Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén

Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của ibuprofen từ iên nén

SENG DUEANE LEUANG KHAM MA

NGHIEN CUU BIEN PHAP LAM

TANG DO HOA TAN CUA IBUPROFEN

TU VIEN NEN

KHOA LUAN TOT NGHIEP DUOC SY DAI HOC

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

SENG DUEANE LEUANG KHAM MA

NGHIEN CUU BIEN PHAP LAM

TANG DO HOA TAN CUA IBUPROFEN

TU VIEN NEN

KHOA LUAN TOT NGHIEP DUOC SY DAI HOC

Người hướng dẫn: TS Nguyễn Ngọc Chiến

Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược

HÀ NỘI - 2011

LOI CAM ON

Khóa luận nay được thực hiện và hoàn thành tại tổ Bào chế - bộ môn

Công nghiệp dược Trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp tôi đã

nhận được sự giúp đỡ tận tình của thay huong dan, cdc giảng viên cua bộ

môn Công nghiệp được

Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới:

Tiến sĩ Nguyên Ngọc Chiến

Là người thầy đã trực tiếp hướng dân, dìu dắt chỉ bảo tôi những ý kiến

quý báu trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuật viên

bộ môn Công nghiệp dược đã tạo điêu kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa

luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của ban Giám hiệu, phòng đảo tạo

và các thay co da truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian ngôi trên ghế nhà trường

Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người luôn sát cánh bên tôi động viên và giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống

Hà nội, thẳng 5 năm 2011

Sinh viên

Seng dueane Leuang kham ma

MỤC LỤC

27-0101-0801 1

CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN .- 55 5-5 Se<SA<E*sEA4E1218.03140100003100 08g00 1

1.1 Đại cương về ÏbuprOfen -o-5s-<c << << £sSsSsseEsSeSeSeSesesesesesesesese 2

1.1.1 Công thức cấu tạo và tính chất lý hóa học ¿-¿-¿- + s£ <+E+E£s+£zEz£zcsz 2

1.1.3 Tác dụng được lý và cơ chế tác dụng . - - -kkxts+kkEeEEeEeErEekrrerred 2 I0) 3 1.1.5 Chỉ định và chống chỉ định: - - - -cc + c Ăn S3 nh ren 3 1.1.6 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuỐc - 5 + s2 +£s£s¿ 4

1.1.7 Cách dùng, liều lượng ¿- ¿<< E*EEEEEEE1 11T H HT ri 4

1.1.8 Một số chế phẩm có chứa Ibuprofen trên thị trường - 5-5 s 2 +cscs4 4

1.1.9 Một số nghiên cứu về cải thiện độ tan và chế tạo viên nén cua Ibuprofen 5

1.2 DO tan VA dO NOG MAN cccccscsssssssssssssnsssnnsssacessccssssssssssssssssnsssssccsssscessecssssssssees 6 1.3 Biện pháp cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất ít tan 6 1.3.1 Kỹ thuật làm giảm thời g1an rã CỦa VIÊN - - 55 Ă << C31111 11111 sxx 7 IESSNRh E0) án: o2 ca 7 1.3.1.2 Sử dụng tá dược SỦI bỌT - - - - ( ( cà 1 HH HH 0 11k và 8

1.3.1.4 Phương pháp đông khô - G1 3001001 HH 9

1.3.2 Tác động đến đặc tính hòa tan của dược chất .s. s-<ccseessseseseseseses=s 10

1.3.2.1 Sử dụng hệ phân tán rắn - - - + E+Ek x11 TH 11g r1 rrrkg 10 1.3.2.2 Phương pháp tạo hạt rắn long (liquisolid system) - «<< «<5 11

1.3.2.3 Phương pháp giảm kích thước tiểu phân ¿ 25-52 2 2 s+s25s2 11

1.3.2.4 Kỹ thuật sử dụng chất diện hoạtt - -G St Ses St Set SE ca SE se ve ren, 12

1.3.2.5 Kỹ thuật phun sấy -¿- +52 SE 11111111 1111111 1111111 11c 14 1.3.2.6 Kỹ thuật tạo cốt lỖ XỐp -. +5: E1 S311 11111 11111111101 11113 11k 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị .-. 5 55 ssscsssesessssssssssEsssEsesesEsesessssse 15

2.1.1 Nguyên lIỆU - - - << << SH gà 15

"5 Vy uy : Ô 15

2.3 Phương pháp nghiÊn CỨU - so s2 2< 6< << 9 5596998968958 86988899986 9698666988890840.060666 16

2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP 5-2 se eE+EeEeEereed 16 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén ibuprofen - 5-2-6 EeEeEeEeeereed 17

2.3.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén 18

CHUONG 3 THUC NGHIEM, KẾT QUÁ VÀ BÀN LUẬN 21

3.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ Ibuprofen 21

3.2 Nghiên cứu các yếu tô công thức ảnh hưởng đến độ hòa tan của IBP 22

3.2.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của 1 số tá được siêu rã đến khả năng hòa tan TPP - G121 1 121111111111 111 1511111011 1111111 11111111111 T0111 1111111111111 11g1 11g11 re 22 3.2.2 Ảnh hưởng của tá được đính - + ¿+ &skk+SEk£k£eEEEEESEEEEEEEEEEkrkrkrkd 25 3.2.3 Ảnh hưởng của chất diện hoạt - 2-2 x13 3E SE E1 1xx, 27 KÝ 4 06 0v 31

3.3 Tý lệ phần trăm IBP giải phóng ở các môi trường khác nhau -.-.s- 33 KẾT LUẬN VÀ KIÊN NGHỊ .- 5-5 5< 5< S<sEs£SSEeEsEsEsSEeEeEsesesesesse 36

: Natri starch glycobat : Croscarmellose Sodium : Hệ phân tán răn.

DANH MỤC CÁC BÁNG

Trang Bảng 1: Một sô chê phâm của ibuprofen 4 Bảng 2: Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận 15 Bảng 3: Kết quả khảo sát sự phụ thuộc của mật độ quang

vào nồng độ IBP trong môi trường đệm phosphat 6,8 21 Bảng 4: Khá năng chịu nén và thời gian rã của các mẫu viên nén sử 23

dụng tá dược siêu rã khác nhau

Bang 5: Ty lệ (%) được chất hòa tan từ các công thức viên sử đụng TDSR 24

khác nhau trong môi trường pH 6,8

Bảng 6: Tỷ lệ % IBP giải phóng từ các công thức viên nén sử dụng

các loại tá dược dính khác nhau 26 Bang 7: Khảo sát lượng chất diện hoạt dùng trong công thức 27 Bảng 8: (%) IBP hòa tan từ viên nén bào chê có sử đụng các loại

chất diện hoạt khác nhau 28 Bảng 9: (%) IBP hòa tan từ viên nén bảo chế có sử dụng 2 chât điện hoạt là 30

Tween 80, Labrasol với tỷ lệ 0,5%

Bảng 10: Khảo sát độ cứng của viên với lực nén khác nhau 31

Bang 11: Tỷ lệ (%) được chât hòa tan với các công thức có lực nén khác nhau 32

Bang 12: % IBP hoa tan từ CT 3.4 trong môi đệm pH 1,2; pH 4,S 33 Bang13: % IBP hoa tan từ CT 3.4 trong môi trường đệm pH 7,4 34

Bảng 15: Tỷ lệ %‹ IBP hòa tan từ viên nén Mofen 400 mg trong 36

môi trường pH 6,8

của dung dịch IBP trong dung dịch pH 6,8

Hình 2: Tốc độ hòa tan IBP từ 1 sô mẫu sử dụng TDSR tỷ lệ 4% 25

Hình 3: Tốc độ hòa tan IBP từ các mẫu viên có sử dụng các loại 26

tá dược dính khác nhau

Hình 4: Tốc độ hòa tan IBP từ các mẫu viên có sử dụng các loại 29

chất diện hoạt khác nhau

Hình 5: Tốc độ hòa tan IBP của công thức CT 3.4 và CT 3.5 30 Hình 6: Lực nén ảnh hưởng đến độ cứng của viên nén trong công thức 31

Hình 7: Tỷ lệ (%) giải phóng IBP của các viên có lực nén khác nhau 32

Hình 8: % IBP hòa tan trong môi trường đệm pH 1,2 va 4,5 33

Hình 9: Tốc độ hòa tan của IBP nguyên liệu trong 3 môi trương khác nhau 35

Hình 10: Tốc độ hòa tan dược chât từ viên Mofen 400 mg so với viên CT 3.4 36

ĐẶT VẤN ĐÈ

Ngày nay sự phát triển của khoa học công nghệ đang giúp cho việc sử dụng thuốc ngày càng an toàn, hiệu quả và thuận tiện hơn Nhiều dạng bào chế hiện đại đã ra đời, trong đó đạng thuốc giải phóng nhanh thu hút được sự quan tâm nghiên cứu những năm gần đây Dạng thuốc này có nhiều ưu điểm nỗi bật đặc biệt là : tăng sinh khả dụng đường uống Do đó, việc phát triển dạng thuốc giải phóng nhanh giúp biệt hóa sản phẩm trên thị trường và mở rộng phạm vi sử dụng thuốc

Trong một vài năm gần đây, công nghệ bào chế các chế phẩm rã nhanh, phân

tán nhanh, hòa tan nhanh đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi, nhiều dạng

thuốc đã được ứng dụng: viên nén rã nhanh, hòa tan nhanh trong dịch tiêu hóa, viên sủi bọt, viên nén hòa tan nhanh trong miệng Điều này đặc biệt có ý nghĩa với các loại thuốc mà yêu cầu điều trị đặt ra là tác dụng nhanh như thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm, thuốc chống đau thắt ngực, thuốc chống virus Ibuprofen là một

thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDs Ibuprofen là thuốc an

toàn với đạ dày nhất trong nhóm Nhược điểm của Ibuprofen là rất ít tan trong nước nên khả năng giải phóng khỏi dạng thuốc kém Để khắc phục được điều đó và làm tăng sinh khả dụng của Ibuprofen, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “ Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hòa tan của tbuproƒen từ viên nén” với mục tiêu:

1 Xây dựng công thức bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh

CHUONG 1: TONG QUAN

1.1 Đại cương về ibuprofen

1.1.1 Công thức cấu tạo và tính chất lý hóa học

- Công thức cấu tạo:

CHa

0H

CH3

H3C

Cong thuc phan tur: C;3H)30

Khối lượng phân tử: 206,3

Tén hoa hoc: Acid (2R,S)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanic

Tính chất lý hóa: Bột kết tinh màu trắng hay tinh thể không màu Thực tế không

tan trong nuéc, dé tan trong aceton, dicloromethan, methanol va ether Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiém [1]

Trong điều kiện không có oxy, ibuprofen rất bên vững ngay cả ở nhiệt độ 105-

110C trong ít nhất 4 ngày Ibuprofen có hai đồng phân quang học, ở trạng thái

không ổn định, đồng phân R(-) không có hoạt tính chuyển thành dạng hoạt tính

R(+) [24]

1.1.3 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

Ibuprofen là thuốc chống viêm khong steroid, dan xuat tir acid propionic Giéng như các thuốc chống viêm không steroid khác, ibuprofen có tác dụng giảm đau, hạ sôt và chông viêm

3

Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế prostaglandin synthetase do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của cyclooxygenase Ibuprofen cũng ức chế tổng hợp prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nước do làm giam dong mau toi than

Tác dụng chống viêm của ibuprofen xuất hiện sau 2 ngày điều trị Ibuprofen cé tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhung kém indomethacin Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và có tác dụng giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên Ibuprofen là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [2] 1.1.4 Dược động học

IBP hấp thu tốt ở ống tiêu hóa Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 1 đến 2 giờ

Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương (90-99%) Thời gian bán thải của

thuốc khoảng 2 giờ IBP đào thải rất nhanh qua nước tiểu [2]

1.1.5 Chỉ định và chống chỉ định

4Ì Chỉ định:

Ibuprofen được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh: + Viêm đa khớp dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên

+ Viêm khớp cấp và mạn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch

+ Viêm đau sưng khi phẫu thuật, giảm đau trong gút (có tác dụng tốt và an toàn), nhức đầu, giám bớt liều morphin dùng trong đau sau đại phẫu thuật hoặc đau

do ung thu, ha sốt ở trẻ em [2] [26]

4! Chống chỉ định:

Không dùng 1buprofen trong các trường hợp sau:

+ Mẫn cảm với thuốc

+ Loét dạ dày tá tràng tiến triển, tiền sử loét dạ day tá tràng

+ Người bệnh bị hen hay bị co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, bệnh tim

mạch

+ Người bệnh đang điều trị bằng thuốc chống đông coumarin

+ Bệnh nhân bị bệnh tạo keo (có nguy cơ bị viêm màng não vô khuẩn)

+ Phụ nữ có thai 3 tháng cuối của thai kỳ [2]

1.1.6 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc

-4Ỉ' Khoảng 5-15% có tác dụng phụ về tiêu hóa

- Thường gặp: Sốt, mệt mỏi, chướng bụng, buồn nôn, nôn; da mân ngứa, ngoại ban

- ͆ gặp: Phản ứng dị ứng, đau bụng, chảy máu dạ dày- ruột, loét dạ dày tiến triển, lơ

mơ, mất ngủ, ù tai, rối loạn thị giác, thính lực giảm, thời gian chảy máu kéo dài + Tương tác thuốc: Ibuprofen làm tăng tác dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh trung ương, có thê dẫn đến co giật

- Ngoài ra, tương tác với magnesi hydroxyd, methothrexat, furosemid, digoxin [26] 1.1.7 Cách dùng, liều lượng

3 Người lớn:

+ Liều giảm đau: 1,2 — 1,8 g/ngày, liều tối đa là 2,4 g/ngày hoặc 3,2 g/ngày

+ Liều giảm sốt: 200 — 400 mg, cách nhau 4 — 6 giờ/lần, tối đa là 1,2 g/ngày

-3Ỉ Trẻ em:

+ Liều uống để giảm đau hoặc sốt là 20 — 30 mg/kg thể trọng/ngày, chia làm nhiều

liều nhỏ, tối đa 40 mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp cho thiếu niên nếu

cần [26]

1.1.8 Một số chế phẩm có chứa Ibuprofen trên thị trường

Hiện nay, trên thị trường có rất nhiều loại chế phẩm của IBP [35].

Bảng 1: Một số chế phẩm của ibuprofen

Pymepharco I-pain 400

Vién nén Pymepharco

I-pain force 600

Sanofi-Aventis Ibufene choay 200, 400

Medopharm Mofen 400 400

Vién nang Ibusof 200 Mebiphar- Austrapharm

Thuôc mỡ,

Migrafen 20 Wycth gel, kem

Hôn dịch Sotstop 2¢ /100 mL Daewoong

- Nghiên cứu hệ phân tán rắn của IBP thấy rằng khả năng hòa tan của IBP trong nước đã tăng lên rất nhiều khi phối hợp IBP với PEG hoặc HP-Z-Cd hoặc cá hai

chất trên ở dạng hỗn hợp vật lý [7]

- Nghiên cứu bào chế pellet IBP bao màng kháng dịch vị, đã xây dựng được công thức bào chế pellet IBP sử dụng tả dược tạo cầu là Avicel 20%, tá được trợ tan là SSG với tỷ lệ 5% Xây dựng được công thức bao màng kháng dịch vị tối ưu [6]

- V6 Xuan Minh và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet IBP bằng phương pháp

đùn tạo cầu, xây dựng được công thức bào chế IBP với tỷ lệ IBP là 80%, Avicel

20%, Aerosil 1,5%, tá dược dính lỏng là HPMC 3% trong nước và các thông số khác cho quá trình bào chế pellet IBP bằng phương pháp đùn tạo cầu [9]

3Ì Nước ngoài:

- Jean — Paul Remon đã chế tạo hệ cốt mini của IBP với EC và HPMC hoạt gôm xanthan bằng cách đun chảy và đùn ép, cốt mini được đóng vào nang cứng và nghiên cứu hấp thu invivo theo đường uống trên người tình nguyện Kết quả nghiên cứu cho thấy cả hai cốt đều có tác dụng kéo dài và duy trì nồng độ dược chất trong máu > 50% C„a„ trong vòng 7,6 và 12,0 giờ, đài hơn so với chế phẩm IBP- slow

(5,2 gid) [22]

- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác dụng kéo dài bằng phương pháp đập thắng

sử dụng tá dược tạo cốt là ethyl cellulose và carrageenan cho kết quả kéo dài thời gian giải phóng dược chất lên tới 12-16 giờ [20]

1.2 Độ tan và độ hòa tan

Độ tan và độ hòa tan của được chất là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tốc độ, mức độ hấp thu qua đường tiêu hóa, do vậy ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc

- Độ tan của một chất là lượng tối đa chất đó có thê tan trong một lượng dung môi xác định, được biểu thị bằng các loại nồng độ cho dung dịch đạt trạng thái bão hòa

ở điều kiện áp suất, nhiệt độ nhất định

- Quá trình hòa tan là quá trình tách hạt chất tan từ bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và dung môi

1.3 Biện pháp cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất ít tan

Dược chất được phân thành 4 nhóm theo hệ thống phân loại sinh dược học

(BCS) Các được chất thuộc nhóm 2 (độ tan thấp và tính thấm cao) có thể sử dụng các biện pháp làm tăng độ hòa tan, chính là nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất ít tan Có hai biện pháp tác động chính:

+ Biện pháp tác động hóa học: tạo tiền chất, dạng muối dễ tan

1.3.1 Kỹ thuật làm giảm thời gian rã của viên

Rã là giai đoạn đầu cho quá trình sinh dược học của viên nén sau khi uống Các

nhà bào chế đã nghiên cứu ứng dụng một số biện pháp mới trong bào chế nhằm giảm thời gian rã của viên nén dẫn đến tăng tốc độ và mức độ hòa tan được chất

1.3.1.1 Sử dụng tả dược siêu rã

Tá dược siêu rã được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả năng trương nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên

Tá dược siêu rã là các tả dược rã sử dụng với tỷ lệ thấp (1- 8%) trong thành phần của viên nén, viên nang, cốm thuốc nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh, tá dược siêu rã ít ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột dập viên Bên cạnh đó việc sử dụng tá dược siêu rã cũng đem lại lợi ích kinh tế do chỉ phí sản xuất thấp, đơn giản và dễ áp đụng [3] Các tá được siêu rã có thể sử dụng rã trong, rã ngoài hoặc kết hợp cả rã trong và rã ngoài

Phân loại: Tả dược siêu rã phân loại thành 3 nhóm dựa vào cấu trúc hóa học

[11]

-3Ỉ Tinh bột biến tinh — Natri starch glycolat (SSG)

SSG 1a loại tá được siêu rã cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri

carboxymethyl Các nhóm carboxymethyl làm tăng tính thân nước và các liên kết chéo làm giảm độ tan SSG tiểu phân có dạng hình oval hoặc hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh và mạnh SSG dùng được trong cả kỹ thuật dập

thắng và xát hạt ướt [11]

Tên thương mại: PrimoJel, Explotab, Tablo

“3! Cellulose bién tinh — Croscarmellose Sodium (CCS)

CCS hình thành từ quá trình liên kết chéo bên trong giữa một cellulose ether và natri carboxymethyl cellulose (NaCMC) Lién két chéo lam giảm độ tan nên polyme tạo ra không tan trong nước mà chỉ trương nở khi gap nudc CCS được ứng dụng

trong cả kỹ thuật dập thắng và dập viên qua tạo hạt ướt Trong xát hạt ướt, CCS

hiệu quả tốt với cả 2 vai trò rã trong và rã ngoài do khả năng hút nước và trương nở

được tận dụng tốt [17] [34] Natri croscarmellose có thể sử dụng lên tới 5%, dập

thăng thường sử dụng 2%, xát hạt ướt 3% [13]

Tén thuong mai: Ac-Di-Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutab

2! Cross-linked polyvinylpyrrolidon hay còn gợi là crospovidon

Với tên thương mại là Polyplasdon XL, Polyplasdon XL10, Polyplasdon INE-10,

Kollidon CL, Crospovidone M (BASE cơrp.) [28] Crospovidone là một polyme đồng nhất liên kết chéo của N-vinyl-2-pyrolidon Crospovidone có khối lượng phân

tử lớn và các liên kết chéo làm giảm độ tan Các tiêu phân có hình dạng rất khác so

với 2 loại tá dược siêu rã trên, là tập hợp của các phần tử nhỏ hơn dính với nhau, tạo cho crospovidone câu trúc dạng lỗ có độ xốp và thắm nước cao [11]

1.3.1.2 Sử dụng tá dược sút bọt

Đề khắc phục nhược điểm của viên nén là người bệnh khó nuốt, nhất là đối với trẻ em, người cao tuổi và khi khối lượng viên lớn, một số loại viên nén được bào

chế để khi dùng chuyên thành dạng lỏng, viên sủi bọt là một trong những dạng viên

pha dung dịch hay hỗn dịch dùng để uống hoặc dùng ngoài

Viên sủi bọt có chứa tá được sủi bọt làm giảm thời gian rã của viên theo cơ chế sinh khí dựa vào phản ứng của acid (acid citric, acid tartaric ) với muối kiềm

(muối natri, kali carbonat, bicarbonat ) có trong viên khi tiếp xúc với môi trường

hòa tan Phản ứng giải phóng ra CO; làm cho viên rã ra nhanh chóng Ngoài ra, trong một số trường hợp người ta còn dùng các peroxyd để giải phóng ra O;

Viên sủi bọt hút âm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ, viên sủi bọt phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát, đặc biệt là độ âm tương đối phải < 25%,

nhiệt độ khoảng 25°C Nếu độ 4m cao phản ứng sủi bọt xảy ra ngay trong quá trình

bào chế Viên sủi bọt phải được đóng gói kín, bảo quản tránh âm [3].

1.3.1.3 Sử dụng tá dược thăng hoa

Để bào chế viên nén có độ xốp cao người ta đã nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật thăng hoa Tá dược thăng hoa được thêm vào công thức dập viên Khi tá dược thăng

hoa tạo ra cầu trúc lỗ xốp làm viên rã rất nhanh [16]

Tá dược thăng hoa thường được sử dụng gồm dạng ran, tro: urethan, ure, amoni carbonat, acid benzoic, camphor Mot số dung môi như: cyclohexan, benzen, tert- butanol, nước cũng được sử dụng làm tá dược tạo xp

Ưu điểm của phương pháp là tá được bay hơi đơn giản, khắc phục được nhược điểm của đông khô là nước đá thăng hoa phức tạp và kéo dài Sau khi dập viên,

nguyên liệu bay hơi được thăng hoa để lại những khoảng rỗng không bị nứt vỡ

Chính những lỗ xốp này làm tăng khả năng rã và hòa tan viên [12]

Nhược điểm là viên có độ mài mòn cao do độ xốp tăng lên sau khi tả dược thăng hoa Tá được thăng hoa thường có tác dụng được lý riêng nên nếu quá trình thăng hoa không hoàn toàn thì tác dụng điều trị của thuốc có thể bị ảnh hưởng

Koizumi đã áp dụng kỹ thuật này để chế viên tan nhanh trong miệng sử dụng

mamtol làm tá dược bao và camphor làm tá dược thăng hoa trong viên meclizm

Viên sau khi bào chế có độ xốp cao (khoảng 30%) và hòa tan nhanh sau 15 giây

trong nước bọt [23]

S Saras1ja và cộng sự (2007) đã sử dụng tá dược thăng hoa là amom1 carbonat và camphor, cùng tá được độn cellulose biến tính, nhờ phương pháp xát hạt ướt để chế tạo viên hòa tan nhanh trong miệng salbutamol sulphat Sau khi dập, viên được sẫy

ở 5ŒC để loại tá được thăng hoa Kết quả viên rã nhanh chỉ trong 5 giây [29]

1.3.1.4 Phương pháp động khô

Đông khô là phương pháp làm khô sản phẩm một cách nhẹ nhàng nhất Nguyên tắc của phương pháp đông khô: làm động lạnh sản phẩm (-5°C đến -50°C).Tiếp theo

làm cho nước đá thăng hoa bằng cách hút chân không sâu (khoảng 0,1 mbar)

Dung môi thăng hoa từ khối băng tạo nhiều lỗ xốp mao quản Sản phẩm đông khô

là một khối xốp Giai đoạn cuối cùng nhiệt độ nâng lên 20- 25°C để giảm nhanh

lượng nước trong khối xốp [5]

Ưu điểm của phương pháp bào chế này là được tiến hành trong điều kiện nhiệt

độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được sự phân hủy được chất Sản phẩm khô xốp, thân nước, đặc biệt đễ dàng hút nước phân tán và giải phóng dược chất [15] Sau khi đông khô một phần được chất và tá dược chuyền sang dạng vô định hình nên làm tăng độ hòa tan của dược chất

Kỹ thuật đông khô đã được và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt

và cả dạng thuốc viên nén hòa tan nhanh Một số dược chất dùng ở dạng viên nén được chế từ bột đông khô như spironolacton, nicergolin, hydroclorothiazid, danazol, Tuy nhiên, chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình

chế tạo đòi hỏi thiết bị, tốn nhiều thời gian, mặt khác sản phẩm đông khô dễ bị hỏng

cần đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe Vì vậy hạn chế khả năng ứng dụng vào

Có nhiều phương pháp để chế tạo HPTR như: phương pháp đun chảy, phương

pháp dung môi, phương pháp kết hợp, phương pháp nghiền

Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất trong HPTR [7] [21]

+ Làm thay đổi trạng thái kết tinh của được chất, chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình

+ Làm giảm kích thước của tiêu phân được chất

+ Làm tăng mức độ thắm môi trường hòa tan của dược chất do sự có mặt

của chất mang thân nước, đặc biệt là khi hệ có chất điện hoạt

+ Làm giảm năng lượng của sự hòa tan

Ngày càng có nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn như: các

polyme (PEG, PVP, PVA, PVP-CL ), các dẫn xuất cellulose (MC, HPC, HPMC,

11

CMEC ), polymethacrylat, polyacrylat, urea, cac loại đường sorbitol, dextrose Bằng phương pháp phù hop các chất mang này được dùng để chế tạo HPTR với nhiều loại được chất khác nhau, phần lớn là các chất ít tan trong nước

[7] [21]

Hệ phân tán rắn không dùng trong các dạng thông thương nhiều vì trong quá

trình sản xuất hoặc bảo quản, dạng vô định hình có thể bị kết tinh lại, làm giảm độ

tan và độ hòa tan [32].Ngoài ra, HPTR cũng đã và đang được nghiên cứu ứng dụng

để điều khiến quá trình giải phóng của được chất trong các dạng bào chế

1.3.2.2 Phương pháp tạo hạt rắn lỏng (liquisolid systerm)

Là phương pháp chuyển thuốc dang lỏng (vitamin A, clofibrat ), hén dich thuốc hoặc dung dịch thuốc trong dung môi không bay hơi thành hỗn hợp bột khô, không dính, trơn chảy tốt và có độ chịu nén tốt bằng cách độn thêm vào hỗn dịch hoặc dung dịch những chất mang va ta dược bao đã được lựa chọn [31] [321]

Kỹ thuật này áp dụng thành công để cái thiện độ hòa tan của các dược chất ít tan

với liều thấp, tuy nhiên người ta chứng minh rằng thêm một vài chất (ví dụ: PVP)

vào dung dịch thuốc có thể tạo bột khô chứa thuốc có hàm lượng cao

Các tá được lỏng thường được dùng cho phương pháp tạo hạt rắn-lỏng là PG, các PEG lỏng, polysorbat 80, glyceryl Các tá dược được dùng để phối hợp với dịch dược chất là các tá dược độn, rã, trơn, bao thông thường: lactose, cellulose, Avicel, Aerosil, silica min

Ưu điểm của viên nén rắn lỏng là tính thấm ướt của được chất được cải thiện, diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh dẫn tới cải thiện

độ rã, độ hòa tan của dược chất

Phương pháp tạo hạt ran—long cũng có nhược điểm là tạo hạt có độ trơn chảy kém, trên bề mặt viên dé bị đốm do các giọt tá được lỏng trong công thức tạo thành [19]

1.3.2.3 Phương pháp giảm kích thước tiêu phân

Kỹ thuật thường dùng để giảm kích thước tiểu phân được chất là: phương pháp kết tủa khi thay đổi dung môi, phương pháp đùng lực cơ học (thường gọi là quá trình xay và nghiền)

Mục đích của quá trình là để giảm kích thước tiểu phân và thu được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp của các nguyên liệu Khi kích thước tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tăng do vậy tốc độ hòa tan của được chất tăng, tốc độ hấp thu tăng dẫn đến tác dụng của thuốc sẽ tăng Tuy nhiên nếu bột quá mịn thường khó chảy, dễ kết dính và vón cục, trong các cục vón đó thường chứa nhiều không khí, làm dược

chất khó thắm môi trường hòa tan, có thể làm giảm độ hòa tan và hấp thu của thuốc

[4]

1.3.2.4 Kỹ thuật sử dụng chất diện hoạt

Chất diện hoạt là một nhóm khá lớn các hợp chất hóa học có thể thu được bằng

các phương pháp tông hợp hóa học hoặc chiết xuất từ nguyên liệu thực vật, động vật, khoáng vật Đặc tính chung là chúng có khả năng hấp phụ lên trên bề mặt được chất hay bề mặt phân cách pha, tạo thành một lớp đơn, đa phân tử hoặc các ion định hướng làm thay đổi bản chất phân cực của lớp bề mặt và giảm năng lượng bề mặt giữa hai pha

=! Cấm tạo của chất diện hoạt: Chất điện hoạt gồm hai phần: một phần ưa nước (hydrophilic) ví dụ có nhóm amin, acol, acid , và một phần kị nước (hydrophobic) thường là chuỗi hydrocacbon

Sự hoạt động bè mặt của chất diện hoạt phụ thuộc vào sự cân bang giữa phần than

nước và phần thân dầu chỉ số HLB (hydrophilic liquid balance) Chỉ số HLB càng lớn

phân tử càng hoạt động bề mặt

=! Phân loại: theo câu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được

chia thành 4 nhóm: [4]

+ Chất diện hoạt anion: natrilauryl sulfat

+ Chất diện hoạt cation: cetrimid, benzalkonilorid,

+ Chất diện hoạt lưỡng tính: N- dodecyl-N, N-dimethylbetain

+ Chất diện hoạt không ion hóa: polysorbates, Labrasol, Tween 80

13

- Natri lauryl sulfat: 1a chat dién hoat anion, lam giam năng lượng và sức căng bề mặt giữa được chất với môi trường hòa tan giúp cải thiện tính thấm của được chất,

được chất sau khi được rã và phân tán trong môi trường sẽ thắm môi trường rất nhanh

va hòa tan trong môi trường Natr1 lauryl sulfat vừa làm tá dược trợ tan vừa là tả dược trơn trong viên chống ma sát chày cối và giúp viên bóng hơn NaLS có chỉ số HLB= 40

- Labrasol: Labrasol là hợp chất của glycerid là caprylocaproyl macrogol glycerid,

là hỗn hợp gồm mono, di, triglyceride và ester của polyethylenglycol và mono, di acid béo trong đó acid béo chủ yếu là acid caprylic và acid capric, được tổng hợp do phản ứng ester hóa chuỗi triglyceride từ dầu dừa với PEG 400 Labrasol được coi như là một chất diện hoạt không 1on hóa Nó làm cải thiện tính thấm của được chất, tạo ra các micel có kích thước nhỏ giúp định hướng được chất bám trên bề mặt vùng thân nước của micel từ đó cải thiện độ tan của được chất [36]

Theo nghiên cứu của Kenjiro Koga và cộng sự, labrasol làm tăng tính thắm của màng tế bào với gentamicin (một được chất thân nước nhưng khả năng thắm vào màng

tế bào rất kém) theo ba cơ chế: khi đạt nong độ micel tới hạn (0,01% tt/tt), các phân tử øentamicin tập trung ở vùng thân nước của micel labrasol, nông độ trên 20% tt/tt labrasol giúp cải thiện tính thẫm của màng tế bào với gentamicin, gentamicin và micel của labrasol dễ dàng thâm nhập vào biểu mô tế bào, gentamicin được vận chuyền trong lòng ruột nhờ chất vận chuyên thân nước (bằng cơ chế vận chuyển xuyên mảng hơn là

cơ chế vận chuyển qua dịch kẽ), từ đó làm tăng sinh khả dụng cho dược chất

Labrasol là tá dược không tan trong nước, nhưng thân nước, khả năng chịu nén

kém, khi Labrasol được phân tán trong dung dịch tả được dính, trong quá trình làm hat các phân tử labrasol bám lên bề mặt các tiểu phân được chất tạo thành một lớp màng

tron, làm các tiểu phân trượt lên nhau và khó nén khi tác dụng luc [36]

+ Ảnh hưởng tới quá trình hấp thu được chất trong dạ dày - ruột

- Trong các dạng thuốc rắn đường uống, sự có mặt của chất diện hoạt ở một

nồng độ nhất định làm giảm tốc độ tháo rỗng dạ dày và tăng hấp thu của được chất Nguyên nhân có thể do: chất diện hoạt làm tăng tính thẫm của dược chất và làm giảm sự kết tập của các tiêu phân được chât, dẫn đến làm tăng diện tích tiệp xúc bê

mặt tiểu phân được chất Do đó làm tăng khả năng hòa tan và tốc độ khuếch tán của được chất trong môi trường hòa tan [14]

- Mức độ tác dụng của chất diện hoạt phụ thuộc vào cầu trúc phân tử, nồng độ

sử dụng của chúng Khi chất diện hoạt sử dụng ở nồng độ cao sẽ gây độc cho cơ

1.3.2.5 Kỹ thuật phun sấy

Là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập thắng [5]

Ưu điểm nhanh và kinh tế, do dung môi bay hơi nhanh tạo ra được những câu trúc xốp và bột mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh Hệ cốt là dung dịch nước chứa tá dược bay hơi và các tả dược khác được phun sấy thành hạt nhỏ có cẫu trúc xốp Hạt này đem nhào trộn với hoạt chất và dập thành viên có khả năng rã nhanh trong vòng 20 giây [12] [25]

Phương pháp dập thẳng với các tá dược dạng hạt cũng cho dạng bào chế giải phóng nhanh hoạt chất và làm tăng khả năng hòa tan dược chất [16].

15

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYEN VAT LIEU THIẾT BỊ

2.1.1 Nguyên liệu

Hóa chất, dung môi đã được sử dụng trong nghiên cứu thực nghiệm gồm có:

Bảng 2: Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận

Nguyên liệu Nguôn gộc Tiêu chuân

Primellose Trung quốc Nhà sản xuât

Natri starch glycolat Trung quéc Nha san xuat

Crospovidon Trung quéc Nha san xuat

Lactose Trung quốc USP30

HPMC E15 Trung quôc Nhà sản xuất

Labrasol Pháp Nhà sản xuât

Natri lauryl sulfat Trung quốc Nha san xuat

Tween 80 Trung quéc Nha san xuat

Talc Trung quốc USP30

Magnesi stearat Trung quéc USP 30

Methanol Trung quéc Tinh khiết hóa học Kali dihydro phosphat Trung quôc Tinh khiết hóa học Natri hydroxyd Trung quôc Tinh khiết hóa học

2.1.2.Thiết bị

Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu gồm:

e May nén vién PYE UNICAM

e May thu hoa tan ERWEKA DT 600

e May đo quang phô UV- VIS HITACHI 190

e May thử độ cứng ERWEKA TBH 20

se Máy thử độ rã ERWEKA ZT 41 (Đức)

e Cân phân tích Sartorlus

e Chậu siêu âm LC 60H

e Tủ sấy MEMEMRIT

e May do độ âm Precisa XM 60

e B6 ray phan doan kich thước hạt

e Cốc, đũa thủy tinh, chày cối sứ

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Đánh giá ảnh hưởng của các tá dược siêu rã đến khả năng giải phóng được chất từ viên nén IBP giải phóng nhanh

- Đánh giá ảnh hưởng của các chất diện hoạt đến khả năng giải phóng được chất từ viên nén IBP giải phóng nhanh

- Đánh giá ảnh hưởng của tá được dính đến khả năng giải phóng dược chất từ viên

nén IBP giải phóng nhanh

- Đánh giá ảnh hưởng của lực nén viên đến khả năng giải phóng được chất từ viên nén IBP giải phóng nhanh

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP

* Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của IBP

Pha dung dịch IBP có nồng độ 12,5 ug /mÍ trong môi trường pH 6,8 Quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 200nm đến 500nm ta sẽ thu được bước sóng hấp thụ cực đại của IBP

* Xây dựng đường chuẩn của IBP

Pha cdc dung dich ibuprofen trong pH 6,8 có nồng độ chính xác khoảng 2,5; 5: 10; 12,5; 15; 20 ug / ml Tiến hành đo độ hấp thụ tử ngoại trên máy đo quang UV-VIS tại bước sóng 221 am Đường chuẩn được xây đựng dựa trên mối tương quan giữa mật

độ quang và nồng độ tương ứng của các dung dịch IBP đã pha