Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp

ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, viên nén là dạng thuốc được sử dụng nhiều nhất trong điều trị do nhiều ưu điểm như: tiện sử dụng, dễ sản xuất...nhưng sinh khả dụng thường không ổn định đặc biệt với

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN MINH ĐỨC

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN

ĐỘ HÒA TAN CỦA PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN TRONG VIÊN NÉN PHỐI HỢP

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN MINH ĐỨC

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN

ĐỘ HÒA TAN CỦA PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN TRONG VIÊN NÉN PHỐI HỢP

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 60720402

Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYỄN NGỌC CHIẾN

HÀ NỘI 2013

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được thực hiện và hoàn thành tại các bộ môn phân tích, bào chế

- bộ môn Công nghiệp dược Trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp tôi

đã nhận được sự giúp đỡ tận tình của thầy hướng dẫn, các giảng viên của bộ môn Công nghiệp dược

Đầu tiên tôi xin được bày tỏ sự cảm ơn sâu sắc tới:

TIẾN SỸ NGUYỄN NGỌC CHIẾN

Là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt chỉ bảo và đưa ra những ý kiến quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp dược đã tạo điều kiện tốt nhất để tốt hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của ban giám hiệu, phòng đào tạo và các thầy cô đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn

Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người luôn sát cánh, động viên

và giúp đỡ tôi có điều kiện tốt nhất để tập trung vào đề tài

Học viên Trần Minh Đức

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Paracetamol 3

1.1.1 Công thức cấu tạo 3

1.1.2 Tính chất 3

1.1.3 Dược động học 3

1.1.4 Công dụng 4

1.1.5 Tác dụng không mong muốn 4

1.1.6 Tương tác thuốc 4

1.1.7 Chống chỉ định 5

1.2 Ibuprofen 5

1.2.1 Công thức hóa học 5

1.2.2 Tính chất 5

1.2.3 Dược động học 5

1.2.4 Công dụng 5

1.2.5 Tác dụng không mong muốn 6

1.2.6 Tương tác thuốc 6

1.2.7 Chống chỉ định 7

1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén 8

1.3.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén 8

1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên 9

1.3.3 Các yếu tố thuộc phương pháp – quy trình dập viên 11

1.4 Các phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan 12

1.4.1 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 12

1.4.2 Phương pháp sử dụng các chất thân nước có cấu tạo vòng 12

1.4.3 Phương pháp phun đông tụ 13

1.4.4 Phương pháp sử dụng chất diện hoạt 13

1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trường hòa tan 14

1.4.6 Phương pháp sử dụng tá dược siêu rã 16

1.5 Một số nghiên cứu gần đây về PAR và IBU 17

1.5.1 Paracetamol 17

1.5.2 Ibuprofen 18

1.5.3 Paracetamol và ibuprofen 19

1.6 Phương pháp định lượng đồng thời paracetamol và ibuprofen bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối 20

1.6.1 Cở sở của phương pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối 20

1.6.2 Phương pháp phổ đạo hàm tỷ đối 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 23

2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất 23

2.1.2 Thiết bị 24

2.2 Nội dung nghiên cứu 24

2.3 Phương pháp nghiên cứu 25

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén hỗn hợp 25

2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén đơn thành phần 27

2.3.3 Phương pháp định lượng bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối 28

2.3.4 Phương pháp thử độ hòa tan 29

2.3.5 Phương pháp xác định độ tan trong dung môi kiềm 30

2.3.6 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén và hạt 31

2.3.7 Phương pháp đánh giá tương quan giữa hai đồ thị giải phóng 31

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời PAR và IBU bằng phương pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối 33

3.1.1 Khảo sát khoảng tuyến tính 33

3.2 Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên đối chiếu 34

3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức tới độ

hòa tan của các dược chất 35

3.3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số chất diện hoạt 35

3.3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã 41

3.3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất 44

3.3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E15 47

3.3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược kiềm tới độ hòa tan dược chất ……… 48

3.4 Đề xuất một số chỉ tiêu của viên bào chế được 52

Chương 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Ảnh hưởng của chất diện hoạt đến độ hòa tan của dược chất trong công thức ……… 53

4.2 Ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến độ hòa tan của dược chất trong công thức 53

4.3 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến độ hòa tan của dược chất trong công thức 55

4.4 Ảnh hưởng của tá dược kiềm đến độ hòa tan của dược chất trong công thức ……….55

4.5 Về phương pháp định lượng viên nén phối hợp paracetamol và ibuprofen ……… 56

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57

TÀI LIỆU THAM KHẢO 59

PHỤ LỤC 64

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng 23

Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng 24

Bảng 3.1 Mối tương quan giữa nồng độ và giá trị PĐHTĐ 33

Bảng 3.2 Tỷ lệ phần trăm hòa tan DC từ viên Alaxan 35

Bảng 3.3 Các tính chất viên nén đơn thành phần 36

Bảng 3.4 Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan với các CDH khác nhau 36

Bảng 3.5 Công thức viên với thành phần, tỷ lệ CDH khác nhau 37

Bảng 3.6 Các tính chất viên sử dụng các CDH khác nhau 37

Bảng 3.7 Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 3% 38 Bảng 3.8 Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 5% 38 Bảng 3.9 Công thức viên nén sử dụng các TDSR khác nhau 41

Bảng 3.10 Các tính chất viên sử dụng các TDSR khác nhau 42

Bảng 3.11 Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có thành phần TDSR khác nhau 42

Bảng 3.12 Công thức viên nén sử dụng kích thước tiểu phân dược chất khác nhau 44

Bảng 3.13 Các tính chất viên sử dụng kích thước tiểu phân khác nhau 45

Bảng 3.14 Tỷ lệ phần trăm dược chất hòa tan khi sử dụng rây khác nhau 45

Bảng 3.15 Công thức viên nén sử dụng tỷ lệ HPMC E15 khác nhau 47

Bảng 3.16 Độ tan sau 8 lần siêu âm của IBU và PAR trong các dung dịch khác nhau ở điều kiện phòng thí nghiệm 48

Bảng 3.17 Công thức viên nén với các tỷ lệ tá dược kiềm khác nhau 49

Bảng 3.18 Các tính chất viên sử dụng tá dược kiềm tỷ lệ khác nhau 49

Bảng 3.19 Tỷ lệ phần trăm PAR và IBU hòa tan trong CT12, CT17 và CT18 50

Bảng 3.20 Đề xuất tiêu chuẩn của viên nén phối hợp PAR và IBU 52

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén phối hợp 26Hình 3.1 Mối tương quan giữa giá trị PĐHTĐ và nồng độ PAR 33Hình 3.2 Mối tương quan giữa giá trị PĐHTĐ và nồng độ IBU 34Hình 3.3 Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan từ viên nén với các CDH khác nhau 39Hình 3.4 Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan từ viên nén với các CDH khác nhau 39Hình 3.5 Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan từ viên nén với các TDSR khác nhau 43Hình 3.6 Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan từ viên nén với các TDSR khác nhau 43Hình 3.7 Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan trong viên qua rây 125 và qua rây 180 46Hình 3.8 Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan trong viên qua rây 125 và qua rây 180 46Hình 3.9 Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan với TD kiềm và không dùng TD kiềm 51Hình 3.10 Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan với TD kiềm và không dùng TD kiềm 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, viên nén là dạng thuốc được sử dụng nhiều nhất trong điều trị do nhiều ưu điểm như: tiện sử dụng, dễ sản xuất nhưng sinh khả dụng thường không ổn định đặc biệt với các dược chất ít tan trong nước Do vậy, việc nghiên cứu biện pháp làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan dược chất ít tan từ viên nén đang là hướng nghiên cứu được nhiều nhà khoa học quan tâm

Viên nén chứa ibuprofen và paracetamol là sự kết hợp tác dụng giảm đau, kháng viêm và hạ sốt Sự kết hợp của ibuprofen và paracetamol ở liều điều trị thấp nhất khi sử dụng sẽ an toàn hơn khi sử dụng hai viên riêng rẽ mà vẫn cho hiệu quả điều trị cao hơn

Viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol chủ yếu được dùng trong điều trị bệnh đau cơ khớp do chấn thương, thấp khớp, viêm thần kinh, đau sau phẫu thuật,… điều trị cảm sốt, nhức đầu, đau răng, đau bụng kinh

Tuy nhiên, theo hệ thống phân loại sinh dược học, paracetamol được xếp vào nhóm I còn ibuprofen được xếp vào nhóm II Vì vậy, khi sử dụng theo đường uống, tốc độ hấp thu của ibuprofen bị hạn chế bởi tốc độ hòa tan dược chất từ dạng thuốc và sinh khả dụng đôi khi không đạt theo mong muốn Gần đây, các nước tiên tiến đã bào chế viên nén chứa ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh nhằm năng cao sinh khả dụng của thuốc

Ở trong nước, đã có tác giả nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh dược chất Kết quả ban đầu cho thấy tốc độ và mức độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen được cải thiện một cách đáng kể [15]

Nhằm tiếp tục hướng nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp chứa paracetamol và ibuprofen, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp” với mục tiêu:

1 Đánh giá được ảnh hưởng của các tá dược đến độ hòa tan dược chất từ viên nén phối hợp chứa 325 mg paracetamol

và 200 mg ibuprofen

2 Bào chế được viên nén phối hợp chứa 325 mg paracetamol

và 200 mg ibuprofen có độ hòa tan 2 dược chất trên 90% sau 30 phút

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Paracetamol

1.1.1 Công thức cấu tạo

C8H9NO2 P.t.l: 151,2

1.1.2 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng, không mùi Hơi tan trong nước, rất khó tan trong

[3]

1.1.3 Dược động học

qua đường tiêu hóa được Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm được hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị

mô của cơ thể Khoảng 25% paracetamol liên kết với protein huyết tương

kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan [4]

Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây

hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên [4] 1.1.5 Tác dụng không mong muốn

Ban da và những phản ứng dị ứng khác thỉnh thoảng xảy ra Thường là ban

đỏ hoặc mày đay, nhưng đôi khi nặng hơn và có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan Trong một số ít trường hợp riêng

lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu [4]

1.1.6 Tương tác thuốc

Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên paracetamol được ưa dùng hơn salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho người bệnh đang dùng coumarin hoặc dẫn chất indandion

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt

Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây độc cho gan [4]

1.1.7 Chống chỉ định

1.2.3 Dược động học

Ibuprofen hấp thu tốt ở ống tiêu hóa Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 1 đến 2 giờ Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương Nửa đời của thuốc khoảng 2 giờ Ibuprofen đào thải rất nhanh qua nước tiểu (1% dưới dạng không đổi, 14% dưới dạng liên hợp) [4]

1.2.4 Công dụng

Ibuprofen là thuốc chống viêm không steroid, dẫn xuất từ acid propionic Giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, ibuprofen có tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế prostaglandin synthetase và do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và

các sản phẩm khác của cyclooxygenase Ibuprofen cũng ức chế tổng hợp prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nước do làm giảm dòng máu tới thận Cần phải để ý đến điều này đối với các người bệnh bị suy thận, suy tim, suy gan và các bệnh có rối loạn về thể tích huyết tương

Tác dụng chống viêm của ibuprofen xuất hiện sau hai ngày điều trị Ibuprofen có tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhưng kém indomethacin Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và có tác dụng giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên

Ibuprofen là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [4]

1.2.5 Tác dụng không mong muốn

nôn, nôn, đau bụng, chảy máu dạ dày - ruột, làm loét dạ dày tiến triển

ở người bệnh bị hen), viêm mũi, nổi mày đay

1.2.6 Tương tác thuốc

dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh trung ương và có thể dẫn đến co giật

 Magnesi hydroxyd làm tăng sự hấp thu ban đầu của ibuprofen; nhưng nếu nhôm hydroxyd cùng có mặt thì lại không có tác dụng này

máu và gây loét

của furosemid và các thuốc lợi tiểu

1.2.7 Chống chỉ định

(hen, viêm mũi, nổi mày đay sau khi dùng aspirin)

mạch, tiền sử loét dạ dày tá tràng, suy gan hoặc suy thận (lưu lượng lọc cầu thận dưới 30 ml/phút)

thuốc lợi niệu hoặc bị suy thận (tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận)

Cần chú ý là tất cả các người bệnh bị viêm màng não vô khuẩn đều đã

có tiền sử mắc một bệnh tự miễn)

1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén

Hiện nay viên nén là dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất, chiếm khoảng 60-70% tất cả các thuốc lưu hành trên thị trường, là do có nhiều ưu điểm như:

dưới da, pha thành dung dịch, có tác dụng kéo dài

của dược chất ở dịch vị (bao tan ở ruột), kiểm soát được tác dụng của thuốc (viên tác dụng kéo dài)

Tuy nhiên, vấn đề sinh khả dụng (SKD) của viên nén đang được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt, sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm khá nhiều Sinh khả dụng viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất từ viên Vì vậy, vấn đề đặt ra với nhà bào chế là phải nắm rõ các yếu tố ảnh hưởng tới SKD của viên nén cũng như các phương pháp đánh giá chất lượng của dạng thuốc này

1.3.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén

Nhược điểm cơ bản của viên nén về mặt SKD là sau khi nén, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan giảm nhiều, do đó ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với những dược chất ít tan

Rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau Thực ra, quá trình hòa tan xảy ra ngay từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt, nhưng phải đến khi diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh thì tốc độ hòa tan mới tăng

Có thể nói động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình rã và hòa tan dược chất ở vùng hấp thu dược chất tối ưu trong đường tiêu hóa

Ngoài ra, có nhiều yếu tố thuộc về dược chất ảnh hưởng tới sinh khả dụng của viên nén như: độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, trạng thái kết tinh hay vô định hình, hiện tượng đa hình, hiện tượng hydrat hóa, kích thước tiểu phân, hệ số phân bố dầu/nước của dược chất sự ion hóa của dược chất…

1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên

Có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà không cần cho thêm tá dược, tuy nhiên số dược chất này không nhiều.Với đa

số dược chất còn lại, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược Việc lựa chọn tá dược để xây dựng công thức dập viên là một khâu quan trọng trong quá trình sản xuất viên nén, vì theo quan diểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng vủa viên nén Khi lựa chọn tá dược cần xem xét cụ thể các yếu tố sau:

a) Tá dược độn

Nhóm tá dược này thường chiếm tỉ lệ lớn so với dược chất nên có thể gây

ra nhiều tương tác ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất

này có khả năng hấp phụ dược chất

làm chậm sự giải phóng dược chất Hiện nay thường dùng lactose phun sấy (LSD) có độ trơn chảy tốt

rã

độ chắc và dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lượng viên [1, 5]

b) Tá dược dính

Bản chất là các tá dược keo thân nước, dễ hòa tan trong nước tạo dung dịch

có độ nhớt cao, cho nên có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa tan dược chất Với dược chất sơ nước, việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt

có thể làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất Các tá dược này tạo thành một màng thân nước, do đó dễ hòa tan hơn Trong số các tá dược dính thì polyvinylpyrolidon (PVP) và hồ tinh bột ít ảnh hưởng nhất đến độ hòa tan của dược chất PVP thường được sử dụng ở nồng độ 3-15% Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có khả năng nén tốt [19]

c) Tá dược rã

Mục đích của tá dược rã là thúc đẩy quá trình làm vỡ viên sau khi uống Nguyên nhân làm rã trước đây được cho là chủ yếu do sự trương nở của tá

dược và sự hòa tan các thành phần trong viên Gần đây, cơ chế vi mao quản

mà đại diện là tinh bột được nhắc đến nhiều

Hiện nay, xu hướng chung là dùng tá dược rã trong và tá dược rã ngoài Tá dược rã ngoài giúp viên rã nhanh hơn nhưng có thể gây hiện tượng phân lớp khối hạt

Các tá dược rã thường dùng là: tinh bột, dẫn chất cellulose,…Avicel làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở mạnh, là tá dược rã rất tốt ở tỷ lệ khoảng 5-10% so với khối lượng viên, kết hợp được vừa rã vừa dính [1, 5]

d) Tá dược trơn

Tá dược trơn có tác dụng điều hòa sư chảy của hạt, giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng trong viên nén Tá dược trơn có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao quanh tiểu phân, làm giảm sự thấm nước, do đó làm viên khó rã và ảnh hưởng đến

sự hòa tan dược chất trong viên Ví dụ: magnesi stearat, calci stearat… Vì vậy, cần chọn tá dược trơn như thế nào đó để:

trong viên

Aerosil là tá dược trơn được dùng phổ biến hiện nay Với tỷ lệ dùng thấp (0,1% – 0,5%)

1.3.3 Các yếu tố thuộc phương pháp – quy trình dập viên

liên kết và độ rã của viên, độ ổn định hóa học của dược chất

 Kích thước hạt, độ trơn chảy và độ ẩm của hạt ảnh hưởng đến khả năng liên kết của viên, đến sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng dược chất trong viên

khả năng giải phóng dược chất của viên

độ nhất định đến khả năng giải phóng dược chất của viên

1.4 Các phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan

1.4.1 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn

Hệ phân tán rắn (HPTR- Solid dispersion system) được định nghĩa: là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong dó dược chất phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [7, 8, 19,

20, 33]

Sử dụng hệ phân tán rắn là một biện pháp đã và đang được áp dụng để làm tăng độ tan và tốc độ tan của nhiều loại dược chất ít tan, trên cơ sở đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc

1.4.2 Phương pháp sử dụng các chất thân nước có cấu tạo vòng

Phương pháp này áp dụng cho các dược chất mà trong phân tử có cấu tạo từ vòng benzen Các chất thân nước làm tăng độ hòa tan của dược chất cũng phải có cấu tạo từ vòng benzen Trong môi trường nước, mặt phẳng vòng của dược chất tương tác với các chất thân nước để làm tăng độ tan của dược chất

Số lượng vòng trong phân tử các chất thân nước cũng ảnh hưởng nhiều tới khả năng hòa tan của dược chất M.P Evstigneev đã nghiên cứu ảnh hưởng của hỗn hợp cafein và nicotinamid đến độ tan của vitamin B2 trong môi trường nước Kết quả cho thấy, khi đưa cafein và nicotinamid vào trong dung dịch có chứa vitamin B2, độ tan của vitamin B2 tăng lên đáng kể [21]

1.4.3 Phương pháp phun đông tụ

Nguyên lý chung của phương pháp này là dược chất có độ hòa tan rất kém, được hòa tan vào một dung môi thích hợp Sau đó được phun qua một đầu phun có kích thước khoảng 100 – 200 µm vào một dung môi khác đã được làm lạnh Bốc hơi ngay dung dịch này bằng máy đông khô thích hợp thu được bột khô Loại bột này có cấu trúc siêu mịn và ở dạng vô định hình, do vậy đã cải thiện đáng kể tính thấm và diện tích bề mặt của dược chất

Hu J đã sử dụng phương pháp này để cải thiện độ tan của danazol Kết quả cho thấy: sau 2 phút thử hòa tan, nguyên liệu đã được cải thiện bằng phương pháp đông tụ giải phóng 95% dược chất trong khi bột nguyên liệu chỉ hòa tan được 30% dược chất Một nghiên cứu khác của Hu J (2004) trên hỗn hợp bột gồm carbamazepin/ PVP K-15 / Poloxame 407 được xử lý bằng phương pháp trên cũng cho kết quả tương tự Carbamazepin sau khi phun đông tụ, độ hòa tan là 92% chỉ trong 10 phút, trong khi nguyên liệu ban đầu chỉ hòa tan 5% sau 20 phút [25]

1.4.4 Phương pháp sử dụng chất diện hoạt

Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan là khả năng thấm ướt bề mặt Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi Sức căng bề mặt càng cao thì các chất càng khó tan Vì vậy để làm tăng độ tan của các chất khó tan, nhiều tác giả sử dụng các chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước hoặc phối hợp cả 2 phương pháp trên

Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các phần thân dầu và thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chất hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này Cơ chế làm tăng độ hòa tan dược chất của các chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời giảm sự kết tập của các tiểu phân dược chất, do đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của các tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan Ở

nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micell) Nồng độ các chất diện hoạt mà ở đó xuất hiện các micelle được gọi là nồng độ micelle tới hạn Các micelle có khả năng hòa tan cả chất thân nước, thân dầu và lưỡng tính Do vậy, độ hòa tan của dược chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micelle chất diện hoạt Nhược điểm của các chất diện hoạt là có thể gây độc cho cơ thể Bên cạnh

đó, các chất diện hoạt thường ở trạng thái lỏng hoặc bán rắn nên khó tạo ra thể chất phù hợp cho dạng thuốc rắn

Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được chia thành 4 nhóm:

Năm 2011, nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ibuprofen trong viên nén, tác giả Seng Dueane Leuang Kham Ma [12] đã so sánh khả năng làm tăng độ hòa tan của các chất diện hoạt khác nhau kết quả cho thấy rằng việc sử dụng Labrasol làm tăng đáng kể độ tan của dược chất

1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trường hòa tan

Các nhà nghiên cứu có thể làm tăng khả năng hòa tan của dược chất ít tan bằng cách thay đổi pH môi trường hòa tan hoặc tạo vi môi trường xung quanh tiểu phân dược chất Độ tan của các dược chất có bản chất acid yếu hoặt base yếu thay đổi mạnh khi pH môi trường thay đổi Các chất có khả năng tạo vi môi trường được gọi là tá dược đệm [35]

Tá dược đệm là những chất có tính kiềm hoặc acid, dễ tan trong môi trường hòa tan Khi đưa thuốc vào môi trường hòa tan, các tá dược này sẽ tan trước tạo ra xung quanh các vi tiểu phân thuốc một vi môi trường pH riêng, tạo

thuận lợi cho sự hòa tan các dược chất có bản chất là acid hoặc base yếu Tá dược đệm có thể chia làm 2 loại tá dược kiềm và tá dược acid [5]

Các tá dược tạo vi môi trường có pH acid: bao gồm các acid hữu cơ như acid malic, acid citric, acid tartaric v.v… thường được dùng trong các công thức thuốc chứa dược chất là các base yếu Chúng thường được sử dụng với

tỷ lệ bằng hoặc lớn hơn tỷ lệ dược chất trong công thức

Các tá dược tạo vi môi trường có pH base: được chia làm 2 loại:

2-amino-2-methyl-1,3-propanediol Ưu điểm của loại tá dược này là an toàn, ít ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất Nhược điểm của chúng là khả năng điều chỉnh pH yếu, phải dùng với tỷ lệ lớn mới có tác dụng

natri citrat, dinatri phosphat, trinatri phosphat Ưu điểm của loại tá dược này là khả năng điều chỉnh pH mạnh, chỉ dùng với nồng độ thấp đã có ảnh hưởng lớn đến khả năng hòa tan của dược chất Nhược điểm của chúng là ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc

Tác giả Nguyễn Hữu Mỹ (2007) [13], đã sử dụng tá dược đệm để làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan ibuprofen từ viên nén Kết quả cho thấy với tỷ lệ sử dụng là 3%, tá dược đệm natri citrat đã làm giảm đáng kể thời gian rã và làm tăng tốc độ, mức độ mức độ hòa tan ibuprofen từ viên nén Sau 6 phút trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và 30 phút trong môi trường HCl 0,1N tỷ lệ IBU hòa tan từ viên nén chứa natri citrat cao hơn khoảng 1,5 lần so với viên không chứa tá dược đệm

1.4.6 Phương pháp sử dụng tá dược siêu rã

Tá dược siêu rã được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả năng trương nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên

Tá dược siêu rã là các tá dược rã sử dụng với tỷ lệ thấp (1-8%) trong thành phần của viên nén, viên nang, cốm thuốc…, nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh,

tá dược siêu rã ít ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột dập viên Bên cạnh đó việc sử dụng tá dược siêu rã cũng đem lại lợi ích kinh tế do chi phí sản xuất thấp, đơn giản và dễ áp dụng [1] Các tá dược siêu rã có thể sử dụng rã trong, rã ngoài hoặc kết hợp cả rã trong và rã ngoài Phân loại: tá dược siêu rã phân loại thành ba nhóm dựa vào cấu trúc hóa học:

biến đổi hóa học, tạo các liên kết chéo và carboxymethyl hóa, tiểu phân có dạng hình cầu, khả năng trơn chảy, chịu nén tốt Trên thị trường có một số sản phẩm thương mại như Primojel, Explotab…

carboxymethyl cellulose (NaCMC) Tiểu phân dạng thô có cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau, độ trơn chảy rất kém Vì vậy, trước khi sử dụng cần xay nghiền ở nhiệt độ thấp làm gãy các sợi polyme

để cải thiện độ trơn chảy Một số sản phẩm thương mại sẵn có như Ac-Di-Sol, Disolcel

N-vinyl-2-pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt và khả năng trương nở mạnh Một vài sản phẩm thương mại là Kollidon, Polyplasdon

Cũng trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hữu Mỹ năm 2007 [13] Kết quả cho thấy, với tỷ lệ sử dụng là 4% SSG đã làm giảm mạnh thời gian rã, làm cải thiện tốc độ, mức độ hòa tan của ibuprofen từ viên nén trong môi trường đệm pH 6,8 so với tá dược thông thường Sau 6 phút, tỷ lệ dược chất được hòa tan từ viên nén chứa SSG cao gấp gần 2 lần so với viên không chứa

tá dược siêu rã

Trong nghiên cứu của tác giả Seng Dueane Leuang Kham Ma năm 2011 [12], đã so sánh ảnh hưởng của 3 tá dược siêu rã khác nhau là SSG, CCS và Crospovidon Kết quả cho thấy sau 15 phút có trên 90% ibuprofen được hòa tan từ viên nén khi sử dụng tá dược siêu rã

1.5 Một số nghiên cứu gần đây về PAR và IBU

1.5.1 Paracetamol

Paracetamol là dược chất ít tan trong nước, vì vậy có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan với mục đích làm tăng sinh khả dụng của thuốc

a) Trong nư c

năng chịu nén, thời gian rã và hòa tan paracetamol ra khỏi viên nén

sử dụng tá dược sủi nội natri bicarbonat Kết quả cho thấy dung dịch PVP 15%, Croscarmellose, Aerosil là những tá dược phù hợp với mục đích giải phóng nhanh của viên

phóng kéo dài Kết quả cho thấy hỗn hợp acid stearic, suppocire có nhiệt nóng chảy ổn định, gần nhiệt độ cơ thể, phù hợp để bào chế thuốc đạn và sơ bộ đánh giá ổn định của thuốc đạn paracetamol bằng phương pháp HPLC [7]

b) Ngoài nước

paracetamol và nhận thấy: PVP tạo liên kết hydro làm thay đổi bề mặt tinh thể của paracetamol, giúp dược chất trở nên thân nước hơn

và độ tan của paracetamol tăng lên đáng kể [41]

Trong nghiên cứu, tác giả đã tạo ra một nguyên liệu phù hợp cho viên nén rã nhanh bằng cách kết hợp hai loại bột đường: một loại có khả năng chịu nén thấp (mannitol, lactose) và một loại có khả năng chịu nén cao (maltose) dựa trên tính chất hóa lý của đường saccharid Thêm nữa, tác giả sử dụng sự thay đổi của tinh thể maltose đã làm cho viên đồng thời đạt được độ cứng và sự rã mong muốn Viên sau khi dập có độ cứng thấp (1,7 kP) nhưng thời gian rã rất nhanh

70% trong 18 giờ, độ cứng của viên tăng lên 5,8 kP trong khi thời gian rã vẫn không quá 20 giây [31]

1.5.2 Ibuprofen

Ibuprofen là một chất khó tan trong nước Đã có rất nhiều nghiên cứu trong

và ngoài nước với mục đích làm cải thiện độ hòa tan của ibuprofen bằng nhiều phương pháp khác nhau

a) Trong nư c

dụng natri starch glycolat phối hợp vào viên với tỷ lệ rã trong và rã ngoài bằng nhau, sử dụng tá dược đệm và chất diện hoạt vào thành phần viên làm giảm thời gian rã của viên Sau thời gian 6 phút giải phóng dược chất được 84,64 % trong môi trường đệm pH 6,8 [14]

 Nguyễn Thị Liễu (2006) nghiên cứu bào chế pellet IBU bằng phương pháp đùn tạo cầu, xây dựng công thức bào chế IBU với tỷ lệ IBU là 80%, Avicel 20%, Aerosil 1,5%, tá dược dính lỏng là HPMC 3% trong nước và các thông số khác cho quá trình bào chế pellet IBU bằng phương pháp đùn tạo cầu [10]

b) Ngoài nư c

ibuprofen dùng hệ phân tán rắn với urea bằng phương pháp dung môi

và đun chảy ở các tỷ lệ ibuprofen: chất mang là 1:1; 1:3; 1:5 Kết quả

của ibuprofen và chất mang với tỷ lệ 1:5 là 88,33% (phương pháp dung môi); 82,31% (phương pháp đun chảy) cao hơn đáng kể so với

độ hòa tan của ibuprofen không được tác động 37,08% [24]

ibuprofen trong hệ phân tán rắn sử dụng chất mang PEG 20000 cũng cho thấy sự cải thiện độ tan và sự hấp thu đường uống ở chuột của ibuprofen Kết quả của nghiên cứu cũng chỉ ra rằng hệ phân tán rắn của ibuprofen sử dụng chất mang PEG 20000 là một phương pháp cải thiện độ tan, tỷ lệ hòa tan và hấp thu của IBU [33]

1.5.3 Paracetamol và ibuprofen

a) Trong nư c

giải phóng nhanh từ mẫu nguyên liệu đã được tác động bởi kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng với paracetamol và phương pháp đồng kết tủa với ibuprofen Kết quả nghiên cứu cho thấy, độ hòa tan của paracetamol trong 3 phút đầu đạt trên 94% và ibuprofen là trên 97% Trong khi

độ hòa tan của paracetamol là 53,3% và ibuprofen là 50,4 % từ viên nén Alaxan đối chiếu Độ hòa tan của ibuprofen bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi tỷ lệ của PEG 6000 và sorbitol [15]

b) Ngoài nư c

với một số tá dược bằng phương pháp dung môi để thu được hệ phân tán rắn Kết quả thử độ hòa tan cho thấy: với hệ tốt nhất, sau 5 phút PAR giải phóng gần 90% và IBU giải phóng được 80% [34]

PAR và IBU trong màng nhầy dạ dày, Shaw L đã chỉ ra rằng: màng nhầy dạ dầy ngăn cản đáng kể mức độ khuyếch tán của PAR và IBU Thay đổi pH không ảnh hướng tới khả năng khuyếch tán PAR nhưng ảnh hưởng đáng kể tới IBU: pH dạ dày tăng, mức độ khuyếch tán của IBU tăng Kết quả này khằng định sử dụng các tá dược có tính kiềm

để bào chế thuốc đường uống cho IBU [36]

1.6 Phương pháp định lượng đồng thời paracetamol và ibuprofen bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối

1.6.1 Cở sở của phương pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối

Theo định luật Lambert Beer ta có:

Độ hấp thụ:

A= ɛ l C Trong đó: A là độ hấp thụ

ɛ là hệ số hấp thụ

C là nồng độ chất tan trong dung dịch (mol/l)

L là bề dày của lớp dung dịch (cm)

Nếu nồng độ C tính theo phần trăm (kl/tt) và l tính theo centimet thì:

được gọi là hệ số hấp thụ riêng

Có thể lấy đạo hàm bậc 1, bậc 2 hoặc bậc cao hơn đối với độ hấp thụ A tại

Độ dày của l luôn luôn không đổi và tại một bước sóng nhất định thì đạo

nồng độ C của dung dịch

1.6.2 Phương pháp phổ đạo hàm tỷ đối

Giả sử có phổ hấp thụ UV-VIS (quang phổ hấp thu khả kiến) của một dung

bước sóng ta có một giá trị của tỷ số độ hấp thụ của X với độ hấp thụ của Y ở

Đường biểu diễn mối liên hệ giữa các giá trị này với bước sóng ánh sáng là

một đường thẳng song song với trục của bước sóng do đó đạo hàm của nó luôn luôn bằng 0

Nếu dung dịch khảo sát chứa 2 chất: X có nồng độ Cx và Y có nồng độ Cy

sau:

Công thức này cho thấy giá trị phổ đạo hàm tỷ đối tại bất kỳ bước sóng nào

đo được tại một bước sóng được chọn thích hợp (phải có giá trị khác 0) [16]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất

Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng

Viên nén Alaxan chứa 325mg

Số lô: 503371

Số đăng ký:VNB-0525-00 Hạn dùng: 8/2014

2.1.2 Thiết bị

Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng

Cốc, đũa thủy tinh, chày, cối sứ, bộ rây

2.2 Nội dung nghiên cứu

chế phẩm

và ibuprofen trong viên nén hỗn hợp và viên nén đơn thành phần

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén hỗn hợp

Viên nén hỗn hợp PAR và IBU được bào chế dựa trên cơ sở nghiên cứu ảnh hưởng của các tá dược tới độ hòa tan dược chất từ viên nén Bào chế viên nén theo phương pháp xát hạt ướt

Công thức gồm các thành phần:

Phương pháp bào chế theo sơ đồ

Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén phối hợp

Mô tả :

rã trong theo nguyên tắc đồng lƣợng

 Mỗi công thức dập 30 viên (trừ công thức CT18 dập 100 viên) trên máy dập viên PYE UNICAM

mới đem đánh giá các chỉ tiêu chất lượng

2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén đơn thành phần

a) Đối v i dược chất paracetamol

1,46 mg 7,3 mg Cho vừa đủ 530 mg

1,46 mg 7,3 mg Cho vừa đủ 405 mg

5 ml

Quy trình bào chế tương tự viên nén hỗn hợp PAR và IBU Dập viên khối lượng chày lõm đường kính 12 mm, lực nén 2 tấn

2.3.3 Phương pháp định lượng bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối

a) hu n dung i:

Sử dụng dung môi là dung dịch đệm phosphat pH 7,2 được pha theo Dược điển Việt Nam IV như sau: hòa trộn 250 ml dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M với 175 ml dung dịch natri hydroxid 0,2 M và thêm nước vừa đủ 1000

ml [3]

b) Chu n b dung d ch chu n và dung d ch thử

với dung dịch đệm phosphat pH 7,2 trong bình định mức 100 ml Hút chính xác 10 ml cho vào bình định mức 100 ml, bổ sung bằng dung dịch đệm pH 7,2 được dung dịch gốc PAR 500 mg/l Pha dung dịch chuẩn PAR 32,5 mg/l

với dung dịch đệm phosphat pH 7,2 trong bình định mức 100 ml Hút chính xác 10 ml cho vào bình định mức 100 ml, bổ sung bằng dung dịch đệm pH 7,2 được dung dịch gốc IBU 200 mg/l Pha dung dịch chuẩn IBU 20 mg/l

dịch chuẩn paracetamol có nồng độ thay đổi trong khoảng từ 24- 40 mg/l (20, 24, 28, 32, 36, 40), còn nồng độ của ibuprofen luôn cố định khoảng 20 mg/l

dịch chuẩn ibuprofen có nồng độ thay đổi trong khoảng từ 12- 28