốt, kể cả viên sử dụng tá dược là Labrasol
(CT3.4)
- Vì vậy, tiễn hành khảo sát thêm tý lệ (%) được chất giải phóng được của các công
thức trên để có thể so sánh được tốt hơn và lựa chọn được chất điện hoạt phù hợp với công thức bào chế
Kết quả thực nghiệm được trình bày trong bảng 8 và hình 4
Bảng 8: (%) IBP hòa tan từ viên nén bào chế có sử dụng các loại
Trang 3729 120 100 2 80 ent 3.5 ~~ = —=—CT3.2 :S 4 60 ——=CT3.3 ` ——CT 3.4 40 ——Cr3.5 —S—CT3.6 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Thòi gian ( phút)
Hình 4: Tốc độ hòa tan IBP từ các mẫu viên có sử dụng các loại
chất diện hoạt khác nhau
Nhận xét:
- CT 3.3 và 3.6 sử dụng chất diện hoạt là natri lauryl sulfat cũng cải thiện được khả năng hòa tan của IBP trong môi trường đệm pH 6,8 nhưng không đáng kể (Ví dụ
như ở phút thứ 5, khi sử dụng với tỷ lệ 0,5% tỷ lệ ?% hòa tan của IBP là 20%, khi
tăng lên sử dụng natrilauryl sulfat với tỷ lệ 1% thì tỷ lệ % hòa tan là 39,9, chỉ tăng lên 19,9 % so với thời điểm 5 phút Ở các thời điểm khác cũng vậy, tăng lên nhưng không dang ké (bang 8)
- Thực nghiệm cho thấy rằng công thức CT 3.4 và CT 3.5 giải phóng được dược
chất tốt hơn so với CT 3.3 và CT 3.6
- Cần khảo sát thêm tốc độ giải phóng của 2 công thức: CT 3.4 và CT 3.5 để so sánh vì cả hai công thức, được chất đều được giải phóng hoàn toàn trước 5 phút Tiến hành thử độ hòa tan của 2 công thức này trong 5 phút, hút mẫu ở các thời điểm
1, 2, 3, 4, 5 phút
Trang 38
Bang 9: (%) IBP hòa tan từ viên nén bào chế có sử dụng 2 chất diện hoạt là
Tween 80, Labrasol voi ty lé 0,5%.(n=3) Công thức CT 3.4 CT 3.5 Thoi gian (phi 1 63,09 49,22 2 91,66 91,21 3 99,47 97,56 4 100,64 100,17 3 100,90 100,94 120 100 80 = g 50 —>—CI 3.4 “= 40 —=CT3.5 = 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Thời gian ( phút ) Hình 5: Tốc độ hòa tan IBP của công thức CT 3.4 và CT 3.5 Nhận xét:
- Công thức CT 3.4 (0,5% Labrasol) và CT 3.5 (0,5% Tween 80) đều giải phóng được hoàn toản được chất trong vòng 4 phút Nhưng CT 3.4 giải phóng dược chất
được nhanh hơn so với CT 3.5 ở phút đầu ( 63,09 % với 49,22%) Cả 2 công thức viên đều đảm bảo được tiêu chuẩn về độ cứng cũng như về độ rã
Trang 3931
có độ ồn định kém, cộng thêm tính chất của tá được siêu rã là hút âm Tween 80 có
có tính kích ứng, phần lớn Tween 80 được sử dụng làm chất nhũ hóa cho các dạng thuốc dùng ngoài như nhũ tương, kem nên không lựa chọn sử dụng Tween 80 để
làm tăng độ tan trong viên
- Vì vậy, lựa chọn sử dụng Labrasol làm chất điện hoạt trong công thức bào chế viên nén, với tỷ lệ 0,5% trong công thức Cách phối hợp: trộn với tá được dính để có thể phân tán được đồng đều lượng chất diện hoạt
3.2.4 Khảo sát lực nén viên
Lực nén viên cũng ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian rã của viên, cũng như ảnh
hưởng gián tiếp đến tốc độ hòa tan của được chất Tiến hành khảo sát lực nén viên
khác nhau với cùng 1 công thức bào chế viên nén
Thực nghiệm đã tiễn hành khảo sát công thức CT 3.4 với lực đập 0,5 T (khoảng 40 N) bảng 7 Độ cứng của viên được tính theo công thức đã trình bày ở mục 2.2.3 Để có thể so sánh, khảo sát ảnh hưởng của lực nén tới độ cứng, cũng như tốc độ hòa tan của viên Chúng tôi tiến hành dập viên của công thức CT 3.4 nhưng với lực nén
Trang 40Nhận xét: Khi tăng dần lực nén của viên ( từ 0,5T đến 1,5T), thấy răng có sự tăng
lên tỷ lệ thuận với độ cứng của viên Nhưng khi tăng lực nén lên từ 2T đến 3T thì độ cứng lại giảm dần ( từ 46,76 N/cm” xuống còn 23,74 N/cm” ), độ cứng của viên không được đảm bảo Để thấy rõ hơn được ảnh hưởng của lực nén, tiễn hành thử độ hòa tan của các mẫu viên trên Kết quả được trình bày trong bảng 11 và hình 7:
Bảng 11: Tỷ lệ (%) dược chất hòa tan với các công thức có lực nén khác nhau Công thức |CT3.4 |CT4I1 |CT4.2 |CT43 | CT4.4 | CT4.5 Thời gian (p 05T (|1T 15T |2T 25T |3T 5 101,0 95,76 90,36 | 86,72 82,54 | 80,38 10 101,4 100,13 | 100,34 | 99,90 90,39 | 84,24 15 101,0 100,39 | 100,74 | 101,08 | 99,73 | 93,30 20 100,6 101,17 | 101,26 | 100,82 | 100,62 | 96,55 25 100,8 102,32 | 100,11 | 100,95 | 101,14 | 100,47 30 101,3 101,82 | 102,12 | 102,08 | 101,03 | 101,00 120 100 3 —+—CT 3.4 8g 3 —m—CT41 3 60 —+—CT 4.2 = ——(T 4.3 40 ——C(T 4.4 20 —®— CT 4.5 0 0 10 20 30 40 Thời gian (phút) Hình 7: Tỷ lệ (3%) giải phóng IBP của các viên có lực nén khác nhau Nhận xét: