Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham

Người ta nhận thấy rằng nếu một dược chất có độ tan dưới 1% khối lượng/thể tích thì khi đưa vào dạng viên SKD của nó có thể không đạt mức độ cần thiết do dược chất hoà tan chậm, nên nồng

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2015

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: CN DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ

MÃ SỐ: CK 62.72.04.02

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cám ơn tới Cô giáo PGS TS Phạm Thị Minh Huệ đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới các Thầy, Cô và Kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp công tác tại phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, phòng Đảm bảo chất lượng, nhà máy sản xuất thuốc tân dược non-bêtalactam của Công ty cổ phần dược vật tư y tế Thanh Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin cám ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, phòng đào tạo và các thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tập tại trường

Thanh Hóa, ngày 20 tháng 5 năm 2015

Học viên

Lê Văn Mạnh

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 3

MỤC LỤC 4

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 7

DANH MỤC CÁC BẢNG 8

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 10

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về amlodipin 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất lý hóa 2

1.1.3 Dược động học 3

1.1.4 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng 4

1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn 5

1.1.6 Độ ổn định 5

1.1.7 Đại cương về viên nang chứa amlodipin 5mg 7

1.1.8 Một số dạng bào chế trên thị trường 9

1.2 Nghiên cứu các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn ……… 10

1.2.1 Khái niệm độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế 10

1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan 11

1.2.3 Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn 14

1.2.4 Một số nghiên cứu về dạng thuốc viên nén, viên nang amlodipin besilat 20 Chương 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Nguyên liệu và thiết bị 24

2.1.1 Nguyên liệu 24

2.1.2 Thiết bị 25

2.2 Nội dung nghiên cứu 26

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nang amlodipin 5mg 26 2.2.2 Phương pháp đánh giá 30

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 38 3.2 Đánh giá độ hòa tan viên nang Amlor® và viên nang Amlodipin 5 mg công ty đang sản xuất 41

3.2.1 Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất 41 3.2.2 Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất 42

3.3 Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin từ viên nang … 45

3.3.1 Đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat 45 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng của kích thước tiểu phân nguyên liệu đến tốc độ hòa tan của viên nang amlodipin 5mg 46 3.3.3 Bào chế viên nang amlodipin 5mg với các công thức tá dược dính khác nhau

……… 48 3.3.4 Sử dụng tá dược siêu rã 50 3.3.5 Lựa chọn công thức bào chế viên nang amlodipin bằng cách đánh giá các chỉ tiêu khác của các công thức có tá dược siêu rã khác nhau 56 3.3.6 Nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến độ hòa tan của viên……… 57

3.4 Nâng cấp qui trình bào chế viên nang amlodipin 5mg ở qui mô pilot 58 3.5 Theo dõi độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg 70

3.5.1 Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện lão hóa cấp tốc……… 70 3.5.2 Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện thường 71

Chương 4 BÀN LUẬN 73 4.1 Về chất lượng của chế phẩm amlodipin đang sản xuất tại công ty so với sản phẩm Amlor® 5mg 73 4.2 Về ảnh hưởng của một số tá dược và kỹ thuật bào chế đến độ hoà tan

và độ ổn định của viên nang amlodipin 73

4.3 Về tuổi thọ của viên nang amlodipin qua đánh giá thực nghiệm 74 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

NCC Natri cross carmellose

NSG Natri starch glycolat

TKHH Tinh khiết hóa học

TLTK Tài liệu tham khảo

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Độ tan của các dạng amlodipin besilat và amlodipin base trong nước ở

nhiệt độ phòng 2

Bảng 2: Một số dạng bào chế của amlodipin trên thị trường 9

Bảng 3: Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 24

Bảng 4: Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 37 31

Bảng 5: Tương quan giữa tỷ số hausner và khả năng trơn chảy 31

Bảng 6: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH 1,2 39

Bảng 7: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH 4,5 39

Bảng 8: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH 6,8 40

Bảng 9: Kết quả đánh giá viên nang amlodipin 5mg 41

Bảng 10: tỷ lệ % amlodipin hòa tan từ viên nang amlodipin theo thời gian 41

Bảng 11: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg và amlodipin 5mg 42

Bảng 12: Kết quả đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat 45

Bảng 13: Kết quả phân bố kích thước amlodipin trước khi xay và sau khi xay qua các cỡ rây 46

Bảng 14: % amlodipin hòa tan từ viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn ở pH 1,2 và 6,8 46

Bảng 15: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng các tá dược dính khác nhau 48

Bảng 16: Độ rã của viên nang amlodipin 5mg bào chế từ các công thức tá dược dính khác nhau 49

Bảng 17: % amlodipin hòa tan từ viên nang amlothepham CT1 đến CT3 ở pH 1,2 và 6,8 49

Bảng 18: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng tá dược siêu rã khác nhau 50

Bảng 19: Độ rã của viên amlodipin 5 mg từ CT1 đến CT9 51 Bảng 20: % amlodipin hòa tan từ các viên nang CT1 đến CT9 thử ở môi trường

phương pháp tạo hạt khô bằng dập viên ở môi trường pH 1,2 và 6,8 57

Bảng 24: Công thức bào chế ở qui mô thí nghiệm và pilot 58 Bảng 25: Các thông số trọng yếu của các giai đoạn sản xuất viên nang 59 Bảng 26: So sánh các thông số trọng yếu của qui mô phòng thí nghiệm và pilot

60

Bảng 27: % amlodipin hòa tan từ viên được bào chế ở qui mô pilot 62 Bảng 28: Kết quả đánh giá độ phân tán của amlodipin sau khi trộn trộn kép trên

máy sau thời gian 5 phút 64

Bảng 29: Kết quả đánh giá phân tán độ ẩm sau khi cho tá dược dính và nhào ẩm

trên máy sau thời gian 4 phút 65

Bảng 30: Kết quả đánh giá độ ẩm, tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, phân bố kích

thước hạt sau khi xát hạt, sấy hạt và bao trơn 66

Bảng 31: Xác định phân bố kích thước hạt (%) 66 Bảng 32: Kết quả đánh giá độ đồng đều khối lượng sau khi đóng nang 66 Bảng 33: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg và

amlodipin 5mg được bào chế ở qui mô pilot 68

Bảng 34: Kết quả đánh giá độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 3 tháng 71 Bảng 35: Kết quả đánh giá độ ổn định ở điều kiện thường sau 4 tháng 71

Sơ đồ 3: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 1,2 39

Sơ đồ 4: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở ph 4,5 40

Sơ đồ 5: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 6,8 40

Sơ đồ 6: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi

Sơ đồ 10: Mẫu viên nang amlor® 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút 45

Sơ đồ 11: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã được nghiền

mịn, thử ở pH 1,2 47

Sơ đồ 12: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã được nghiền

mịn, thử ở pH 6,8 47

Sơ đồ 13: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 1,2 49

Sơ đồ 14: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 6,8 50

Sơ đồ 15: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 1,2 53

Sơ đồ 16: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 4,5 54

Sơ đồ 17: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 6,8 55

Sơ đồ 18: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 từ viên sản xuất ở qui mô phòng

thí nghiệm và qui mô pilot 63

Sơ đồ 19: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 4,5 từ viên sản xuất ở qui mô phòng

thí nghiệm và qui mô pilot 64

Sơ đồ 20: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 6,8 từ viên sản xuất ở qui mô phòng

thí nghiệm và qui mô pilot 64

Sơ đồ 21: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 từ viên sản xuất ở qui mô phòng

thí nghiệm và viên amlor® 5mg 69

Sơ đồ 22: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 4,5 từ viên sản xuất ở qui mô phòng

thí nghiệm và viên amlor® 5mg 69

Sơ đồ 23: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 6,8 từ viên sản xuất ở qui mô phòng

thí nghiệm và viên amlor® 5mg 70

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển chung của nền kinh tế, ngành dược cũng có các bước phát triển nhất định, trong đó việc nghiên cứu, đánh giá độ hòa tan của các viên nén, viên nang nhằm đánh giá sinh khả dụng của sản phẩm là cần thiết

Amlodipin là một hoạt chất thuộc nhóm chẹn kênh calci dẫn chất dihydropyridin, được dùng trong điều trị hạ huyết áp và thiếu máu cơ tim đi kèm với đau thắt ngực Trên thị trường Việt Nam có rất nhiều chế phẩm chứa amlodipin

do các công ty trong nước sản xuất và nhập khẩu từ nước ngoài Trên thực tế, nhiều chế phẩm thuốc có cùng hoạt chất, cùng dạng bào chế nhưng tốc độ và mức độ hấp thu vào tuần hoàn lại khác nhau nên tác dụng điều trị không hoàn toàn giống nhau Chất lượng nguyên liệu, thành phần tá dược và kỹ thuật bào chế là những yếu tố

có nhiều ảnh hưởng tới độ hòa tan và sự hấp thu của thuốc

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là viên nang amlothepham (amlodipin

5 mg) CTCPDVTYT Thanh Hóa đăng ký theo tiêu chuẩn cơ sở và USP 37 Tuy nhiên, qua nghiên cứu, sản phẩm viên nang amlothepham của Công ty có độ hòa tan kém (< 70%/30 phút) ở cả 3 môi trường pH thử in vitro (theo qui định của FDA) Theo Thông tư 08/2010/TT-BYT, amlodipin là thuốc nằm trong danh mục bắt buộc phải thử tương đương sinh học trước khi tiến hành triển khai đăng ký thuốc tại Việt Nam Hướng tới đảm bảo độ hòa tan và đáp ứng thử in vitro, trong

đó chỉ tiêu độ hòa tan theo yêu cầu dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên nén amlodipin besilat (> 80% sau 30 phút), chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài

“Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang AMLOTHEPHAM” với mục tiêu:

1 Cải tiến công thức và qui trình bào chế viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5mg) của công ty Cổ phần dược - VTYT Thanh Hóa ở qui mô pilot đạt tiêu chuẩn hòa tan theo Dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên nén amlodipin besilat)

và tương đương hoà tan in vitro với viên nang Amlor® 5mg

2 Bước đầu đánh giá được độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về amlodipin

Amlodipin besilat monohydrat

Amlodipin besilat dihydrat

Amlodipin base

Độ tan

(mg/ml) 2,179±0.068 1,785±0.008 1,305±0.033 0,51±0.002

- Góc quay cực riêng: - 0,10° đến + 0,10° [18]

(-)-(S)-Amlodipin

[α]20

D = −19,4 (c = 0,45 trong methanol)[α]25

D = −31,9 (c = 1,0 trong methanol)[α]25

D = −31,2; −26,4 (c =1,0 trong methanol)

(+)-(R)-Amlodipin besilat [α]

D = +25,6 (trong methanol)

(-)-(S)-Amlodipin besilat [α]

D = −21,0 (trong methanol)(-)-(S)-Amlodipin besilat

ổn định về cấu trúc tinh thể của dạng ngậm nước [18]

- Tính chất hút ẩm: Amlodipin dạng base không hút ẩm, khả năng hấp thụ nước của amlodipin besilat phụ thuộc rất nhiều vào dạng kết tinh Không có sự hấp thu nước đáng kể khi bảo quản dạng khan ổn định của amlodipin besilat trong gần 2 tháng ở độ ẩm tương đối là 92% và nhiệt độ 25°C Sự biến đổi từ từ của amlodipin besilat khan hoặc dạng monohydrat thành dihydrat xảy ra nếu tiếp xúc trực tiếp với nước.[18]

1.1.3 Dược động học

- Hấp thu:

Sinh khả dụng của amlodipin khi uống khoảng 60 - 80% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống liều khuyến

cáo 6 đến 12 giờ Nửa đời trong huyết tương từ 30 - 40 giờ Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được 7 đến 8 ngày sau khi uống thuốc mỗi ngày một lần[5]

- Phân bố:

Thể tích phân bố xấp xỉ 21 lít/kg thể trọng và thuốc liên kết với protein - huyết tương cao (trên 98%)[5]

- Chuyển hóa và thải trừ:

Ðộ thanh thải trong huyết tương tới mức bình thường vào khoảng 7ml/phút/kg thể trọng do bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa trong gan Các chất chuyển hóa mất hoạt tính và bài tiết qua nước tiểu

Ở người suy gan, nửa đời của amlodipin tăng, vì vậy có thể cần phải giảm liều hoặc kéo dài thời gian giữa các liều dùng[5]

1.1.4 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn calci qua màng tế bào Amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các mạch máu ở tim và cơ

Amlodipin có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách trực tiếp làm giãn cơ trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim Amlodipin cũng có tác dụng tốt là giảm sức cản mạch máu thận, do đó làm tăng lưu lượng máu ở thận và cải thiện chức năng thận

Amlodipin không có ảnh hưởng xấu đến nồng độ lipid trong huyết tương hoặc chuyển hóa glucose, do đó có thể dùng amlodipin để điều trị tăng huyết áp ở người bệnh đái tháo đường Amlodipin có thể dùng phối hợp với thuốc chẹn beta cùng với thiazid hoặc thuốc lợi tiểu quai và cùng với thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin Amlodipin có tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong khi làm việc

Tác dụng chống đau thắt ngực: Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại biên, do đó làm giảm toàn bộ lực cản ở mạch ngoại biên (hậu gánh giảm) Người bệnh đau thắt ngực có thể dùng amlodipin phối hợp với thuốc chẹn beta và bao giờ cũng dùng cùng với nitrat (điều trị cơ bản đau thắt ngực)[5]

1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn

 Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [5]

 Chống chỉ định: mẫn cảm với amlodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù, nhồi máu cơ tim cấp tính, các trường hợp đau thắt ngực không ổn định

 Tác dụng không mong muốn

- Thuốc dung nạp tốt Tác dụng phụ thường gặp là đỏ mặt, phù ngoại biên, đánh trống ngực và mệt mỏi Tác dụng này thường xuất hiện khi mới điều trị hay khi tăng liều [5]

 Liều dùng

- Điều trị tăng huyết áp: liều ban đầu là 5mg/ngày (với người già là 2,5 mg/ ngày) vào buổi sáng Liều thông thường là 5 – 10 mg/ngày Hiếm khi sử dụng liều lớn hơn 20 mg/ngày

- Điều trị đau thắt ngực: liều 5mg/ ngày, tăng lên 10mg/ ngày nếu cần thiết [5]

Phản ứng oxy hóa amlodipin

- Amlodipin bị phân hủy bởi các nhóm amin trong phân tử khi có sự hiện diện của đường khử thông qua phản ứng Maillard Vì vậy, cần chú ý đặc biệt khi thiết

kế công thức với đường khử đặc biệt là sự hiện diện của các tá dược và nước Các sản phẩm cộng hợp của amlodipin besilat với lactose đã được xác định bởi LC /

MS

Phản ứng ngưng tụ của amlodipin và lactose

- Sự phân hủy của amlodipin có thể thông qua phản ứng tạo vòng dưới sự hiện diện của nhóm amino và ở điều kiện nhiệt độ 1100 - 1400C

Phản ứng tạo vòng nội phân tử của amlodipin

Trong dung dịch amlodipin besilat ổn định nhất trong vùng lân cận của pH 5 dựa trên các nghiên cứu độ ổn định thực hiện trong dung dịch đệm phosphate [18]

1.1.7 Đại cương về viên nang chứa amlodipin 5mg:

- Vài nét về viên nang amlothepham:

Dược chất amlodipin đang được sử dụng trên thế giới để điều trị cao huyết áp và đau thắt ngực ổn định Xuất phát từ thực tế đó, năm 2002 công ty CP Dược - VTYT Thanh Hóa đã nghiên cứu và đưa vào sản xuất sản phẩm hoạt chất này với tên thương mại là amlothepham và mới chỉ áp dụng chỉ tiêu độ rã theo qui định của Dược điển Việt Nam III Từ năm 2007 đến nay sản phẩm này bắt đầu áp dụng chỉ tiêu độ hòa tan Hiện nay theo quy định tại thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010 dược chất amlodipin yêu cầu bắt buộc phải có số liệu thử tương đương sinh học khi đăng ký thuốc Vấn đề còn tồn tại là độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang cứng amlothepham còn thấp: khoảng 70,2% - 74,3% Vì vậy cần phải cải thiện tăng độ hòa tan của hoạt chất này

- Công thức bào chế:

(mg/1 viên)

Sửa hạt khô (kích thước mắt rây 1 mm)

Magnesi stearat Rây số 180 Bao trơn

Kiểm tra hàm lượng và độ ẩm

Vỏ nang số 2 Đóng nang

Kiểm tra bán thành phẩm

Làm sạch vỏ nang

Ép vỉ

Đóng gói

Xuất xưởng

1.1.8 Một số dạng bào chế trên thị trường

Bảng 2: Một số dạng bào chế của amlodipin trên thị trường[14]

Tên biệt

dược Hoạt chất Hàm lượng

Hãng sản xuất

Dạng bào chế Norvacs Amlodipin 5 mg Pfizer Viên nén

Amlor® 5mg Amlodipin 5 mg Pfizer Viên nang

Viên nén bao phim Valsartan 80 mg

Exforge

10/160

Amlodipin 10 mg Valsartan 160 mg

Normodipine Amlodipin 5 mg, 10 mg Gedeon

Richter Viên nén

Amlodipin 5 Amlodipin 5 mg Glomed Viên nang

Amdipress Amlodipin 5 mg Traphaco Viên nang

Apitim Amlodipin 5 mg Hậu Giang Viên nang

Amlodipin Amlodipin 5 mg Bình Định Viên nang

Lodopin Amlodipin 2.5 mg, 5 mg,

Amlocen Amlodipin 5 mg

Công ty TNHH MTV

Amsyn 5 Amlodipin 5 mg

Synmedic laboratories -

Ấn Độ

Viên nang

Nhận xét: qua bảng 2 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của amlodipin

trên thị trường là viên nén và viên nang

1.2 Nghiên cứu các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn:

1.2.1 Khái niệm độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế

- Từ những năm 50, người ta đã bắt đầu nhận thấy có những thuốc tuy đạt yêu cầu

về độ rã, nhưng không gây được tác dụng điều trị, đặc biệt với các thuốc chứa dược

chất ít tan

- Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, nhiều công trình nghiên cứu một cách

có hệ thống đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa tốc độ hoà tan và tác dụng sinh học của thuốc Chính điều này đã mở ra tầm nhìn và triển vọng mới cho ngành bào chế Trắc nghiệm hoà tan giúp cho việc thiết kế các dạng thuốc có tác dụng lâm sàng mong muốn

- Trắc nghiệm hoà tan là phép thử xác định khả năng hoà tan giải phóng của dược chất, từ một dạng bào chế (chủ yếu là các chế phẩm thuốc rắn dùng qua đường uống), bằng những thiết bị và điều kiện thử nghiêm ngặt, được mô phỏng phù hợp với điều kiện cơ thể Người ta đã chứng minh được sự tương đồng giữa độ hoà tan

và SKD Các thiết bị và điều kiện thử độ hoà tan cũng được qui định nhằm đạt được mục đích này

- Hiện nay độ hoà tan được xem là một chỉ tiêu quan trọng để đánh giá chất lượng của thuốc Dược điển Mỹ USP 37 đã qui định thử độ hòa tan cho phần lớn viên nén và nang thuốc chứa dược chất ít tan[3][34]

1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan

Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế:

1.2.2.1 Một số yếu tố thuộc về dược chất:

Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa chọn và giải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc đảm bảo độ ổn định và sinh khả dụng cao Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các thông tin về dược chất như: tính chất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương tác - tương kỵ giữa dược chất - tá dược và dược chất - dược chất, từ các tài liệu chuyên môn hay kết quả thực nghiệm[1]

Các dược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về sinh khả dụng Vì vậy khi bào chế các dạng thuốc rắn, trong nhiều trường hợp cần phải lựa chọn dạng dược chất có tính chất lý hoá phù hợp hoặc áp dụng các kỹ thuật thích hợp để đảm bảo khả năng giải phóng dược chất từ viên nén

1.2.2.2 Độ tan của dược chất:

Là thông số vật lý quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hoà tan của dạng thuốc rắn, đặc biệt là với dược chất ít tan Vì độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất từ dạng thuốc sẽ ảnh hưởng tới tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vào tuần hoàn từ dạng thuốc đó Người ta nhận thấy rằng nếu một dược chất có độ tan dưới 1% (khối lượng/thể tích) thì khi đưa vào dạng viên SKD của nó có thể không đạt mức độ cần thiết do dược chất hoà tan chậm, nên nồng độ dược chất trong máu tăng chậm, thậm chí không đạt được nồng độ đủ để gây tác dụng điều trị, nhất là với thuốc chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu Chính vì vậy, thông tin về độ tan là rất cần thiết

từ đó có biện pháp thích hợp để cải thiện độ tan, cũng như tốc độ hòa tan của dược chất ít tan để đảm bảo SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đường uống [1]

1.2.2.3 Kích thước tiểu phân dược chất rắn

Giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa tiểu phân chất rắn và môi trường hoà tan [4] Do đó thường dẫn đến tăng tốc độ hoà tan Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng diện tích tiếp xúc giữa dược chất với môi trường nên có thể làm cho dược chất kém ổn định hơn[1][3]

và ampicillin trihydrat có độ tan 7,6 mg/ml, trái lại các phân tử dung môi hữu cơ được giữ lại trong dạng sovat của dược chất lại có xu hướng làm tăng độ tan Dạng

vô định hình tan tốt hơn dạng kết tinh Vì thế, có thể chọn dạng thù hình để cải thiện độ hoà tan của viên Cần lưu ý trong quá trình bào chế dược chất có thể thay đổi dạng thù hình, ví dụ trong quá trình kết tinh các phân tử dung môi có thể gắn trong cấu trúc mạng tinh thể hình thành các dạng solvat hoặc hydrat, hoặc các chất tủa lại từ dung dịch tạo ra dạng bột vô định hình[1]

1.2.2.5 Một số đặc tính như tính háo ẩm, tính trơn chảy của bột, tính chịu nén và tính thấm ẩm:

Cũng là những yếu tố cần quan tâm để đảm bảo độ hoà tan của viên Với dược chất khi hút ẩm sẽ trở nên bết dính làm ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của bột và làm tăng tốc độ phân huỷ dược chất Vì vậy trong xây dựng công thức các dạng thuốc rắn phải quan tâm đến tính háo ẩm của dược chất, tá dược để đưa ra điều kiện sản xuất và bảo quản Tính thấm ẩm của dược chất rắn ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt, tới sự thấm của môi trường hoà tan vào viên, vào hạt Có thể khắc phục bằng sử dụng tá dược thân nước hoặc sử dụng chất diện hoạt như polysorbat, natri laurylsulfat Tính trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến độ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng của viên Tính chất chịu nén của khối bột ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên và lực nén, vì vậy ảnh hưởng đến khả năng

rã giải phóng dược chất[1][3]

1.2.2.6 Một số yếu tố thuộc về tá dược

Các tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên, đặc biệt với những viên

có hàm lượng dược chất thấp Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên dược chất như trên, việc lựa chọn tá dược phù hợp cũng là một giải pháp góp phần tạo

ra sản phẩm đảm bảo các tiêu chí: ổn định dược chất và toàn bộ sản phẩm; có mức

độ và tốc độ hoà tan hợp lý tuỳ theo mục đích của viên và có khả năng triển khai vào sản xuất

* Tá dược độn:

Với các dược chất ít tan thì chọn tá dược độn dễ tan Dược chất dễ thuỷ phân thì lựa chọn tá dược độn ít ngậm nước hoặc có hàm ẩm thấp[24] Với dược chất dễ oxy hoá thì lựa chọn các tá dược độn tinh khiết, tránh các tá dược độn có tạp kim loại hay peroxyd[35] Loại tá dược độn, tỷ lệ giữa dược chất và tá dược độn ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng của dược chất

* Tá dược dính

Nếu tá dược là những chất có bản chất keo thân nước như HPMC, gelatin, thì sẽ

có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan, một số loại ít ảnh hưởng, một số làm tăng tốc độ hoà tan như PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dược chất sơ nước, nhưng PVP hút ẩm mạnh nên có thể làm giảm độ ổn định của các dược chất dễ bị thuỷ phân Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp viên đảm bảo độ chắc nhưng sẽ làm viên khó rã nên ảnh hưởng đến độ hoà tan của viên Vì vậy cần nghiên cứu cẩn thận lượng tá dược dính để xác định lượng vừa

đủ trong công thức.[2][3]

* Tá dược rã:

Rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan,

do đó làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất Rã là bước khởi đầu đặc biệt quan trọng với dược chất ít tan hoặc khó tan Với dược chất ít tan có thể tăng độ hoà tan khi phối hợp với tá dược rã có khả năng cải thiện tính thấm của dược chất hoặc sử dụng tá dược siêu rã với hàm lượng thấp 1-5%

Với mỗi loại dược chất sử dụng loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách phối hợp tá dược khác nhau

1.2.2.7 Một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế

* Phương pháp tạo hạt

- Phương pháp tạo hạt khô: tránh được tác động của ẩm và nhiệt lên dược chất Tuy nhiên, trong quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chất vật lý của nguyên liệu, ảnh hưởng đến hoà tan và độ ổn định của viên

- Phương pháp xát hạt ướt: dược chất bị tiếp xúc với ẩm và nhiệt nên khó áp dụng cho các dược chất không ổn định

- Các thông số khác như: nhiệt độ sấy hạt, hàm ẩm hạt, cũng ảnh hưởng đến độ

ổn định và hoà tan của viên[3]

1.2.3 Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn

Hiện nay, có rất nhiều kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất cho các dạng thuốc rắn, nhưng trong khuôn khổ luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến các

kỹ thuật đã được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bao gồm:

1.2.3.1 Biện pháp tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan dược chất[1]

Với những dược chất có độ tan rất nhỏ, lượng thuốc giải phóng, hoà tan không đáp ứng được nồng độ điều trị cần tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan bằng nhiều biện pháp phối hợp sau:

- Tạo muối: các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hoá của dược chất, làm thay đổi tốc độ hoà tan, thay đổi mức độ giải phóng và sinh khả dụng Trong nhiều trường hợp tạo muối làm giảm khả năng hút ẩm, tăng độ bền cũng như tuổi thọ của chế phẩm

- Thay đổi pH: thêm tá dược đệm vào công thức, với các dược chất có bản chất là acid hoặc base yếu ít tan trong nước, các chất đệm làm thay đổi pH vi môi trường xung quanh tiểu phân dược chất nên sẽ tăng quá trình ion hoá dẫn đến tăng tốc độ hoà tan của chúng

- Lựa chọn dạng thù hình có độ tan cao hơn

- Dùng tá dược độn thân nước như bột đường, lactose, mannitol

- Xát hạt với tá dược dính lỏng thân nước như PVP

- Biện pháp khắc phục ảnh hưởng của độ xốp: Điều chỉnh độ xốp của hạt bằng cách phối hợp tá dược rã, hạn chế các tá dược có độ nhớt lớn chỉ nên dùng lượng thích hợp

1.2.3.2 Giảm kích thước tiểu phân của dược chất:

Kỹ thuật thường dùng để giảm kích thước tiểu phân dược chất là: phương pháp kết tủa khi thay đổi dung môi, phương pháp dùng lực cơ học (thường gọi là quá trình xay và nghiền) Mục đích của quá trình là để giảm kích thước tiểu phân và thu được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp của các nguyên liệu Khi kích thước tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tăng do vậy tốc độ hòa tan của dược chất tăng

1.2.3.3 Sử dụng chất diện hoạt để tăng tính thấm của dược chất:

Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ướt

bề mặt Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi Sức căng bề mặt càng cao thì chất tan càng khó tan Vì vậy để làm tăng độ tan của chất khó tan, nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước hoặc sử dụng cả hai phương pháp trên

Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các phần thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chất hay

bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này Cơ chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của các tiểu phân dược chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micel) Nồng độ các chất diện hoạt mà tại đó xuất hiện các micel được gọi là nồng độ micel tới hạn Các micel có khả năng hòa tan các chất thân dầu, thân nước và lưỡng tính Do vậy

độ hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micel chất diện hoạt Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được chia làm 4 nhóm:

- Chất diện hoạt anion: Natri lauryl sulfat,

- Chất diện hoạt cation: Benzalkonium clorid,

- Chất diện hoạt lưỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain,

- Chất diện hoạt không ion hóa: Polysorbat 80, Labrasol,

1.2.3.4 Sử dụng hệ phân tán rắn:

Hệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hòa tan của các dược chất ít tan Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp Có nhiều phương pháp để chế tạo hệ phân tán rắn như: phương pháp đun chảy, phương pháp dung môi, phương pháp kết hợp phương pháp nghiền Có nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn như: các polyme (PEG, PVP, PVA, các dẫn xuất cellulose MC, HPC, HPMC., polymethacrylat, polyacrylat, urea, các loại đường sorbitol dextrose Bằng phương pháp phù hợp các chất mang này được dùng để chế tạo hệ phân tán rắn với nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn là các chất ít tan trong nước

1.2.3.5 Phương pháp tạo hạt rắn lỏng:

Là phương pháp chuyển thuốc dạng lỏng, hỗn dịch thuốc hoặc dung dịch thuốc trong dung môi không bay hơi thành hỗn hợp bột khô, không dính, trơn chảy tốt

và có độ chịu nén tốt bằng cách độn thêm vào hỗn dịch hoặc dung dịch những chất mang và tá dược bao đã được lựa chọn Kỹ thuật này áp dụng để cải thiện độ hòa tan cùa các dược chất ít tan với liều thấp Các tá dược lỏng thường được dùng cho phương pháp tạo hạt rắn – lỏng là PG, các PEG lỏng, polysorbat 80, glyceryl Các

tá dược được dùng để phối hợp với dịch dược chất là các tá dược độn, rã, trơn, bao thông thường: lactose, Cellulose, Avicel, Aerosil, silica mịn Ưu điểm của hệ rắn lỏng là tính thấm ướt của dược chất được cải thiện, diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh dẫn tới cải thiện độ rã, độ hòa tan của dược chất

1.2.3.6 Sử dụng tá dược siêu rã:

Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện gọi là tá dược siêu

rã (TDSR), chúng làm giảm thời gian rã của viên, giúp làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất, được sử dụng với tỷ lệ thấp (1-5%) trong thành phần viên nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh Cơ chế của TDSR có thể được giải thích theo nhiều cách khác nhau như: hệ vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, lí thuyết về lực đẩy, nhiệt làm ướt Tuy nhiên không có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác dụng của TDSR Trong hầu hết các trường hợp, có sự kết hợp của các cơ chế nói trên Cơ chế rã được công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trương nở và phục hồi biến dạng Trong đó cơ chế vi mao quản luôn là cơ chế xuất hiện đầu tiên trong các cơ chế Sử dụng TDSR viên sẽ rã rất nhanh, tạo ra các hạt tiểu phân, làm tăng

bề mặt tiếp xúc giữa dược chất với môi trường, làm tăng tốc độ hòa tan dược chất Dựa vào cấu trúc hóa học, người ta chia TDSR thành 3 nhóm chính:

- PVP liên két chéo: là sản phẩm trùng hợp, được tạo bởi 2 liên kết chéo của vinyl-2-pyrrolidone Tiểu phân hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt, không tan trong nước nhưng trương nở mạnh, có khả năng tạo phức cải thiện tốc độ hòa tan của các dược chất có độ tan kém Cơ chế rã của tá dược nhóm này là vi mao quản, trương nở và biến dạng Làm tá dược rã trong viên với hàm lượng thường dùng từ 1-3% Sản phẩm thương mại: Polyplasdon, Kollidon [16][22]

N Polyplasdon có nhiều loại khác nhau phụ thuộc vào kích thước tiểu phân:

+ Polyplasdon XL: kích thước tiểu phân trung bình 100-130µm

+ Polyplasdon XL-10: kích thước tiểu phân trung bình 30-5 µm

+ Polyplasdon INF-10: kích thước tiểu phân trung bình 5-10 µm Trong đó: + Polyplasdon XL có kích thước tiểu phân trung bình lớn và cho độ rã nhanh nhất + Polyplasdon XL10 mịn hơn, có khả năng tăng độ đồng đều hàm lượng trong các viên nhỏ và ứng dụng trong quá trình tạo hạt, tạo cảm giác mịn trong miệng nên

sử dụng trong viên rã trong miệng

+ Polyplasdon INF-10 có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ nhất, là tá dược có khả năng hút ẩm cao

- Cellulose biến tính NCC (Natri crosscarmelose):

Là polyme có liên kết chéo của natri carboxymcthyl cellulose, các tiểu phân có hình sợi xoắn, có độ dài khác nhau và không có lỗ xốp, độ trơn chảy kém Cơ chế

rã của natri croscarmelose là trương nở mạnh, trương nở gấp 4-8 lần khi phân tán trong nước Được sử dụng tá dược rã trong viên nén thường với hàm lượng 2% với dập thẳng và 3% với xát hạt ướt Tương đối ổn định, khá hút ẩm Natri croscarmelose có tương kỵ với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thủy ngân Sản phẩm thương mại: Mymcel, Primelose, Disolcel [16][22]

- Tinh bột biến tính NSG (natri starch glycolat):

Được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học, natri starch glycolat là muối natri của carboxylmethyl ether của tinh bột Tiểu phân hình cầu, trơn chảy, chịu nén và không có lỗ xốp Có thể trương nở gấp 300 lần thể tích Hàm lượng sử dụng làm

tá dược rã trong viên thường là 2-8%, tốt nhất là 4% Sản phẩm thương mại có tên

là Explotab, Primogel, Explosol, DST [16][22]

1.2.3.7 Sử dụng các kỹ thuật bào chế:

- Phương pháp tạo hạt khô:

Với phương pháp tạo hạt khô sẽ giúp hạt nhanh chóng rã thành tiểu phân mịn làm cho dạng bào chế giải phóng nhanh hoạt chất Ưu điểm của phương pháp này là áp dụng được với dược chất không bền với nhiệt độ và độ ẩm

- Kỹ thuật phun sấy

Là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập thẳng

Ưu điểm do dung môi bay hơi nhanh tạo ra được những cấu trúc xốp và bột mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh Hệ cốt là dung dịch nước chứa tá dược bay hơi và các tá dược khác được phun sấy thành hạt nhỏ có cấu trúc xốp

- Kỹ thuật tạo cốt lỗ xốp

Dược chất ít tan được phân phối vào trong cốt lỗ xốp dưới dạng vi tiểu phân,

nó tăng khả năng hòa tan của dược chất khi tiếp xúc với môi trường nước Chế tạo cốt lỗ xốp: hòa tan dược chất vào trong dung môi bay hơi tạo thành dung dịch thuốc, kết hợp một vài chất tạo lỗ xốp với dung dịch thuốc tạo dạng nhũ tương, hỗn dịch hoặc dung dịch thứ hai, làm bay hơi dung môi tạo thành lỗ xốp

- Phương pháp đông khô:

Đông khô là phương pháp làm khô sản phẩm một cách nhẹ nhàng nhất Nguyên tắc của phương pháp đông khô: làm đông lạnh sản phẩm (-5°c đến -50°C) Tiếp theo làm cho nước đá thăng hoa bằng cách hút chân không sâu (khoảng 0,1 mbar)

Dung môi thăng hoa từ khối băng tạo nhiều lỗ xốp mao quản Sản phẩm đông khô là một khối xốp Giai đoạn cuối cùng nhiệt độ nâng lên 20 - 25°C để giảm nhanh lượng nước trong khối xốp

Ưu điểm của phương pháp bào chế này là được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được

sự phân hủy dược chất Sản phẩm khô xốp, thân nước, đặc biệt dễ dàng hút nước phân tán và giải phóng dược chất Sau khi đông khô một phần dược chất và tá dược chuyển sang dạng vô định hình nên làm tăng độ hòa tan của dược chất

Kỹ thuật đông khô đã được và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt và cả dạng thuốc viên nén hòa tan nhanh Một số dược chất dùng ở dạng viên nén được chế từ bột đông khô như Spironolacton, nicergolin, hydroclorothiazid, danazol, Tuy nhiên, chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình

chế tạo đòi hỏi thiết bị, tốn nhiều thời gian, mặt khác sản phẩm đông khô dễ bị hỏng cần đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe Vì vậy hạn chế khả năng ứng dụng vào sản xuất

1.2.4 Một số nghiên cứu về dạng thuốc viên nén, viên nang amlodipin besilat

1.2.4.1 Các nghiên cứu trong nước:

Viên nén, viên nang amlodipin còn được sản xuất ở một số công ty trong nước như Mekophar, Domesco Song vẫn chưa được sản xuất rộng rãi ở nhiều công ty, cho dù sản phẩm này được nhập khẩu ở nhiều công ty với giá thành cao hơn rất nhiều so với sản phẩm bán trong nước Để đẩy mạnh sản xuất trong nước, các công ty cần tập trung trong lĩnh vực nghiên cứu sản phẩm để phục vụ người bệnh Việc bào chế không chỉ dừng lại ở viên nén, viên nang mà còn bào chế các dạng khác như viên tan nhanh, viên phóng thích kéo dài Đã có một số nghiên cứu trong nước liên quan đến độ hòa tan cũng như đánh giá tương đương sinh học cụ thể như:

- Phạm Anh Kiệt và cộng sự đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén chứa Amlodipin với tá dược cellulose vi tinh thể sản xuất trong nước nhằm đáp ứng nhu cầu về thuốc điều trị có chất lượng cao, giá thành hạ và đặc biệt là góp phần thúc đẩy sự phát triển ngành công nghiệp Việt Nam Qua quá trình nghiên cứu thực nghiệm, kết quả khảo sát tính chất cơ lý hóa và độ giải phóng hoạt chất của các chế phẩm cho thấy có sự khác biệt lớn Từ kết quả này, công thức và quy trình bào chế, tiêu chuẩn thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất viên nén amlodipin hàm lượng 5 mg và 10 mg bằng phương pháp dập viên trực tiếp ở quy mô 5000 viên sử dụng nguyên liệu cellulose vi tinh thể sản xuất trong nước so sánh với nguồn Đài Loan được xây dựng thành công Kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa hai nguồn này Chế phẩm nghiên cứu có độ giải phóng hoạt chất tương

tự trên thị trường[8]

- Cao Thị Cẩm Tú và cộng sự đã đánh giá tương đương sinh học của viên nang Amlodipin PMP 5 mg do công ty cổ phần Pymepharco sản xuất, so với viên nang Amlor® do công ty Pfizer PGM, France sản xuất Cả hai chế phẩm đều có hàm lượng amlodipin là 5 mg Mẫu thử và mẫu đối chứng đều đã được kiểm tra đạt tiêu

chuẩn chất lượng theo nhà sản xuất và có hàm lượng trung bình chênh lệch nhau không quá 5 % Kết quả nghiên cứu cho thấy hai chế phẩm viên nang amlodipin PMP và viên nang Amlor® tương đương sinh học in vivo Không có phản ứng bất

lợi xảy ra trong quá trình nghiên cứu[13]

1.2.4.2 Các nghiên cứu nước ngoài:

Với sự phát triển của các hãng thuốc ở Việt Nam, khi mà nhu cầu của amlodipin trong điều trị là lớn, thuốc trong nước được đánh giá tương đương sinh học không nhiều Các sản phẩm thuốc chứa amlodipin phát triển khá đa dạng, có rất nhiều biệt dược, nhiều dạng bào chế khác nhau Có sản phẩm đã chiếm lĩnh được thị trường rộng lớn, như sản phẩm Amlor® 5mg số đăng ký VN-10465-10

do công ty Pfizer PGM của Pháp sản xuất Tuy nhiên, các biệt dược của nước ngoài giá thành rất cao, có loại giá thành gấp 10 lần sản phẩm trong nước Trên thế giới

có một số nghiên cứu liên quan đến dạng bào chế cũng như độ hòa tan của viên amlodipin như sau:

- Margaret Chandira và cộng sự đã thiết kế viên nén Amlodipin 10mg bằng phương pháp tạo hạt ướt và phương pháp dập thẳng, 10 công thức được thí nghiệm với các

tá dược thích hợp ở các tỷ lệ khác nhau Hoạt chất Amlodipin besilat được rây qua rây số 40, các tá dược còn lại được rây qua rây số 60 Amlodipin besilat, cellulose

vi tinh thể pH 102, Dicanci phosphat, natri starch glycolat được trộn đều trong 5 phút, sau đó thêm tinh bột và magnesi stearat vào trộn đều trong 3 phút Hạt sau

đó được đem dập thẳng Trong các giai đoạn bào chế, viên nén dập thẳng được đem so sánh với viên nén bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt ở các chỉ tiêu: tỷ trọng hạt, tỷ số Hausner, cảm quan, độ mài mòn, độ hòa tan, độ rã, hàm lượng Kết quả cho thấy, các công thức có trị số tỷ trọng hạt, tỷ số Hausner gần như nhau, tuy nhiên công thức thứ 10 có giá trị độ hòa tan cao nhất, hơn 80% sau 30 phút, công thức bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt có tá dược dính là propyl – 2 – ol có

độ hòa tan thấp nhất Thành phần của công thức thứ 10 được bào chế bằng phương pháp dập thẳng như sau: Amlodipin besilat: 13,87 mg; cellulose vi tinh thể pH 102:

113 mg; Dicanci phosphat: 62,13 mg; natri starch glycolat: 1 mg; tinh bột: 8 mg; magnesi stearat: 1 mg[19]

- Nirav V Patel và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén Amlodipin rã nhanh trong miệng bằng phương pháp dập thẳng với 3 tá dược siêu rã khác nhau: Natri starch glycolat, Natri Croscarmellose và povidon liên kết chéo XL-10 Tá dược độn được sử dụng là cellulose vi tinh thể, các tá dược tạo mùi vị là manitol, hương tổng hợp và natri saccharin Viên sau khi dập được đánh giá ở các chỉ tiêu: độ đồng

đều khối lượng, độ cứng, độ rã in vitro, độ hòa tan, hàm lượng của thuốc So sánh

các viên thử nghiệm với viên có trên thị trường đều cho thấy việc phối hợp thêm các tá dược siêu rã vào công thức đã làm tăng khả năng giải phóng hoạt chất của

thuốc Công thức cho kết quả độ rã in vitro thấp nhất có chứa 2 tá dược siêu rã

Natri Croscarmellose và Natri starch glycolat với tỷ lệ 1 : 2.[26]

- Shobha Krushnan G và cộng sự đã thiết kế và đánh giá viên nén Amlodipin rã nhanh trong miệng với các tá dược siêu rã khác nhau: Natri starch glycolat, Natri Croscarmellose và povidon liên kết chéo Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng và được đánh giá các chỉ tiêu: độ đồng đều khối lượng, độ mài

mòn, độ cứng, hàm lượng, thời gian thấm ướt viên, độ rã in vitro, độ hòa tan in vitro Kết quả cho thấy viên có tỷ lệ cao tá dược siêu rã Natri starch glycolat và

povidon liên kết chéo có độ tan và độ rã tốt hơn các công thức khác, đáp ứng được các yêu cầu kỹ thuật của viên nén rã nhanh trong miệng[23]

- Behin Sundara Raj và cộng sự đã bào chế viên nén Amlodipin 10 mg rã nhanh trong miệng bằng phương pháp dập thẳng với các tá dược siêu rã là povidon liên kết chéo và Natri starch glycolat Các tá dược siêu rã được sử dụng riêng rẽ và dùng phối hợp Kết quả cho thấy công thức có sự phối hợp của 2 tá dược siêu rã cho thời gian rã thấp nhất và độ hòa tan nhanh hơn, kết quả độ hòa tan là 87%[27]

- N.Narasimha Rao và cộng sự đã bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa Amlodipin besilat bằng phương pháp dập thẳng sử dụng các tá dược siêu rã có nguồn gốc tự nhiên như gôm, thạch biến tính Kết quả của nghiên cứu cho thấy độ hòa tan của Amlodipin besilat phụ thuộc pH và kích thước phân tử Tốc độ hòa tan của viên được xác nhận có liên quan đến tỷ lệ của các tá dược siêu rã[27]

- Methaq h sabar đã thiết kế và đánh giá in vitro màng phim tan nhanh có chứa hệ

phân tán rắn chứa Amlodipin Để bào chế hệ phân tán rắn, tác giả đã sử dụng các

phương pháp bào chế khác nhau với các tỷ lệ khác nhau của polyethylen glycol (PEG 6000) hoặc polyvinyl pyrrolidon (PVP) Cốt màng phim tan nhanh được bào chế bằng cách sử dụng natri carboxy methyl cellulose (SCMC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), glycerin ở các tỷ lệ khác nhau Các yếu tố khác ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của hệ phân tán rắn và màng phim tan nhanh cũng được nghiên cứu Kết quả cho thấy tăng tỷ lệ PEG 6000 hoặc PVP trong hệ phân tán rắn

sẽ làm tăng tốc độ giải phóng hoạt chất và phương pháp bốc hơi dung môi có tốc

độ hòa tan tốt hơn phương pháp đun chảy Còn đối với màng phim thì tăng tỷ lệ SCMC làm giảm đáng kể khả năng hòa tan, trong khi đó tăng tỷ lệ glycerin lại làm tăng đáng kể khả năng hòa tan[29]

- Mohemmed Tahir M Shaikh và cộng sự đã bào chế màng phim tan nhanh trong miệng chứa Amlodipin bằng phương pháp đồng hóa dung môi sử dụng nhiều lớp

tá dược HPMC E để tạo màng Sự tương thích của amlodipin besilat và các tá dược được xác nhận bằng kỹ thuật IR Ảnh hưởng của các tỷ lệ khác nhau của polyme

và tá dược hóa dẻo cũng được đánh giá in vitro Kết quả cho thấy công thức chứa

250 mg HPMC E3 và 0,5 ml Propylen Glycol (PG) cho tỷ lệ giải phóng thuốc cao nhất sau 5 phút, 97,35% và đạt các tiêu chuẩn kỹ thuật của màng bao phim tan nhanh trong miệng[31]

Chương 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 3: Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu

STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn Nguyên liệu chính dùng cho nghiên cứu bào chế viên nang Amlodipin 5 mg

1 Amlodipin besilat (nguyên liệu) Ấn Độ DĐVN IV

2 Viên nang Amlor® 5mg

Công ty Pfizer PGM - Pháp sản xuất

Số lô: A346204, NSX: 30-04-2013, HD: 30-04-2016, SĐK: VN-10465-

10

3 Polyvinylpyrrolidone (PVP K30) Trung Quốc DĐVN IV

4 Pregelatinized starch (Era-gel) Thái Lan BP 2013

6 Comprecel M101 (Microcrystalline

7 Comprecel M102 (Microcrystalline

10 Natri starch glycolat (DST) Đài Loan BP 2013

11 Crosspovidon (Polyplasdon XL10) Ấn Độ BP 2013

12 Natri croscarmellose (Disolcel) Đài Loan BP 2013

Thái Lan Nhà sản xuất

Nguyên liệu chính dùng cho đánh giá, kiểm nghiệm

1 Amlodipin besilat (chuẩn) Viện Kiểm

6 Triethylamin Merck Nhà sản xuất

2.1.2 Thiết bị

- Tủ sấy Memert UN - 55

- Máy nghiền búa SGF – 130

- Máy xay đa năng PHILIP

- Máy sấy tầng sôi BDF - FBD5

- Tủ sấy tĩnh điện CLIPSAL

- Máy hòa tan Electrolab EDT - 08LX

- Máy đo quang phổ UV-VIS 1800

- Máy đóng nang tự động DJ 1200

- Máy quang phổ tử ngoại khả kiến UV 1800

- Cân điện tử shimadzu ELB 2000

- Cân điện tử shimadzu BL 320H

- Cân phân tích Mettler Toledo ML204/01

- Máy đo pH 900/Precisa

- Máy đo độ trơn chảy YD - 1

- Máy đo tỷ trọng biểu kiến Pharma test

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nang amlodipin 5mg

2.2.1.1 Phương pháp tạo hạt khô:

Bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt khô với các tá dược: comprecel M102, tá dược siêu rã, era-gel Mỗi mẻ 500 viên

Viên nang amlodipin 5 mg được bào chế theo sơ đồ 1

Sơ đồ 1: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt bằng dập viên

Các bước bào chế như sau:

- Amlodipin besilat, Comprecel M102, Era-gel, tá dược trơn và các tá dược siêu

rã rây qua cỡ rây 180

Cân Nghiền, rây

Magnesi stearat

- Trộn đồng lượng amlodipin besilat với Comprecel M102, sau đó trộn với tá dược siêu rã và các tá dược dính khô, tá dược trơn cho đồng nhất

- Dập viên trên máy dập ZP7, chày cối đường kính 13mm, dập viên để đạt lực gây

vỡ viên khoảng 4 – 5KN

- Xát viên thành hạt qua rây 1000 (Cỡ mắt rây 1mm)

- Tá dược trơn rây qua cỡ rây 125, trộn với hạt

- Đóng nang bằng tay/ máy đóng nang tự động KDF-2 với khối lượng viên dự kiến Mdk = 150mg/viên Hạt được bào chế đem đóng nang trên máy đóng nang tự động: máy có 05 chặng tiếp liệu, mỗi chặng có 09 piston Hạt được đóng thành thỏi đường kính 5,5 mm, chiều cao 10,5 mm và nhả vào nang số 2

- Viên sau khi bào chế được để ổn định 24h trong túi polyethylen, tránh ánh sáng

để sử dụng cho các thực nghiệm đánh giá

2.2.1.2 Phương pháp tạo hạt ướt:

Bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp xát hạt ướt với các tá dược: Comprecel M101, tá dược siêu rã Tá dược dính là era-gel, tinh bột, PVP/ nước cất Mỗi mẻ 500 viên

Viên nang amlodipin 5 mg được bào chế theo sơ đồ 2

Sơ đồ 2: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt ướt

Các bước bào chế như sau:

- Amlodipin besilat, comprecel M101, các tá dược siêu rã rây qua cỡ rây 180

- Trộn đồng lượng amlodipin besilat với comprecel M101, sau đó trộn với tá dược siêu rã cho đồng nhất

- Phân tán era-gel trong nước cất thu được tá dược dính có nồng độ 5%

Cân Nghiền, rây