Thông tin tài liệu
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
DS. LÊ VĂN MẠNH
NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ
HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT
TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM
LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
HÀ NỘI 2015
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
DS. LÊ VĂN MẠNH
NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ
HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT
TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM
LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH: CN DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ:
CK 62.72.04.02
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ
HÀ NỘI 2015
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cám ơn
tới Cô giáo PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong
quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới các Thầy, Cô và Kỹ thuật viên Bộ môn Bào
chế, Ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp công tác tại phòng Nghiên cứu
phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, phòng Đảm bảo chất lượng, nhà máy sản
xuất thuốc tân dược non-bêtalactam của Công ty cổ phần dược vật tư y tế Thanh
Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận
này.
Tôi cũng xin cám ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, phòng đào tạo và các
thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tập tại trường.
Thanh Hóa, ngày 20 tháng 5 năm 2015
Học viên
Lê Văn Mạnh
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................... 3
MỤC LỤC.......................................................................................................... 4
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ........................................ 7
DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................. 8
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ.......................................................... 10
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2
1.1.
Tổng quan về amlodipin .......................................................................... 2
1.1.1. Công thức hóa học .................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất lý hóa ........................................................................................ 2
1.1.3. Dược động học ......................................................................................... 3
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng ........................................................ 4
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn .............. 5
1.1.6. Độ ổn định ................................................................................................ 5
1.1.7. Đại cương về viên nang chứa amlodipin 5mg ........................................... 7
1.1.8. Một số dạng bào chế trên thị trường ......................................................... 9
1.2.
Nghiên cứu các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn
…………………………………………………………………………………..10
1.2.1. Khái niệm độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế ................................... 10
1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan ..................................................... 11
1.2.3. Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn ................... 14
1.2.4. Một số nghiên cứu về dạng thuốc viên nén, viên nang amlodipin besilat . 20
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ................................................................................................. 24
2.1.
Nguyên liệu và thiết bị ........................................................................... 24
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................. 24
2.1.2. Thiết bị ................................................................................................... 25
2.2.
Nội dung nghiên cứu.............................................................................. 26
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nang amlodipin 5mg ..................................... 26
2.2.2. Phương pháp đánh giá ............................................................................ 30
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 38
3.1.
Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 38
3.2.
Đánh giá độ hòa tan viên nang Amlor® và viên nang Amlodipin 5 mg
công ty đang sản xuất ...................................................................................... 41
3.2.1. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất..... 41
3.2.2. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất..... 42
3.3.
Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin từ viên
nang … ............................................................................................................. 45
3.3.1. Đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat ................... 45
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của kích thước tiểu phân nguyên liệu đến tốc độ hòa
tan của viên nang amlodipin 5mg ...................................................................... 46
3.3.3. Bào chế viên nang amlodipin 5mg với các công thức tá dược dính khác nhau
……………………………………………………………………………………………..48
3.3.4. Sử dụng tá dược siêu rã .......................................................................... 50
3.3.5. Lựa chọn công thức bào chế viên nang amlodipin bằng cách đánh giá các
chỉ tiêu khác của các công thức có tá dược siêu rã khác nhau ........................... 56
3.3.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến độ hòa tan của
viên………………………………………………………………………………………..57
3.4.
Nâng cấp qui trình bào chế viên nang amlodipin 5mg ở qui mô pilot 58
3.5.
Theo dõi độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg ............................. 70
3.5.1. Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện lão hóa cấp
tốc…………………………. .................................................................................. 70
3.5.2. Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện thường .......... 71
Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................... 73
4.1.
Về chất lượng của chế phẩm amlodipin đang sản xuất tại công ty so với
sản phẩm Amlor® 5mg ................................................................................... 73
4.2.
Về ảnh hưởng của một số tá dược và kỹ thuật bào chế đến độ hoà tan
và độ ổn định của viên nang amlodipin .......................................................... 73
4.3.
Về tuổi thọ của viên nang amlodipin qua đánh giá thực nghiệm ........ 74
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................... 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu
Cụm từ đầy đủ
BP
Dược điển Anh
CPP
Crosspovidon
CT
Công thức
DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV
EurP
Dược điển Châu âu
KTMR
Kích thước mắt rây
LHCT
Lão hóa cấp tốc
NCC
Natri cross carmellose
NSG
Natri starch glycolat
CP
Cross povidon
PVP
Polyvinyl pyrrolidon
SKD
Sinh khả dụng
STT
Số thứ tự
TB
Trung bình
TBGH
Tinh bột tiền gelatin hóa một phần
TBS
Tinh bột sắn
TC NSX
Tiêu chuẩn nhà sản xuất
TDSR
Tá dược siêu rã
TKHH
Tinh khiết hóa học
TLTK
Tài liệu tham khảo
USP
Dược điển Mỹ
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Độ tan của các dạng amlodipin besilat và amlodipin base trong nước ở
nhiệt độ phòng ..................................................................................................... 2
Bảng 2: Một số dạng bào chế của amlodipin trên thị trường ............................... 9
Bảng 3: Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu ................................................... 24
Bảng 4: Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 37 ......... 31
Bảng 5: Tương quan giữa tỷ số hausner và khả năng trơn chảy ......................... 31
Bảng 6: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
1,2 ..................................................................................................................... 39
Bảng 7: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
4,5 ..................................................................................................................... 39
Bảng 8: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
6,8 ..................................................................................................................... 40
Bảng 9: Kết quả đánh giá viên nang amlodipin 5mg ......................................... 41
Bảng 10: tỷ lệ % amlodipin hòa tan từ viên nang amlodipin theo thời gian ....... 41
Bảng 11: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg và
amlodipin 5mg .................................................................................................. 42
Bảng 12: Kết quả đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat ... 45
Bảng 13: Kết quả phân bố kích thước amlodipin trước khi xay và sau khi xay qua
các cỡ rây .......................................................................................................... 46
Bảng 14: % amlodipin hòa tan từ viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn ở pH
1,2 và 6,8 ........................................................................................................... 46
Bảng 15: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng các tá dược dính khác
nhau .................................................................................................................. 48
Bảng 16: Độ rã của viên nang amlodipin 5mg bào chế từ các công thức tá dược
dính khác nhau .................................................................................................. 49
Bảng 17: % amlodipin hòa tan từ viên nang amlothepham CT1 đến CT3 ở pH 1,2
và 6,8................................................................................................................. 49
Bảng 18: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng tá dược siêu rã khác
nhau .................................................................................................................. 50
Bảng 19: Độ rã của viên amlodipin 5 mg từ CT1 đến CT9 ................................ 51
Bảng 20: % amlodipin hòa tan từ các viên nang CT1 đến CT9 thử ở môi trường
pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 ................................................................................... 51
Bảng 21: Tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, hệ số carr và hausner của CT1, CT4,
CT7 ................................................................................................................... 56
Bảng 22: Kết quả độ rã, độ đồng đều khối lượng, phân bố kích thước hạt ......... 57
Bảng 23: % amlodipin hòa tan từ viên amlodipin 5mg được bào chế thay đổi
phương pháp tạo hạt khô bằng dập viên ở môi trường pH 1,2 và 6,8.................. 57
Bảng 24: Công thức bào chế ở qui mô thí nghiệm và pilot ................................ 58
Bảng 25: Các thông số trọng yếu của các giai đoạn sản xuất viên nang ............. 59
Bảng 26: So sánh các thông số trọng yếu của qui mô phòng thí nghiệm và pilot
.......................................................................................................................... 60
Bảng 27: % amlodipin hòa tan từ viên được bào chế ở qui mô pilot .................. 62
Bảng 28: Kết quả đánh giá độ phân tán của amlodipin sau khi trộn trộn kép trên
máy sau thời gian 5 phút .................................................................................... 64
Bảng 29: Kết quả đánh giá phân tán độ ẩm sau khi cho tá dược dính và nhào ẩm
trên máy sau thời gian 4 phút ............................................................................. 65
Bảng 30: Kết quả đánh giá độ ẩm, tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, phân bố kích
thước hạt sau khi xát hạt, sấy hạt và bao trơn ..................................................... 66
Bảng 31: Xác định phân bố kích thước hạt (%) ................................................. 66
Bảng 32: Kết quả đánh giá độ đồng đều khối lượng sau khi đóng nang ............. 66
Bảng 33: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg và
amlodipin 5mg được bào chế ở qui mô pilot ...................................................... 68
Bảng 34: Kết quả đánh giá độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 3 tháng . 71
Bảng 35: Kết quả đánh giá độ ổn định ở điều kiện thường sau 4 tháng.............. 71
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Sơ đồ 1: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt bằng
dập viên ............................................................................................................. 27
Sơ đồ 2: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt ướt
.......................................................................................................................... 29
Sơ đồ 3: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 1,2 .. 39
Sơ đồ 4: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở ph 4,5 ... 40
Sơ đồ 5: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 6,8 .. 40
Sơ đồ 6: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 1.2 .................................................................................................... 43
Sơ đồ 7: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 4,5 .................................................................................................... 43
Sơ đồ 8: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 6,8 .................................................................................................... 44
Sơ đồ 9: Mẫu viên nang amlodipin 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút
.......................................................................................................................... 44
Sơ đồ 10: Mẫu viên nang amlor® 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút45
Sơ đồ 11: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã được nghiền
mịn, thử ở pH 1,2 .............................................................................................. 47
Sơ đồ 12: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã được nghiền
mịn, thử ở pH 6,8 .............................................................................................. 47
Sơ đồ 13: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 1,2 .......................... 49
Sơ đồ 14: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 6,8 .......................... 50
Sơ đồ 15: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 1,2 53
Sơ đồ 16: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 4,5 54
Sơ đồ 17: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 6,8 55
Sơ đồ 18: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và qui mô pilot ................................................................................. 63
Sơ đồ 19: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 4,5 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và qui mô pilot ................................................................................. 64
Sơ đồ 20: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 6,8 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và qui mô pilot ................................................................................. 64
Sơ đồ 21: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và viên amlor® 5mg ........................................................................ 69
Sơ đồ 22: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 4,5 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và viên amlor® 5mg ........................................................................ 69
Sơ đồ 23: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 6,8 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và viên amlor® 5mg ........................................................................ 70
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển chung của nền kinh tế,
ngành dược cũng có các bước phát triển nhất định, trong đó việc nghiên cứu, đánh
giá độ hòa tan của các viên nén, viên nang nhằm đánh giá sinh khả dụng của sản
phẩm là cần thiết.
Amlodipin là một hoạt chất thuộc nhóm chẹn kênh calci dẫn chất
dihydropyridin, được dùng trong điều trị hạ huyết áp và thiếu máu cơ tim đi kèm
với đau thắt ngực. Trên thị trường Việt Nam có rất nhiều chế phẩm chứa amlodipin
do các công ty trong nước sản xuất và nhập khẩu từ nước ngoài. Trên thực tế, nhiều
chế phẩm thuốc có cùng hoạt chất, cùng dạng bào chế nhưng tốc độ và mức độ hấp
thu vào tuần hoàn lại khác nhau nên tác dụng điều trị không hoàn toàn giống nhau.
Chất lượng nguyên liệu, thành phần tá dược và kỹ thuật bào chế là những yếu tố
có nhiều ảnh hưởng tới độ hòa tan và sự hấp thu của thuốc.
Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là viên nang amlothepham (amlodipin
5 mg) CTCPDVTYT Thanh Hóa đăng ký theo tiêu chuẩn cơ sở và USP 37. Tuy
nhiên, qua nghiên cứu, sản phẩm viên nang amlothepham của Công ty có độ hòa
tan kém (< 70%/30 phút) ở cả 3 môi trường pH thử in vitro (theo qui định của
FDA). Theo Thông tư 08/2010/TT-BYT, amlodipin là thuốc nằm trong danh mục
bắt buộc phải thử tương đương sinh học trước khi tiến hành triển khai đăng ký
thuốc tại Việt Nam. Hướng tới đảm bảo độ hòa tan và đáp ứng thử in vitro, trong
đó chỉ tiêu độ hòa tan theo yêu cầu dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên
nén amlodipin besilat (> 80% sau 30 phút), chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài
“Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang
AMLOTHEPHAM” với mục tiêu:
1. Cải tiến công thức và qui trình bào chế viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin
5mg) của công ty Cổ phần dược - VTYT Thanh Hóa ở qui mô pilot đạt tiêu chuẩn
hòa tan theo Dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên nén amlodipin besilat)
và tương đương hoà tan in vitro với viên nang Amlor® 5mg.
2. Bước đầu đánh giá được độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg.
1
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về amlodipin
1.1.1. Công thức hóa học
- Công thức cấu tạo:
- Công thức phân tử: C20H25ClN2O5.C6H6O3S [4][34].
- Tên khoa học:
3-ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-clorophenyl)-6-methyl1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat benzensulphonat[1] [34].
- Khối lượng phân tử: 567[4] [34].
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Cảm quan và độ tan: Bột màu trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong methanol,
hơi tan trong ethanol, khó tan trong nước (2,930,3mg/ml ở 370C và 1,91mg/ml ở
320C) và 2-propanol[4][17]
Bảng 1: Độ tan của các dạng amlodipin besilat và amlodipin base trong nước ở
nhiệt độ phòng[30]
Dạng
amlodipin
Amlodipin
besilat khan
Amlodipin
besilat
monohydrat
Amlodipin
besilat
dihydrat
Amlodipin
base
Độ tan
(mg/ml)
2,179±0.068
1,785±0.008
1,305±0.033
0,51±0.002
2
- Góc quay cực riêng: - 0,10° đến + 0,10° [18]
(-)-(S)-Amlodipin
[ α]
20
[ α]
25
[ α]
25
D
D
= −19,4 (c = 0,45 trong methanol)
= −31,9 (c = 1,0 trong methanol)
= −31,2; −26,4 (c =
1,0 trong methanol)
(+)-(R)-Amlodipin besilat
[ α]
(-)-(S)-Amlodipin besilat
[ α]
(-)-(S)-Amlodipin besilat
hemipentahydrate
[ α]
D
= +25,6 (trong methanol)
D
= −21,0 (trong methanol)
D
25
D
= −26,54 (1% trong methanol)
- Hấp thụ UV - VIS (HCl 1,1N), độ hấp thụ quang cực đại ở bước sóng λ = 213
nm (ε=2,4x10-4); 238 nm (ε=1,9x10-4); 360nm (ε=6,6x10-3). Điểm chảy từ 178 1790C. [4][34]
- Amlodipin besilat là một hỗn hợp racemic của cả hai đồng phân (1:1) do có một
carbon bất đối [17]
- Đặc điểm tinh thể và đa hình: Đối với dạng racemic, dạng amlodipin besilat khan,
ngậm một phân tử nước và hai phân tử nước có các cấu trúc tinh thể đặc trưng, khi
tác động nhiệt độ lên khoảng 600C cấu trúc tinh thể dạng ngậm nước có thể chuyển
thành cấu trúc tinh thể của dạng khan. Đã có những nghiên cứu chỉ ra có sự không
ổn định về cấu trúc tinh thể của dạng ngậm nước. [18]
- Tính chất hút ẩm: Amlodipin dạng base không hút ẩm, khả năng hấp thụ nước
của amlodipin besilat phụ thuộc rất nhiều vào dạng kết tinh. Không có sự hấp thu
nước đáng kể khi bảo quản dạng khan ổn định của amlodipin besilat trong gần 2
tháng ở độ ẩm tương đối là 92% và nhiệt độ 25°C. Sự biến đổi từ từ của amlodipin
besilat khan hoặc dạng monohydrat thành dihydrat xảy ra nếu tiếp xúc trực tiếp
với nước.[18]
1.1.3. Dược động học
- Hấp thu:
Sinh khả dụng của amlodipin khi uống khoảng 60 - 80% và không bị ảnh hưởng
bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống liều khuyến
3
cáo 6 đến 12 giờ. Nửa đời trong huyết tương từ 30 - 40 giờ. Nồng độ ổn định trong
huyết tương đạt được 7 đến 8 ngày sau khi uống thuốc mỗi ngày một lần[5]
- Phân bố:
Thể tích phân bố xấp xỉ 21 lít/kg thể trọng và thuốc liên kết với protein - huyết
tương cao (trên 98%)[5]
- Chuyển hóa và thải trừ:
Ðộ thanh thải trong huyết tương tới mức bình thường vào khoảng 7ml/phút/kg thể
trọng do bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa trong gan. Các chất chuyển hóa
mất hoạt tính và bài tiết qua nước tiểu.
Ở người suy gan, nửa đời của amlodipin tăng, vì vậy có thể cần phải giảm liều
hoặc kéo dài thời gian giữa các liều dùng[5]
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn calci qua màng tế
bào. Amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các
mạch máu ở tim và cơ.
Amlodipin có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách trực tiếp làm giãn cơ
trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim.
Amlodipin cũng có tác dụng tốt là giảm sức cản mạch máu thận, do đó làm tăng
lưu lượng máu ở thận và cải thiện chức năng thận.
Amlodipin không có ảnh hưởng xấu đến nồng độ lipid trong huyết tương hoặc
chuyển hóa glucose, do đó có thể dùng amlodipin để điều trị tăng huyết áp ở người
bệnh đái tháo đường. Amlodipin có thể dùng phối hợp với thuốc chẹn beta cùng
với thiazid hoặc thuốc lợi tiểu quai và cùng với thuốc ức chế enzym chuyển đổi
angiotensin. Amlodipin có tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong
khi làm việc.
Tác dụng chống đau thắt ngực: Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại
biên, do đó làm giảm toàn bộ lực cản ở mạch ngoại biên (hậu gánh giảm). Người
bệnh đau thắt ngực có thể dùng amlodipin phối hợp với thuốc chẹn beta và bao giờ
cũng dùng cùng với nitrat (điều trị cơ bản đau thắt ngực)[5].
4
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn
Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [5].
Chống chỉ định: mẫn cảm với amlodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù,
nhồi máu cơ tim cấp tính, các trường hợp đau thắt ngực không ổn định.
Tác dụng không mong muốn
- Thuốc dung nạp tốt. Tác dụng phụ thường gặp là đỏ mặt, phù ngoại biên, đánh
trống ngực và mệt mỏi. Tác dụng này thường xuất hiện khi mới điều trị hay khi
tăng liều [5].
Liều dùng.
- Điều trị tăng huyết áp: liều ban đầu là 5mg/ngày (với người già là 2,5 mg/ ngày)
vào buổi sáng. Liều thông thường là 5 – 10 mg/ngày. Hiếm khi sử dụng liều lớn
hơn 20 mg/ngày
- Điều trị đau thắt ngực: liều 5mg/ ngày, tăng lên 10mg/ ngày nếu cần thiết [5]
1.1.6. Độ ổn định:
- Phản ứng của amlodipin và muối của nó được xác định chủ yếu bởi sự hiện diện
của vòng dihydropyridin và nhóm amin trong phân tử.
- Amlodipin phân hủy chủ yếu do sự oxy hóa dihydropyridin ngay cả trong dung
dịch và trạng thái rắn và được thúc đẩy bởi ánh sáng.[18]
5
Phản ứng oxy hóa amlodipin
- Amlodipin bị phân hủy bởi các nhóm amin trong phân tử khi có sự hiện diện
của đường khử thông qua phản ứng Maillard. Vì vậy, cần chú ý đặc biệt khi thiết
kế công thức với đường khử đặc biệt là sự hiện diện của các tá dược và nước. Các
sản phẩm cộng hợp của amlodipin besilat với lactose đã được xác định bởi LC /
MS
Phản ứng ngưng tụ của amlodipin và lactose
- Sự phân hủy của amlodipin có thể thông qua phản ứng tạo vòng dưới sự hiện
diện của nhóm amino và ở điều kiện nhiệt độ 1100 - 1400C
6
Phản ứng tạo vòng nội phân tử của amlodipin
Trong dung dịch amlodipin besilat ổn định nhất trong vùng lân cận của pH 5 dựa
trên các nghiên cứu độ ổn định thực hiện trong dung dịch đệm phosphate [18]
1.1.7. Đại cương về viên nang chứa amlodipin 5mg:
- Vài nét về viên nang amlothepham:
Dược chất amlodipin đang được sử dụng trên thế giới để điều trị cao huyết áp và
đau thắt ngực ổn định. Xuất phát từ thực tế đó, năm 2002 công ty CP Dược - VTYT
Thanh Hóa đã nghiên cứu và đưa vào sản xuất sản phẩm hoạt chất này với tên
thương mại là amlothepham và mới chỉ áp dụng chỉ tiêu độ rã theo qui định của
Dược điển Việt Nam III. Từ năm 2007 đến nay sản phẩm này bắt đầu áp dụng chỉ
tiêu độ hòa tan. Hiện nay theo quy định tại thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày
26/4/2010 dược chất amlodipin yêu cầu bắt buộc phải có số liệu thử tương đương
sinh học khi đăng ký thuốc. Vấn đề còn tồn tại là độ hòa tan của amlodipin besilat
trong viên nang cứng amlothepham còn thấp: khoảng 70,2% - 74,3%. Vì vậy cần
phải cải thiện tăng độ hòa tan của hoạt chất này.
- Công thức bào chế:
Hàm lượng
(mg/1 viên)
Thành phần (mg)
Amlodipin besilat
6,95
7
Tinh bột mì (Amidon)
66,00
Cellulose vi tinh thể (Comprecel M101)
67,00
Hồ tinh bột sắn 15%
30,00
Magnesi stearat
0,75
- Qui trình sản xuất
Tinh bột mì
Amlodipin besilat
Cellulose vi tinh thể
Rây số 250
Trộn bột kép
Hồ tinh bột sắn 15%
Tạo hạt
Xát hạt (kích thước mắt rây 3 mm)
Sấy se (50 - 550C)
Sửa hạt (kích thước mắt rây 1,25 mm)
Sấy khô (50 - 600C)
Sửa hạt khô (kích thước mắt rây 1 mm)
Magnesi stearat
Rây số 180
Bao trơn
Kiểm tra hàm lượng và độ ẩm
Vỏ nang số 2
Đóng nang
Kiểm tra bán thành phẩm
Làm sạch vỏ nang
8
Ép vỉ
Đóng gói
Kiểm tra thành phẩm
Xuất xưởng
1.1.8. Một số dạng bào chế trên thị trường
Bảng 2: Một số dạng bào chế của amlodipin trên thị trường[14]
Tên biệt
dược
Hoạt chất
Hàm lượng
Hãng sản
xuất
Dạng bào
chế
Norvacs
Amlodipin
5 mg
Pfizer
Viên nén
Amlor® 5mg
Amlodipin
5 mg
Pfizer
Amdicor 5
Amlodipin
5mg
Mekophar
Amlibon
Amlodipin
5 mg
Sandoz
Viên nén
5 mg
Converam
Perindopril
arginin
Servier
Viên nén
Amlodipin
10 mg
Amlodipin
5 mg
Valsartan
80 mg
Exforge
10/160
Amlodipin
10 mg
Novartis
pharma
Viên nén bao
phim
Valsartan
160 mg
Normodipine
Amlodipin
5 mg, 10 mg
Gedeon
Richter
Viên nén
Amlodipin 5
Amlodipin
5 mg
Glomed
Viên nang
Amdipress
Amlodipin
5 mg
Traphaco
Viên nang
Apitim
Amlodipin
5 mg
Hậu Giang
Viên nang
Amlodipin
Amlodipin
5 mg
Bình Định
Viên nang
Viên nang
Viên nén
Viên nén
Viên nang
Exforge 5/80
9
Lodopin
Amlocen
Lisonorm
Amsyn 5
2.5 mg, 5 mg,
10 mg
Merck
Viên nén
Amlodipin
5 mg
Công ty
TNHH MTV
TW 3
Viên nang
Amlodipin
5 mg
Lisinopril
10 mg
Gedeon
Richter
Viên nang
Synmedic
laboratories Ấn Độ
Viên nang
Amlodipin
Amlodipin
5 mg
Nhận xét: qua bảng 2 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của amlodipin
trên thị trường là viên nén và viên nang.
1.2. Nghiên cứu các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn:
1.2.1. Khái niệm độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế
- Từ những năm 50, người ta đã bắt đầu nhận thấy có những thuốc tuy đạt yêu cầu
về độ rã, nhưng không gây được tác dụng điều trị, đặc biệt với các thuốc chứa dược
chất ít tan.
- Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, nhiều công trình nghiên cứu một cách
có hệ thống đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa tốc độ hoà tan và tác dụng
sinh học của thuốc. Chính điều này đã mở ra tầm nhìn và triển vọng mới cho ngành
bào chế. Trắc nghiệm hoà tan giúp cho việc thiết kế các dạng thuốc có tác dụng
lâm sàng mong muốn.
- Trắc nghiệm hoà tan là phép thử xác định khả năng hoà tan giải phóng của dược
chất, từ một dạng bào chế (chủ yếu là các chế phẩm thuốc rắn dùng qua đường
uống), bằng những thiết bị và điều kiện thử nghiêm ngặt, được mô phỏng phù hợp
với điều kiện cơ thể. Người ta đã chứng minh được sự tương đồng giữa độ hoà tan
và SKD. Các thiết bị và điều kiện thử độ hoà tan cũng được qui định nhằm đạt
được mục đích này.
- Hiện nay độ hoà tan được xem là một chỉ tiêu quan trọng để đánh giá chất lượng
của thuốc. Dược điển Mỹ USP 37 đã qui định thử độ hòa tan cho phần lớn viên
nén và nang thuốc chứa dược chất ít tan[3][34].
10
1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan
Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế:
1.2.2.1. Một số yếu tố thuộc về dược chất:
Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa chọn và
giải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc đảm bảo độ ổn
định và sinh khả dụng cao. Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các thông tin về dược chất
như: tính chất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương tác - tương kỵ giữa dược
chất - tá dược và dược chất - dược chất,... từ các tài liệu chuyên môn hay kết quả
thực nghiệm[1]
Các dược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về sinh khả dụng. Vì vậy khi
bào chế các dạng thuốc rắn, trong nhiều trường hợp cần phải lựa chọn dạng dược
chất có tính chất lý hoá phù hợp hoặc áp dụng các kỹ thuật thích hợp để đảm bảo
khả năng giải phóng dược chất từ viên nén.
1.2.2.2. Độ tan của dược chất:
Là thông số vật lý quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hoà tan của dạng thuốc rắn,
đặc biệt là với dược chất ít tan. Vì độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất từ dạng
thuốc sẽ ảnh hưởng tới tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vào tuần hoàn từ dạng
thuốc đó. Người ta nhận thấy rằng nếu một dược chất có độ tan dưới 1% (khối
lượng/thể tích) thì khi đưa vào dạng viên SKD của nó có thể không đạt mức độ
cần thiết do dược chất hoà tan chậm, nên nồng độ dược chất trong máu tăng chậm,
thậm chí không đạt được nồng độ đủ để gây tác dụng điều trị, nhất là với thuốc
chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu. Chính vì vậy, thông tin về độ tan là rất cần thiết
từ đó có biện pháp thích hợp để cải thiện độ tan, cũng như tốc độ hòa tan của dược
chất ít tan để đảm bảo SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đường uống [1]
1.2.2.3. Kích thước tiểu phân dược chất rắn
Giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa tiểu
phân chất rắn và môi trường hoà tan [4]. Do đó thường dẫn đến tăng tốc độ hoà
tan. Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng diện tích tiếp xúc giữa
dược chất với môi trường nên có thể làm cho dược chất kém ổn định hơn[1][3].
11
1.2.2.4. Dạng thù hình
Một dược chất rắn có thể tồn tại ở dạng vô định hình hoặc kết tinh dưới nhiều dạng
tinh thể khác nhau, thể hiện tính chất vật lý khác nhau như: điểm chảy, độ tan, tốc
độ hoà tan, độ ổn định ... Vì vậy dạng thù hình của dược chất ảnh hưởng đến độ
hoà tan của dược chất. Thực tế cho thấy các dạng thù hình có điểm chảy cao hơn
thường bền vững hơn nhưng độ tan và tốc độ hoà tan lại kém hơn. Dạng hydrat
hoá có độ tan thấp so với dạng khan, ví dụ ampicillin khan có độ tan 10,1 mg/ml
và ampicillin trihydrat có độ tan 7,6 mg/ml, trái lại các phân tử dung môi hữu cơ
được giữ lại trong dạng sovat của dược chất lại có xu hướng làm tăng độ tan. Dạng
vô định hình tan tốt hơn dạng kết tinh. Vì thế, có thể chọn dạng thù hình để cải
thiện độ hoà tan của viên. Cần lưu ý trong quá trình bào chế dược chất có thể thay
đổi dạng thù hình, ví dụ trong quá trình kết tinh các phân tử dung môi có thể gắn
trong cấu trúc mạng tinh thể hình thành các dạng solvat hoặc hydrat, hoặc các chất
tủa lại từ dung dịch tạo ra dạng bột vô định hình[1]
1.2.2.5. Một số đặc tính như tính háo ẩm, tính trơn chảy của bột, tính chịu nén và
tính thấm ẩm:
Cũng là những yếu tố cần quan tâm để đảm bảo độ hoà tan của viên. Với dược chất
khi hút ẩm sẽ trở nên bết dính làm ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng
chịu nén của bột và làm tăng tốc độ phân huỷ dược chất. Vì vậy trong xây dựng
công thức các dạng thuốc rắn phải quan tâm đến tính háo ẩm của dược chất, tá
dược để đưa ra điều kiện sản xuất và bảo quản. Tính thấm ẩm của dược chất rắn
ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt, tới sự thấm của môi trường hoà tan vào viên, vào
hạt. Có thể khắc phục bằng sử dụng tá dược thân nước hoặc sử dụng chất diện hoạt
như polysorbat, natri laurylsulfat ...Tính trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến độ
đồng nhất về khối lượng và hàm lượng của viên. Tính chất chịu nén của khối bột
ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên và lực nén, vì vậy ảnh hưởng đến khả năng
rã giải phóng dược chất[1][3].
12
1.2.2.6. Một số yếu tố thuộc về tá dược
Các tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên, đặc biệt với những viên
có hàm lượng dược chất thấp. Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên dược
chất như trên, việc lựa chọn tá dược phù hợp cũng là một giải pháp góp phần tạo
ra sản phẩm đảm bảo các tiêu chí: ổn định dược chất và toàn bộ sản phẩm; có mức
độ và tốc độ hoà tan hợp lý tuỳ theo mục đích của viên và có khả năng triển khai
vào sản xuất.
* Tá dược độn:
Với các dược chất ít tan thì chọn tá dược độn dễ tan. Dược chất dễ thuỷ phân thì
lựa chọn tá dược độn ít ngậm nước hoặc có hàm ẩm thấp[24]. Với dược chất dễ
oxy hoá thì lựa chọn các tá dược độn tinh khiết, tránh các tá dược độn có tạp kim
loại hay peroxyd[35]. Loại tá dược độn, tỷ lệ giữa dược chất và tá dược độn ảnh
hưởng đến tốc độ giải phóng của dược chất.
* Tá dược dính
Nếu tá dược là những chất có bản chất keo thân nước như HPMC, gelatin,... thì sẽ
có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan, một số loại ít ảnh hưởng, một số làm tăng
tốc độ hoà tan như PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dược
chất sơ nước, nhưng PVP hút ẩm mạnh nên có thể làm giảm độ ổn định của các
dược chất dễ bị thuỷ phân. Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp
viên đảm bảo độ chắc nhưng sẽ làm viên khó rã nên ảnh hưởng đến độ hoà tan của
viên. Vì vậy cần nghiên cứu cẩn thận lượng tá dược dính để xác định lượng vừa
đủ trong công thức.[2][3]
* Tá dược rã:
Rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan,
do đó làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất. Rã là bước khởi đầu đặc biệt quan
trọng với dược chất ít tan hoặc khó tan. Với dược chất ít tan có thể tăng độ hoà tan
khi phối hợp với tá dược rã có khả năng cải thiện tính thấm của dược chất hoặc sử
dụng tá dược siêu rã với hàm lượng thấp 1-5%.
Với mỗi loại dược chất sử dụng loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách
phối hợp tá dược khác nhau.
13
* Tá dược trơn:
Nhìn chung, nhóm tá dược trơn có bản chất sơ nước, ví dụ: magnesi stearat, calci
stearat... làm cho bề mặt viên khó thấm nước, do đó làm giảm tốc độ rã của viên
và tốc độ hoà tan của dược chất trong viên, thường sử dụng với dược chất thân
nước, hoặc hạn chế nhược điểm của tá dược trơn bằng cách cho vào viên một tỉ lệ
nhỏ chất diện hoạt.
1.2.2.7. Một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế
* Phương pháp tạo hạt
- Phương pháp tạo hạt khô: tránh được tác động của ẩm và nhiệt lên dược chất.
Tuy nhiên, trong quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chất
vật lý của nguyên liệu, ảnh hưởng đến hoà tan và độ ổn định của viên.
- Phương pháp xát hạt ướt: dược chất bị tiếp xúc với ẩm và nhiệt nên khó áp dụng
cho các dược chất không ổn định.
* Trình tự phối hợp các thành phần
- Trình tự phối hợp tá dược rã sẽ ảnh hưởng đến cơ chế rã của viên và do đó ảnh
hưởng đến tốc độ hoà tan dược chất.
- Trình tự phối hợp các tá dược cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của viên.
Nếu trong công thức có tương tác giữa dược chất và tá dược thì cần xát hạt riêng.
* Một số thông số kỹ thuật
- Kích thước tiểu phân: giảm trong quá trình bào chế có thể làm thay đổi trạng thái
tinh thể ảnh hưởng đến độ tan[32].
- Kích thước hạt: nếu hạt nhẹ và dễ rã thì sẽ ít ảnh hưởng, nếu hạt nặng và rã chậm
thì tăng kích thước hạt sẽ làm giảm tốc độ hoà tan[33]
- Các thông số khác như: nhiệt độ sấy hạt, hàm ẩm hạt,... cũng ảnh hưởng đến độ
ổn định và hoà tan của viên[3]
1.2.3. Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn
Hiện nay, có rất nhiều kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất cho các
dạng thuốc rắn, nhưng trong khuôn khổ luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến các
kỹ thuật đã được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bao gồm:
14
1.2.3.1. Biện pháp tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan dược chất[1]
Với những dược chất có độ tan rất nhỏ, lượng thuốc giải phóng, hoà tan không đáp
ứng được nồng độ điều trị cần tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan bằng nhiều biện
pháp phối hợp sau:
- Tạo muối: các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hoá của dược chất,
làm thay đổi tốc độ hoà tan, thay đổi mức độ giải phóng và sinh khả dụng. Trong
nhiều trường hợp tạo muối làm giảm khả năng hút ẩm, tăng độ bền cũng như tuổi
thọ của chế phẩm.
- Thay đổi pH: thêm tá dược đệm vào công thức, với các dược chất có bản chất là
acid hoặc base yếu ít tan trong nước, các chất đệm làm thay đổi pH vi môi trường
xung quanh tiểu phân dược chất nên sẽ tăng quá trình ion hoá dẫn đến tăng tốc độ
hoà tan của chúng.
- Lựa chọn dạng thù hình có độ tan cao hơn.
- Dùng tá dược độn thân nước như bột đường, lactose, mannitol
- Xát hạt với tá dược dính lỏng thân nước như PVP
- Biện pháp khắc phục ảnh hưởng của độ xốp: Điều chỉnh độ xốp của hạt bằng
cách phối hợp tá dược rã, hạn chế các tá dược có độ nhớt lớn... chỉ nên dùng lượng
thích hợp.
1.2.3.2. Giảm kích thước tiểu phân của dược chất:
Kỹ thuật thường dùng để giảm kích thước tiểu phân dược chất là: phương pháp kết
tủa khi thay đổi dung môi, phương pháp dùng lực cơ học (thường gọi là quá trình
xay và nghiền). Mục đích của quá trình là để giảm kích thước tiểu phân và thu
được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp của các nguyên liệu. Khi kích thước
tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tăng do vậy tốc độ hòa tan của dược chất tăng.
1.2.3.3. Sử dụng chất diện hoạt để tăng tính thấm của dược chất:
Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ướt
bề mặt. Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức
căng bề mặt càng cao thì chất tan càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của chất
khó tan, nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với
nước hoặc sử dụng cả hai phương pháp trên.
15
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các
phần thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chất hay
bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ
tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của
các tiểu phân dược chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược
chất với môi trường hòa tan. ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình
thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micel). Nồng độ các
chất diện hoạt mà tại đó xuất hiện các micel được gọi là nồng độ micel tới hạn.
Các micel có khả năng hòa tan các chất thân dầu, thân nước và lưỡng tính. Do vậy
độ hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micel chất diện hoạt.
Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được
chia làm 4 nhóm:
- Chất diện hoạt anion: Natri lauryl sulfat,...
- Chất diện hoạt cation: Benzalkonium clorid,...
- Chất diện hoạt lưỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain,...
- Chất diện hoạt không ion hóa: Polysorbat 80, Labrasol,...
1.2.3.4. Sử dụng hệ phân tán rắn:
Hệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hòa tan của
các dược chất ít tan. Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được
phân tán trong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được
chế tạo bằng phương pháp thích hợp. Có nhiều phương pháp để chế tạo hệ phân
tán rắn như: phương pháp đun chảy, phương pháp dung môi, phương pháp kết hợp.
phương pháp nghiền. Có nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn như:
các polyme (PEG, PVP, PVA, các dẫn xuất cellulose MC, HPC, HPMC.,
polymethacrylat, polyacrylat, urea, các loại đường sorbitol. dextrose....Bằng
phương pháp phù hợp các chất mang này được dùng để chế tạo hệ phân tán rắn với
nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn là các chất ít tan trong nước.
1.2.3.5. Phương pháp tạo hạt rắn lỏng:
Là phương pháp chuyển thuốc dạng lỏng, hỗn dịch thuốc hoặc dung dịch thuốc
trong dung môi không bay hơi thành hỗn hợp bột khô, không dính, trơn chảy tốt
16
và có độ chịu nén tốt bằng cách độn thêm vào hỗn dịch hoặc dung dịch những chất
mang và tá dược bao đã được lựa chọn. Kỹ thuật này áp dụng để cải thiện độ hòa
tan cùa các dược chất ít tan với liều thấp. Các tá dược lỏng thường được dùng cho
phương pháp tạo hạt rắn – lỏng là PG, các PEG lỏng, polysorbat 80, glyceryl. Các
tá dược được dùng để phối hợp với dịch dược chất là các tá dược độn, rã, trơn, bao
... thông thường: lactose, Cellulose, Avicel, Aerosil, silica mịn. Ưu điểm của hệ
rắn lỏng là tính thấm ướt của dược chất được cải thiện, diện tích tiếp xúc của dược
chất với môi trường hòa tan tăng mạnh dẫn tới cải thiện độ rã, độ hòa tan của dược
chất.
1.2.3.6. Sử dụng tá dược siêu rã:
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện gọi là tá dược siêu
rã (TDSR), chúng làm giảm thời gian rã của viên, giúp làm tăng tốc độ hòa tan của
dược chất, được sử dụng với tỷ lệ thấp (1-5%) trong thành phần viên nhưng vẫn
đạt hiệu quả rã nhanh. Cơ chế của TDSR có thể được giải thích theo nhiều cách
khác nhau như: hệ vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, lí thuyết về lực
đẩy, nhiệt làm ướt. Tuy nhiên không có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác
dụng của TDSR. Trong hầu hết các trường hợp, có sự kết hợp của các cơ chế nói
trên. Cơ chế rã được công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trương nở và phục
hồi biến dạng. Trong đó cơ chế vi mao quản luôn là cơ chế xuất hiện đầu tiên trong
các cơ chế. Sử dụng TDSR viên sẽ rã rất nhanh, tạo ra các hạt tiểu phân, làm tăng
bề mặt tiếp xúc giữa dược chất với môi trường, làm tăng tốc độ hòa tan dược chất.
Dựa vào cấu trúc hóa học, người ta chia TDSR thành 3 nhóm chính:
- PVP liên két chéo: là sản phẩm trùng hợp, được tạo bởi 2 liên kết chéo của Nvinyl-2-pyrrolidone. Tiểu phân hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt, không tan trong
nước nhưng trương nở mạnh, có khả năng tạo phức cải thiện tốc độ hòa tan của
các dược chất có độ tan kém. Cơ chế rã của tá dược nhóm này là vi mao quản,
trương nở và biến dạng. Làm tá dược rã trong viên với hàm lượng thường dùng từ
1-3%. Sản phẩm thương mại: Polyplasdon, Kollidon .... [16][22]
- Polyplasdon có nhiều loại khác nhau phụ thuộc vào kích thước tiểu phân:
+ Polyplasdon XL: kích thước tiểu phân trung bình 100-130µm
17
+ Polyplasdon XL-10: kích thước tiểu phân trung bình 30-5 µm
+ Polyplasdon INF-10: kích thước tiểu phân trung bình 5-10 µm. Trong đó:
+ Polyplasdon XL có kích thước tiểu phân trung bình lớn và cho độ rã nhanh nhất.
+ Polyplasdon XL10 mịn hơn, có khả năng tăng độ đồng đều hàm lượng trong các
viên nhỏ và ứng dụng trong quá trình tạo hạt, tạo cảm giác mịn trong miệng nên
sử dụng trong viên rã trong miệng.
+ Polyplasdon INF-10 có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ nhất, là tá dược có
khả năng hút ẩm cao.
- Cellulose biến tính NCC (Natri crosscarmelose):
Là polyme có liên kết chéo của natri carboxymcthyl cellulose, các tiểu phân có
hình sợi xoắn, có độ dài khác nhau và không có lỗ xốp, độ trơn chảy kém. Cơ chế
rã của natri croscarmelose là trương nở mạnh, trương nở gấp 4-8 lần khi phân tán
trong nước. Được sử dụng tá dược rã trong viên nén thường với hàm lượng 2% với
dập thẳng và 3% với xát hạt ướt. Tương đối ổn định, khá hút ẩm. Natri
croscarmelose có tương kỵ với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thủy ngân. Sản
phẩm thương mại: Mymcel, Primelose, Disolcel.... [16][22]
- Tinh bột biến tính NSG (natri starch glycolat):
Được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học, natri starch glycolat là muối natri
của carboxylmethyl ether của tinh bột. Tiểu phân hình cầu, trơn chảy, chịu nén và
không có lỗ xốp. Có thể trương nở gấp 300 lần thể tích. Hàm lượng sử dụng làm
tá dược rã trong viên thường là 2-8%, tốt nhất là 4%. Sản phẩm thương mại có tên
là Explotab, Primogel, Explosol, DST... [16][22]
1.2.3.7. Sử dụng các kỹ thuật bào chế:
- Phương pháp tạo hạt khô:
Với phương pháp tạo hạt khô sẽ giúp hạt nhanh chóng rã thành tiểu phân
mịn làm cho dạng bào chế giải phóng nhanh hoạt chất. Ưu điểm của phương pháp
này là áp dụng được với dược chất không bền với nhiệt độ và độ ẩm.
- Kỹ thuật phun sấy
18
Là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều chế
bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong
các công thức để dập thẳng.
Ưu điểm do dung môi bay hơi nhanh tạo ra được những cấu trúc xốp và bột
mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh. Hệ cốt là
dung dịch nước chứa tá dược bay hơi và các tá dược khác được phun sấy thành hạt
nhỏ có cấu trúc xốp.
- Kỹ thuật tạo cốt lỗ xốp
Dược chất ít tan được phân phối vào trong cốt lỗ xốp dưới dạng vi tiểu phân,
nó tăng khả năng hòa tan của dược chất khi tiếp xúc với môi trường nước. Chế tạo
cốt lỗ xốp: hòa tan dược chất vào trong dung môi bay hơi tạo thành dung dịch
thuốc, kết hợp một vài chất tạo lỗ xốp với dung dịch thuốc tạo dạng nhũ tương,
hỗn dịch hoặc dung dịch thứ hai, làm bay hơi dung môi tạo thành lỗ xốp.
- Phương pháp đông khô:
Đông khô là phương pháp làm khô sản phẩm một cách nhẹ nhàng nhất.
Nguyên tắc của phương pháp đông khô: làm đông lạnh sản phẩm (-5°c đến -50°C).
Tiếp theo làm cho nước đá thăng hoa bằng cách hút chân không sâu (khoảng 0,1
mbar).
Dung môi thăng hoa từ khối băng tạo nhiều lỗ xốp mao quản. Sản phẩm
đông khô là một khối xốp. Giai đoạn cuối cùng nhiệt độ nâng lên 20 - 25°C để
giảm nhanh lượng nước trong khối xốp.
Ưu điểm của phương pháp bào chế này là được tiến hành trong điều kiện
nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được
sự phân hủy dược chất. Sản phẩm khô xốp, thân nước, đặc biệt dễ dàng hút nước
phân tán và giải phóng dược chất. Sau khi đông khô một phần dược chất và tá dược
chuyển sang dạng vô định hình nên làm tăng độ hòa tan của dược chất.
Kỹ thuật đông khô đã được và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ
mắt và cả dạng thuốc viên nén hòa tan nhanh. Một số dược chất dùng ở dạng viên
nén được chế từ bột đông khô như Spironolacton, nicergolin, hydroclorothiazid,
danazol,.... Tuy nhiên, chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình
19
chế tạo đòi hỏi thiết bị, tốn nhiều thời gian, mặt khác sản phẩm đông khô dễ bị
hỏng cần đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe. Vì vậy hạn chế khả năng ứng
dụng vào sản xuất.
1.2.4. Một số nghiên cứu về dạng thuốc viên nén, viên nang amlodipin besilat
1.2.4.1. Các nghiên cứu trong nước:
Viên nén, viên nang amlodipin còn được sản xuất ở một số công ty trong
nước như Mekophar, Domesco. Song vẫn chưa được sản xuất rộng rãi ở nhiều
công ty, cho dù sản phẩm này được nhập khẩu ở nhiều công ty với giá thành cao
hơn rất nhiều so với sản phẩm bán trong nước. Để đẩy mạnh sản xuất trong nước,
các công ty cần tập trung trong lĩnh vực nghiên cứu sản phẩm để phục vụ người
bệnh. Việc bào chế không chỉ dừng lại ở viên nén, viên nang mà còn bào chế các
dạng khác như viên tan nhanh, viên phóng thích kéo dài. Đã có một số nghiên cứu
trong nước liên quan đến độ hòa tan cũng như đánh giá tương đương sinh học cụ
thể như:
- Phạm Anh Kiệt và cộng sự đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén
chứa Amlodipin với tá dược cellulose vi tinh thể sản xuất trong nước nhằm đáp
ứng nhu cầu về thuốc điều trị có chất lượng cao, giá thành hạ và đặc biệt là góp
phần thúc đẩy sự phát triển ngành công nghiệp Việt Nam. Qua quá trình nghiên
cứu thực nghiệm, kết quả khảo sát tính chất cơ lý hóa và độ giải phóng hoạt chất
của các chế phẩm cho thấy có sự khác biệt lớn. Từ kết quả này, công thức và quy
trình bào chế, tiêu chuẩn thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất viên nén amlodipin
hàm lượng 5 mg và 10 mg bằng phương pháp dập viên trực tiếp ở quy mô 5000
viên sử dụng nguyên liệu cellulose vi tinh thể sản xuất trong nước so sánh với
nguồn Đài Loan được xây dựng thành công. Kết quả cho thấy không có sự khác
biệt giữa hai nguồn này. Chế phẩm nghiên cứu có độ giải phóng hoạt chất tương
tự trên thị trường[8].
- Cao Thị Cẩm Tú và cộng sự đã đánh giá tương đương sinh học của viên nang
Amlodipin PMP 5 mg do công ty cổ phần Pymepharco sản xuất, so với viên nang
Amlor® do công ty Pfizer PGM, France sản xuất. Cả hai chế phẩm đều có hàm
lượng amlodipin là 5 mg. Mẫu thử và mẫu đối chứng đều đã được kiểm tra đạt tiêu
20
chuẩn chất lượng theo nhà sản xuất và có hàm lượng trung bình chênh lệch nhau
không quá 5 %. Kết quả nghiên cứu cho thấy hai chế phẩm viên nang amlodipin
PMP và viên nang Amlor® tương đương sinh học in vivo. Không có phản ứng bất
lợi xảy ra trong quá trình nghiên cứu[13].
1.2.4.2. Các nghiên cứu nước ngoài:
Với sự phát triển của các hãng thuốc ở Việt Nam, khi mà nhu cầu của
amlodipin trong điều trị là lớn, thuốc trong nước được đánh giá tương đương sinh
học không nhiều. Các sản phẩm thuốc chứa amlodipin phát triển khá đa dạng, có
rất nhiều biệt dược, nhiều dạng bào chế khác nhau. Có sản phẩm đã chiếm lĩnh
được thị trường rộng lớn, như sản phẩm Amlor® 5mg số đăng ký VN-10465-10
do công ty Pfizer PGM của Pháp sản xuất. Tuy nhiên, các biệt dược của nước ngoài
giá thành rất cao, có loại giá thành gấp 10 lần sản phẩm trong nước. Trên thế giới
có một số nghiên cứu liên quan đến dạng bào chế cũng như độ hòa tan của viên
amlodipin như sau:
- Margaret Chandira và cộng sự đã thiết kế viên nén Amlodipin 10mg bằng phương
pháp tạo hạt ướt và phương pháp dập thẳng, 10 công thức được thí nghiệm với các
tá dược thích hợp ở các tỷ lệ khác nhau. Hoạt chất Amlodipin besilat được rây qua
rây số 40, các tá dược còn lại được rây qua rây số 60. Amlodipin besilat, cellulose
vi tinh thể pH 102, Dicanci phosphat, natri starch glycolat được trộn đều trong 5
phút, sau đó thêm tinh bột và magnesi stearat vào trộn đều trong 3 phút. Hạt sau
đó được đem dập thẳng . Trong các giai đoạn bào chế, viên nén dập thẳng được
đem so sánh với viên nén bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt ở các chỉ tiêu: tỷ
trọng hạt, tỷ số Hausner, cảm quan, độ mài mòn, độ hòa tan, độ rã, hàm lượng. Kết
quả cho thấy, các công thức có trị số tỷ trọng hạt, tỷ số Hausner gần như nhau, tuy
nhiên công thức thứ 10 có giá trị độ hòa tan cao nhất, hơn 80% sau 30 phút, công
thức bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt có tá dược dính là propyl – 2 – ol có
độ hòa tan thấp nhất. Thành phần của công thức thứ 10 được bào chế bằng phương
pháp dập thẳng như sau: Amlodipin besilat: 13,87 mg; cellulose vi tinh thể pH 102:
113 mg; Dicanci phosphat: 62,13 mg; natri starch glycolat: 1 mg; tinh bột: 8 mg;
magnesi stearat: 1 mg[19].
21
- Nirav V. Patel và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén Amlodipin rã nhanh
trong miệng bằng phương pháp dập thẳng với 3 tá dược siêu rã khác nhau: Natri
starch glycolat, Natri Croscarmellose và povidon liên kết chéo XL-10. Tá dược
độn được sử dụng là cellulose vi tinh thể, các tá dược tạo mùi vị là manitol, hương
tổng hợp và natri saccharin. Viên sau khi dập được đánh giá ở các chỉ tiêu: độ đồng
đều khối lượng, độ cứng, độ rã in vitro, độ hòa tan, hàm lượng của thuốc.. So sánh
các viên thử nghiệm với viên có trên thị trường đều cho thấy việc phối hợp thêm
các tá dược siêu rã vào công thức đã làm tăng khả năng giải phóng hoạt chất của
thuốc. Công thức cho kết quả độ rã in vitro thấp nhất có chứa 2 tá dược siêu rã
Natri Croscarmellose và Natri starch glycolat với tỷ lệ 1 : 2.[26]
- Shobha Krushnan G và cộng sự đã thiết kế và đánh giá viên nén Amlodipin rã
nhanh trong miệng với các tá dược siêu rã khác nhau: Natri starch glycolat, Natri
Croscarmellose và povidon liên kết chéo. Viên nén được bào chế bằng phương
pháp dập thẳng và được đánh giá các chỉ tiêu: độ đồng đều khối lượng, độ mài
mòn, độ cứng, hàm lượng, thời gian thấm ướt viên, độ rã in vitro, độ hòa tan in
vitro. Kết quả cho thấy viên có tỷ lệ cao tá dược siêu rã Natri starch glycolat và
povidon liên kết chéo có độ tan và độ rã tốt hơn các công thức khác, đáp ứng được
các yêu cầu kỹ thuật của viên nén rã nhanh trong miệng[23].
- Behin Sundara Raj và cộng sự đã bào chế viên nén Amlodipin 10 mg rã nhanh
trong miệng bằng phương pháp dập thẳng với các tá dược siêu rã là povidon liên
kết chéo và Natri starch glycolat. Các tá dược siêu rã được sử dụng riêng rẽ và
dùng phối hợp. Kết quả cho thấy công thức có sự phối hợp của 2 tá dược siêu rã
cho thời gian rã thấp nhất và độ hòa tan nhanh hơn, kết quả độ hòa tan là 87%[27].
- N.Narasimha Rao và cộng sự đã bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa
Amlodipin besilat bằng phương pháp dập thẳng sử dụng các tá dược siêu rã có
nguồn gốc tự nhiên như gôm, thạch biến tính. Kết quả của nghiên cứu cho thấy độ
hòa tan của Amlodipin besilat phụ thuộc pH và kích thước phân tử. Tốc độ hòa tan
của viên được xác nhận có liên quan đến tỷ lệ của các tá dược siêu rã[27].
- Methaq h. sabar đã thiết kế và đánh giá in vitro màng phim tan nhanh có chứa hệ
phân tán rắn chứa Amlodipin. Để bào chế hệ phân tán rắn, tác giả đã sử dụng các
22
phương pháp bào chế khác nhau với các tỷ lệ khác nhau của polyethylen glycol
(PEG 6000) hoặc polyvinyl pyrrolidon (PVP). Cốt màng phim tan nhanh được bào
chế bằng cách sử dụng natri carboxy methyl cellulose (SCMC), hydroxypropyl
methyl cellulose (HPMC), glycerin ở các tỷ lệ khác nhau. Các yếu tố khác ảnh
hưởng đến tốc độ hòa tan của hệ phân tán rắn và màng phim tan nhanh cũng được
nghiên cứu. Kết quả cho thấy tăng tỷ lệ PEG 6000 hoặc PVP trong hệ phân tán rắn
sẽ làm tăng tốc độ giải phóng hoạt chất và phương pháp bốc hơi dung môi có tốc
độ hòa tan tốt hơn phương pháp đun chảy. Còn đối với màng phim thì tăng tỷ lệ
SCMC làm giảm đáng kể khả năng hòa tan, trong khi đó tăng tỷ lệ glycerin lại làm
tăng đáng kể khả năng hòa tan[29].
- Mohemmed Tahir M Shaikh và cộng sự đã bào chế màng phim tan nhanh trong
miệng chứa Amlodipin bằng phương pháp đồng hóa dung môi sử dụng nhiều lớp
tá dược HPMC E để tạo màng. Sự tương thích của amlodipin besilat và các tá dược
được xác nhận bằng kỹ thuật IR. Ảnh hưởng của các tỷ lệ khác nhau của polyme
và tá dược hóa dẻo cũng được đánh giá in vitro. Kết quả cho thấy công thức chứa
250 mg HPMC E3 và 0,5 ml Propylen Glycol (PG) cho tỷ lệ giải phóng thuốc cao
nhất sau 5 phút, 97,35% và đạt các tiêu chuẩn kỹ thuật của màng bao phim tan
nhanh trong miệng[31].
23
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 3: Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu
STT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Nguyên liệu chính dùng cho nghiên cứu bào chế viên nang Amlodipin 5 mg
1
Amlodipin besilat (nguyên liệu)
Ấn Độ
DĐVN IV
2
Viên nang Amlor® 5mg
Số lô: A346204,
Công ty
NSX: 30-04-2013,
Pfizer PGM HD: 30-04-2016,
Pháp sản
SĐK: VN-10465xuất
10
3
Polyvinylpyrrolidone (PVP K30)
Trung Quốc
DĐVN IV
4
Pregelatinized starch (Era-gel)
Thái Lan
BP 2013
5
Tinh bột mì
Pháp
BP 2013
6
Comprecel M101 (Microcrystalline
cellulose)
Đài Loan
BP 2013
7
Comprecel M102 (Microcrystalline
cellulose)
Đài Loan
BP 2013
8
Tinh bột sắn
Việt Nam
DĐVN IV
9
Magnesi stearat
Malaysia
DĐVN IV
10
Natri starch glycolat (DST)
Đài Loan
BP 2013
11
Crosspovidon (Polyplasdon XL10)
Ấn Độ
BP 2013
12
Natri croscarmellose (Disolcel)
Đài Loan
BP 2013
13
Aerosil 200
Đức
BP 2013
14
Vỏ nang số 2
Capsulgel Thái Lan
Nhà sản xuất
Nguyên liệu chính dùng cho đánh giá, kiểm nghiệm
Viện Kiểm
nghiệm
DĐVN IV
Dinatrihydrophosphat
Merck
Nhà sản xuất
3
Acid hydrocloric
Merck
Nhà sản xuất
4
Acid hydrocloric đặc
Merck
Nhà sản xuất
5
Acid phosphoric đặc
Merck
Nhà sản xuất
1
Amlodipin besilat (chuẩn)
2
24
6
Triethylamin
Merck
Nhà sản xuất
7
Acetonitril – HPLC
Merck
Nhà sản xuất
8
Methanol – HPLC
Merck
Nhà sản xuất
9
Kali dihydrophosphat
Merck
Nhà sản xuất
10
Kali clorid
Merck
Nhà sản xuất
11
Natri acetat
Merck
Nhà sản xuất
12
Acid acetic
Merck
Nhà sản xuất
13
Natri hydroxyd
Merck
Nhà sản xuất
14
Nước cất
DĐVN IV
2.1.2. Thiết bị
- Tủ sấy Memert UN - 55
- Máy nghiền búa SGF – 130
- Máy xay đa năng PHILIP
- Máy sấy tầng sôi BDF - FBD5
- Tủ sấy tĩnh điện CLIPSAL
- Máy xát hạt BDF-HGR2
- Máy trộn siêu tốc BPF-HSM5
- Máy dập viên xoay tròn 7 chày ZP7
- Máy đóng nang tự động KDF-2
- Tủ vi khí hậu BDF - 150
- Máy xác định tỷ trọng bột, cốm JV 1000
- Máy đo độ trơn chảy bột, cốm BEP 2
- Máy HPLC Hitachi CM 5000
- Máy hòa tan Electrolab EDT - 08LX
- Máy đo quang phổ UV-VIS 1800
- Máy đóng nang tự động DJ 1200
- Máy quang phổ tử ngoại khả kiến UV 1800
- Cân điện tử shimadzu ELB 2000
- Cân điện tử shimadzu BL 320H
25
- Cân phân tích Mettler Toledo ML204/01
- Máy đo pH 900/Precisa
- Máy đo độ trơn chảy YD - 1
- Máy đo tỷ trọng biểu kiến Pharma test
- Máy thử độ tan rã BJ - 3
- Máy thử độ ẩm AMB 50
- Máy lắc siêu âm có nhiệt Elmasonic S100H
- Thước kẹp điện tử
- Các dụng cụ thí nghiệm
2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nang amlodipin 5mg
2.2.1.1. Phương pháp tạo hạt khô:
Bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt khô với các tá dược:
comprecel M102, tá dược siêu rã, era-gel. Mỗi mẻ 500 viên.
Viên nang amlodipin 5 mg được bào chế theo sơ đồ 1
26
Nghiền, rây
Amlodipin, Sodium Starch
Glycolate, Comprecel M102
Cân
Trộn bột kép
Era-gel
Trộn
Magnesi stearat
Dập viên
Xát hạt
Sửa hạt
Bao trơn
Magnesi stearat
Đóng nang
Sơ đồ 1: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt bằng
dập viên
Các bước bào chế như sau:
- Amlodipin besilat, Comprecel M102, Era-gel, tá dược trơn và các tá dược siêu
rã rây qua cỡ rây 180
27
- Trộn đồng lượng amlodipin besilat với Comprecel M102, sau đó trộn với tá dược
siêu rã và các tá dược dính khô, tá dược trơn cho đồng nhất
- Dập viên trên máy dập ZP7, chày cối đường kính 13mm, dập viên để đạt lực gây
vỡ viên khoảng 4 – 5KN.
- Xát viên thành hạt qua rây 1000 (Cỡ mắt rây 1mm)
- Tá dược trơn rây qua cỡ rây 125, trộn với hạt.
- Đóng nang bằng tay/ máy đóng nang tự động KDF-2 với khối lượng viên dự kiến
Mdk = 150mg/viên. Hạt được bào chế đem đóng nang trên máy đóng nang tự động:
máy có 05 chặng tiếp liệu, mỗi chặng có 09 piston. Hạt được đóng thành thỏi
đường kính 5,5 mm, chiều cao 10,5 mm và nhả vào nang số 2.
- Viên sau khi bào chế được để ổn định 24h trong túi polyethylen, tránh ánh sáng
để sử dụng cho các thực nghiệm đánh giá.
2.2.1.2. Phương pháp tạo hạt ướt:
Bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp xát hạt ướt với các tá dược:
Comprecel M101, tá dược siêu rã. Tá dược dính là era-gel, tinh bột, PVP/ nước
cất. Mỗi mẻ 500 viên.
28
Viên nang amlodipin 5 mg được bào chế theo sơ đồ 2
Nghiền, rây
Amlodipin, Sodium Starch
Glycolate, Microcrystalline
cellulose
Cân
Trộn bột kép
Pregelatinized starch /Nước cất
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy cốm
Sửa hạt
Magnesi stearat
Trộn cốm khô
Đóng nang
Sơ đồ 2: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt ướt
Các bước bào chế như sau:
- Amlodipin besilat, comprecel M101, các tá dược siêu rã rây qua cỡ rây 180
- Trộn đồng lượng amlodipin besilat với comprecel M101, sau đó trộn với tá
dược siêu rã cho đồng nhất
- Phân tán era-gel trong nước cất thu được tá dược dính có nồng độ 5%
29
- Phối hợp tá dược dính với hỗn hợp bột để tạo khối ẩm
- Xát hạt qua kích thước mắt rây 1mm
- Sấy hạt ở nhiệt độ 55°C đến khi hạt có độ ẩm < 3%
- Tá dược trơn rây qua cỡ rây 125, trộn với hạt khô.
- Đóng nang bằng tay/ máy đóng nang tự động KDF-2 với khối lượng viên dự kiến
Mdk = 150mg/viên. Hạt được bào chế đem đóng nang trên máy đóng nang tự động:
máy có 05 chặng tiếp liệu, mỗi chặng có 09 piston, tốc độ đóng của mâm quay
khoảng 1500 – 1800 Hz.
- Viên sau khi bào chế được để ổn định 24h trong túi polyethylen, tránh ánh sáng
để sử dụng cho các thực nghiệm đánh giá.
2.2.2. Phương pháp đánh giá
2.2.2.1. Phương pháp xác định kích thước tiểu phân của nguyên liệu
amlodipin besilat
Cân chính xác khoảng 25,0 g amlodipin besilat, cho vào các cỡ rây thích hợp, lắc
theo chiều ngang quay tròn trong 25 phút. Cân đúng số lượng còn lại trên rây và
số lượng thu được trên hộp hứng. Mỗi lô làm 03 lần, lấy kết quả trung bình.
2.2.2.2. Phương pháp đánh giá độ rã của viên:
Thử theo phụ lục 11.6 Dược điển Việt Nam IV
2.2.2.3. Phương pháp đánh giá độ đồng đều khối lượng:
Thử theo phụ lục 11.3. Phép thử đồng đều khối lượng - Dược điển Việt Nam IV
2.2.2.4. Phương pháp xác định tỷ trọng biểu kiến
Tỷ trọng biểu kiến của khối bột, hạt được đo trên máy đo Pharma test. Mỗi
mẫu làm 03 lần, tần số rung 50Hz, thời gian rung 5 phút.
Tỷ trọng riêng biểu kiến được tính theo công thức:
DBK =
M
V
Trong đó:
- DBK: tỷ trọng biểu kiến của khối bột (g/ml)
- M: khối lượng của khối bột (g)
- V: dung tích của khối bột (ml)
30
Trọng lượng bột chứa trong vỏ nang số 2 theo thiết kế công thức là 150mg/viên,
vì dung tích vỏ nang số 2 là 0,37 ml do đó yêu cầu tỷ trọng biểu kiến > 0,40 (g/ml)
2.2.2.5. Xác định độ trơn chảy và tốc độ trơn chảy:
a. Xác định tốc độ trơn chảy của hạt:
Nguyên tắc xác định: một khối lượng xác định bột thích hợp (70 - 100g)
được đổ vào một phễu đặt trên máy xác định tốc độ trơn chảy BEP - 2 có độ rung
với tần số thích hợp, thời gian chảy hết khối bột qua phễu được máy tự động ghi
báo tính ra độ trơn chảy hiển thị bằng gam/giây.
b. Xác định độ trơn chảy của hạt được đánh giá thông qua chỉ số nén (Carr):
Chỉ số carr =
(V0 − Vt )
x 100
Vt
Tỉ số Hausner =
V0
Vt
V0: thể tích ban đầu (ml)
Vt: thể tích biểu kiến (ml)
Chỉ số nén thấp tương đương với độ trơn chảy tốt
Bảng 4: Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 37
Chỉ số nén (%)
Độ trơn chảy
< 10
Rất tốt
11-15
Tốt
16-20
Khá tốt
21-25
Tạm được
26-31
Kém
32-37
Rất kém
>38
Rất rất kém
Bảng 5: Tương quan giữa tỷ số Hausner và khả năng trơn chảy
Khả năng trơn chảy
Tỉ số Hausner
31
Rất tốt
≤ 1,18
Tốt
1,18 – 1,34
Kém
≥ 1,35
2.2.2.6. Xác định độ tan bão hòa nguyên liệu amlodipin besilat:
- Cân 1 lượng amlodipin besilat nguyên chất, cho vào cốc có mỏ gồm khoảng 10ml
môi trường cần khảo sát.
- Tiến hành lắc siêu âm trên máy ở nhiệt độ 30°C ± 10C trong 2 tiếng.
- Sau đó mang ly tâm/5phút. Dung dịch được lọc qua màng 0.45µm và pha loãng
thích hợp rồi mang đo quang ở 360nm.
2.2.2.7. Phương pháp đo độ ẩm của hạt:
Sử dụng cân xác định độ ẩm nhanh AMB 50. Mỗi lần thử 2g hạt cốm. Nhiệt độ
sấy 50°C, sấy đến độ ẩm không đổi.
2.2.2.8. Phương pháp định lượng amlodipin trong viên nang:
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Thuốc thử: Đạt tiêu chuẩn DĐVN IV.
- Acetonitril (TT).
- Triethylamin (TT).
- Acid phosphoric đặc (TT).
- Methanol (TT).
- Dung dịch đệm phosphat pH = 3,0.
Cách pha: Thêm 7ml triethylamin vào 1.000 ml nước và chỉnh về pH = 3,0 bằng
acid phosphoric đặc, trộn đều rồi lọc qua màng lọc có kích thước 0,45m.
Điều kiện sắc ký:
- Cột Lichrosorb Rp 18 (250 x 4mm ; 10m).
- Pha động: Acetonitril : Methanol : Dung dịch đệm phosphat pH = 3,0 (60 : 30 :
10) (Thay đổi tỷ lệ nếu cần)
- Detector UV 237 nm.
- Tốc độ dòng 2ml/ phút.
32
- Thể tích tiêm: 20l.
Tiến hành:
- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 35mg Amlodipin besilat chuẩn (tương
đương khoảng 25mg Amlodipin base) hoà tan trong 100ml pha động. Hút chính
xác 5ml dung dịch này pha loãng với pha động thành 25ml. Lọc qua màng lọc có
kích thước 0,45m thu được dung dịch chuẩn.
- Dung dịch thử: Cân 20 nang, tính khối lượng trung bình của bột thuốc trong nang,
trộn đều và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột thuốc có chứa
khoảng 5mg amlodipin base, hoà tan trong 100ml pha động. Lọc qua giấy lọc, bỏ
20ml dịch lọc đầu, rồi lọc tiếp qua màng lọc có kích thước 0,45m thu được dung
dịch thử.
- Tiến hành tiêm lần lượt các dung dịch chuẩn và dung dịch thử vào hệ thống sắc
ký.
- Tính hàm lượng amlodipin base có trong viên dựa vào diện tích peak thu được
của dung dịch chuẩn và dung dịch thử và hàm lượng của amlodipin besilat chuẩn.
Hệ số chuyển đổi từ amlodipin besilat sang amlodipin base là 0,724638.
2.2.2.9. Phương pháp định lượng tạp chất liên quan:
- Tiến hành bằng phương pháp sắc lý lỏng (Phụ lục 5.3 – DĐVN IV).
- Điều kiện sắc ký:
+ Cột thép không gỉ (15 cm × 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 m).
+ Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 237 nm.
+ Tốc độ dòng: 1,0 ml/min
+ Thể tích tiêm: 10 μl
Dung dịch thử: Cân 20 viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng
bột viên tương ứng với khoảng 50 mg amlodipin, hòa tan trong pha động và pha
loãng thành 50 ml với pha động.
Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với pha động
và pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml với pha động.
33
Dung dịch phân giải: Hòa tan 5 mg amlodipin besilat chuẩn trong 5 ml dung dịch
hydrogen peroxyd đậm đặc (TT). Đun nóng ở 70 °C trong 45 phút.
Cách tiến hành:
Thời gian lưu tương đối giữa amlodipin và 3-ethyl 5-methyl(4RS)-4-(2clorophenyl)-6-methyl-2-[[2-[[2-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]ethoxy]methyl]-1,4-dihydropyridin-3,5dicarboxylat (tạp A) là khoảng 0,5.
Tiêm dung dịch phân giải, phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa pic tương
ứng với amlodipin và tạp A ít nhất là 4,5.
Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu. Tiến hành sắc ký đối với dung dịch
thử trong khoảng thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của amlodipin. Trên sắc ký đồ
của dung dịch thử, hai lần diện tích của pic tương ứng với tạp A không được lớn
hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Tổng
diện tích của tất cả các pic tạp khác không được lớn hơn diện tích của pic chính
trên trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Bỏ qua pic tương ứng với
benzen sulfonat (thời gian lưu tương đối khoảng 0,2) và bất kỳ pic nào có diện tích
nhỏ hơn 0,1 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu
(0,05 %).
2.2.2.10. Phương pháp đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan amlodipin:
a. Xác định mức độ và tốc độ hoà tan của nguyên liệu, hạt, nang amlodipin bằng
phép thử nghiệm hoà tan với các điều kiện như sau:
- Sử dụng máy thử độ hoà tan thiết bị kiểu giỏ quay
- Tốc độ: 75 vòng/ phút
- Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37°C ± 0,5°C
- Môi trường hoà tan: 500 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05M
- Khối lượng mẫu thử: amlodipin nguyên liệu và viên nang tương ứng với 5mg
amlodipin base
* Tiến hành:
- Cho mẫu thử vào cốc chứa môi trường hoà tan, cho máy hoạt động. Sau từng
khoảng thời gian 5, 15, 30 phút lấy mẫu một lần. Mỗi lần hút chính xác 15ml dung
dịch thử, lọc, bổ sung 15 ml HCl 0,05M vào cốc hoà tan.
34
- Mẫu vỏ nang rỗng: Lấy một vỏ nang rỗng, lau sạch bột thuốc trong nang, tiến
hành thử trong cùng điều kiện với mẫu thử.
- Mẫu chuẩn: Cân chính xác một lượng amlodipin besilat chuẩn tương ứng với
khoảng 50mg amlodipin base vào bình định mức dung tích 100ml, thêm 50ml dung
dịch acid hydrocloric 0,05M, lắc kỹ cho tan sau đó thêm vừa đủ bằng dung dịch
acid hydrocloric 0,05M (TT). Hút chính xác 1ml dung dịch này pha loãng thành
50ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,05M.
- Đo mật độ quang của dung dịch mẫu thử, dung dịch mẫu vỏ nang rỗng và dung
dịch mẫu chuẩn ở bước sóng cực đại 360 nm, cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung
dịch acid hydrocloric 0,05M. Mỗi mẫu thử 3 lần, lấy kết quả trung bình.
- Dựa vào hiệu số giữa mật độ quang của mẫu thử và mẫu vỏ nang rỗng; mật độ
quang của dung dịch chuẩn, hàm lượng của chuẩn để tính lượng amlodipin base
hòa tan so với lượng ghi trên nhãn. Hệ số chuyển đổi từ amlodipin besilat sang
amlodipin base là 0,724638.
* Cách tính kết quả:
- Nồng độ amlodipin chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n:
Cn =
Dn0 x C0
x ∝
D0
+ D0: Độ hấp thụ của dung dịch thử.
+ C0: Nồng độ dung dịch chuẩn (μg/ml).
+ D0: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn
+ α: Độ pha loãng (α = 1).
+ Nồng độ amlodipin sau khi hiệu chỉnh trong mẫu ở lần hút thứ n được tính theo
công thức Nelson:
n−1
V0
Cn = Cn0 +
x ∑ Ci
V
i=1
Cn: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (μg/ml).
Cn0: Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (μg/ml).
V0: Thể tích dịch hoà tan đã hút (V0 = 15ml).
V: Thể tích môi trường hoà tan (V = 500ml).
35
Ci (i = n - 1): Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ i (μg/ml).
- Phần trăm amlodipin hoà tan tại thời điểm t được tính theo công thức:
Cn x 500
x 100
1000 x m
- Cn: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n
C% =
- m: Hàm lượng amlodipin trong mẫu
b. Xác định mức độ và tốc độ hoà tan của viên nang amlodipin trên In vitro theo
hướng dẫn của FDA:
- Thử độ hòa tan: theo hướng dẫn chung qui định trong Dược điển Mỹ 37
(Dissolution ) với một số điều kiện cụ thể như sau:
- Thiết bị: giỏ quay
- Tốc độ: 75 vòng/phút
- Môi trường: 500 mL, 3 môi trường có pH 1,2; 4,5 và 6,8
- Nhiệt độ môi trường hoà tan: 370C 0,50C
- Phương pháp định lượng:
Thực hiện theo mục 2.2.2.9. Phương pháp đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan
amlodipin
- Tiến hành:
Thử trên 3 môi trường pH khác nhau. (pH1,2 ; pH4,5 ; pH6,8), ít nhất 12 viên
trong một môi trường.
Thời điểm lấy mẫu: 5 phút, 15 phút, 30 phút
- Môi trường pH 1,2: 15 phút
- Môi trường pH 4,5: 5, 15, 30 phút.
- Môi trường pH 6,8: 5, 15, 30 phút.
Đánh giá kết quả:
- Trường hợp cả hai chế phẩm thuốc thử và thuốc đối chứng hòa tan rất nhanh
trong môi trường nào đó (≥ 85% hàm lượng ghi nhãn hòa tan trong 15 phút) thì hai
chế phẩm có độ hoà tan tương đương nhau, không cần phải so sánh biểu đồ hòa
tan và hệ số f2.
- Tính hệ số f2
36
f2 = 50 x log 100 x [ 1 + (1/n) t=1n (Rt – Tt)2]-0,5
trong đó: Rt và Tt lần lượt là phần trăm hòa tan tích lũy tại mỗi trong n điểm đã
chọn của thuốc đối chứng và thuốc thử.
Nếu hệ số f2 bằng 50 - 100, chế phẩm thử có độ hòa tan tương đương in
vitro với chế phẩm đối chứng.
2.2.2.11. Đánh giá sơ bộ độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg đã lựa
chọn
Tiến hành đánh giá độ ổn định của viên nang cần nghiên cứu trong các điều kiện
sau:
Mẫu 1: đóng trong vỉ nhôm - PVC; bảo quản tại phòng theo dõi độ ổn định có kiểm
soát nhiệt độ và độ ẩm ở điều kiện: nhiệt độ 30°C ± 2°C; độ ẩm tương đối: 75% ±
5%.
Mẫu 2: đóng trong vỉ nhôm - PVC, bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc:
- Thiết bị bảo quản: tủ vi khí hậu.
- Nhiệt độ: 40°C ± 2°C.
- Độ ẩm tương đối: 75% ± 5%.
Sau các khoảng thời gian bảo quản nhất định, tiến hành đánh giá các mẫu nghiên
cứu dựa trên các chỉ tiêu:
+ Hình thức.
+ Hàm lượng dược chất.
+ Độ hoà tan dược chất.
2.2.2.12. Phương pháp xử lý số liệu
Dữ liệu được tính toán nhờ phần mềm Excel 2013 (Microsoft., USA). Các
thí nghiệm được tiến hành ba lần và biểu thị bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.
Dự đoán tuổi thọ của thuốc bằng phần mềm MINITAB 17
37
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất
- Đường chuẩn amlodipin được xây dựng trong môi trường pH khác nhau. (pH1,2 ;
pH4,5 ; pH6,8) dùng để xác định độ hòa tan amlodipin trong viên
- Cách tiến hành:
Cân chính xác khoảng 50mg amlodipin chuẩn cho vào bình định mức 200ml, cho
thêm khoảng 150ml HCl 0,05M, lắc siêu âm 15 phút. Bổ sung HCl 0,05M vừa đủ
đến vạch được dung dịch gốc có nồng độ 25mg/ml.
Từ dung dịch gốc tiến hành pha các dung dịch có dãy nồng độ 2,5; 5; 10; 15; 20;
25 µg/ml trong HCl 0,05M như sau:
Dung dịch gốc
Bình định mức
Nồng độ (µg/ml)
1 ml
100 ml
2,5
2 ml
100 ml
5
4 ml
100 ml
10
6 ml
100 ml
15
8 ml
100 ml
20
10 ml
100 ml
25
Các dung dịch trên được lọc trong bằng giấy lọc sau đó tiến hành quét phổ hấp thụ
của amlodipin trong dung dịch HCl 0,05M trong khoảng 190 - 900 nm để xác định
bước sóng hấp thụ cực đại. Đo mật độ quang dãy dung dịch trên ở bước sóng hấp
thụ cực đại (360 nm).
Từ kết quả đo mật độ quang, xây dựng phương trình hồi qui thực nghiệm, vẽ đồ
thị sự tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của amlodipin trong các dung
dịch tương ứng của dãy dung dịch amlodipin đã pha.
Tương tự tiến hành với 2 môi trường pH 4,5 và pH 6,8
38
Để lựa chọn được khoảng nồng độ amlodipin phù hợp cho thử hòa tan, tiến hành
đánh giá mối tương quan giữa nồng độ amlodipin và mật độ quang ở bước sóng λ
= 360 nm.
Xây dựng đường chuẩn của amlodipin bằng phương pháp đo quang phổ
theo phương pháp ghi ở trên, kết quả được trình bày ở bảng 6; 7; 8 và hình 3; 4; 5
Bảng 6: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
= 1,2
Nồng độ (µg/ml)
5
10
15
20
25
Mật độ quang (D)
0,057
0,114
0,170
0,226
0,283
Môi trường pH: 1,2
0.35
y = 0.01128x + 0.00080
R² = 0.99999
Độ hấp thụ
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
5
10
15
20
25
30
Nồng độ ((µg/ml)
Sơ đồ 3: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 1,2
Bảng 7: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
= 4,5
Nồng độ (µg/ml)
2,5
5
10
15
20
Mật độ quang (D)
0,147
0,313
0,637
0,969
1,279
39
Môi trường pH: 6,8
1.4
y = 0.06485x - 0.01196
R² = 0.99987
Độ hấp thụ
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
5
10
15
20
25
Nồng độ ((µg/ml)
Sơ đồ 4: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 4,5
Bảng 8: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
= 6,8
Nồng độ (µg/ml)
2,5
5
10
15
20
25
Mật độ quang (D)
0,050
0,101
0,203
0,306
0,408
0,512
Môi trường pH: 6,8
0.6
y = 0.02052x - 0.00171
R² = 0.99999
Độ hấp thụ
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
5
10
15
20
25
Nồng độ ((µg/ml)
Sơ đồ 5: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 6,8
Nhận xét:
40
30
Từ hình 3, 4, 5 cho thấy, giá trị độ hấp thụ quang tuyến tính với nồng độ
amlodipin trong khoảng từ 2,5µg/ml tới 25µg/ml ở bước sóng 360 nm, với hệ số
tương quan R2 ~ 1. Như vậy, xác định độ hòa tan amlodipin bằng phương pháp đo
quang đảm bảo chính xác ở khoảng nồng độ từ 2,5µg/ml tới 25µg/ml.
Tuy nhiên qua khảo sát ở pH 1,2 ở nồng độ 2,5 và 5 µg/ml cho kết quả mật
độ quang thấp, không chính xác do đó khi định lượng cần thêm chuẩn.
3.2. Đánh giá độ hòa tan viên nang Amlor® và viên nang Amlodipin 5 mg
công ty đang sản xuất:
3.2.1. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất:
- Viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5 mg) lô sản xuất 001 có công thức sản
xuất như sau:
Hàm lượng
(mg/1 viên)
Thành phần (mg)
Amlodipin besilat
6,95
Amidon (tinh bột mì)
66,00
Comprecel M101
67,00
Hồ tinh bột sắn 15%
30,00
Magnesi stearat
0,75
- Đánh giá viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5 mg) lô sản xuất 001 được
đánh giá theo các phương pháp ghi ở mục 2.2.2.10. Kết quả được trình bày ở bảng
9, 10:
Bảng 9: Kết quả đánh giá viên nang amlodipin 5mg
Chỉ tiêu
Kết quả
Định lượng
99,8%
Độ đồng đều khối lượng
± 2,6%
Độ đồng đều hàm lượng
98,7% - 102,9%
Độ rã
8,6 phút
Bảng 10: Tỷ lệ % amlodipin hòa tan từ viên nang amlodipin theo thời gian
41
Môi trường pH
5 phút
15 phút
30 phút
1,2
64,1
67,1
69,7
4,5
55,9
64,4
70,1
6,8
43,2
51,4
55,4
3.2.2. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất:
- Để làm cơ sở so sánh, chúng tôi tiến hành khảo sát độ hòa tan viên nang Amlor®
5mg; số đăng ký VN-10465-10; do công ty Pfizer PGM của Pháp sản xuất, số lô
SX: A346204, Ngày sản xuất: 30-04-2013, Hạn dùng: 30-04-2016.
- Tiến hành thử độ hòa tan theo mục 2.2.2.9, kết quả được trình bày ở bảng 11
Bảng 11: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên Amlor® 5mg và
Amlodipin 5mg
Môi trường
pH
Amlor® 5mg
Amlodipin
5mg
1,2
Amlor® 5mg
Amlodipin
5mg
4,5
Amlor® 5mg
Amlodipin
5mg
6,8
5 phút
15 phút
30 phút
91,4
97,1
98,9
64,1
67,1
69,7
90,2
95,6
95,9
55,9
64,4
70,1
85,2
92,7
96,4
43,3
51,4
55,4
Nhận xét:
Viên nang Amlor® 5mg có tỷ lệ phần trăm hòa tan của amlodipin tốt, sau 5 phút
đã hòa tan trên 80%, sau 15 phút gần 100% dược chất hòa tan, sau 30 phút % dược
chất hòa tan gần như không thay đổi so với thời điểm sau 15 phút. Độ hòa tan ở 3
môi trường gần tương đương nhau.
42
% giải phóng
Amlor
105
95
85
75
65
55
45
35
25
15
5
-5
0
10
Amlothepharm
20
30
Thời gian (phút)
% giải phóng
Sơ đồ 6: Đồ thị độ hòa tan của viên nang Amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 1.2
105
95
85
75
65
55
45
35
25
15
5
-5
Amlor
0
10
Amlothepharm
20
30
Thời gian (phút)
% giải phóng
Sơ đồ 7: Đồ thị độ hòa tan của viên nang Amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 4,5
105
95
85
75
65
55
45
35
25
15
5
-5
Amlor
0
10
Amlothepharm
20
Thời gian (phút)
43
30
Sơ đồ 8: Đồ thị độ hòa tan của viên nang Amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 6,8
Kết luận: Viên nang AMLOTHEPHAM (Amlodipin 5mg) lô sản xuất 001 không
tương đương hòa tan ở cả 3 môi trường so với viên nang Amlor®
Ghi chú: Quan sát trong quá trình thử độ hòa tan thấy tình trạng:
- Mẫu viên nang Amlor® 5mg trên giỏ quay không còn hạt cốm
- Mẫu viên nang amlodipin 5mg trên giỏ quay còn nhiều hạt cốm (khối lượng
khoảng 1/3)
Sơ đồ 9: Mẫu viên nang Amlodipin 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút
44
Sơ đồ 10: Mẫu viên nang Amlor® 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút
Nhận xét: Kết quả cho thấy viên AMLOTHEPHAM (amlodipin 5mg) không đạt
độ hòa tan theo yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở và đặc biệt ở môi trường pH 6,8 độ
hòa tan đạt thấp hơn nhiều so với viên nang Amlor® 5mg
3.3. Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin từ viên nang
3.3.1. Đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat:
Tiến hành đánh giá độ tan bão hòa nguyên liệu amlodipin besilat theo phương pháp
mục 2.2.2.6. Xác định độ tan bào hòa nguyên liệu amlodipin besilat thu được kết
quả như sau:
Bảng 12: Kết quả đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat
Độ tan bão hòa nguyên
liệu amlodipin besilat
mg/ml
Nước
pH 1,2
pH 4,5
pH 6,8
4,284
4,341
4,472
2,009
Kết quả cho thấy độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat phụ thuộc vào
pH, ở pH 6,8 độ tan kém hơn ở pH 4,5 và 1,2.
45
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của kích thước tiểu phân nguyên liệu đến tốc độ hòa
tan của viên nang amlodipin 5mg:
Tiến hành rây 100g amlodipin qua rây có kích thước mắt rây 0,090; 0,125;
0,180; 0,250mm đồng thời tiến hành nghiền mịn amlodipin bằng máy nghiền đa
năng, đánh giá lại độ mịn bằng cách rây qua rây có kích thước mắt rây 0,090;
0,125; 0,180; 0,250mm, kết quả thu được thể hiện qua bảng 13:
Bảng 13: Kết quả phân bố kích thước amlodipin trước khi xay và sau khi xay qua
các cỡ rây
125 - 180 180 - 250
> 250
KTMR
< 90
90 - 125
% khối lượng qua
rây trước khi xay
7,04
11,26
6,78
60,24
24,32
% khối lượng qua
rây sau khi xay
8,35
12,24
11,21
68.2
0
Từ kết quả trên nhận thấy nguyên liệu amlodipin trước khi nghiền mịn chưa
đạt tiêu chuẩn bột mịn theo DĐVN IV.
Nguyên liệu amlodipin được nghiền mịn, kiểm tra độ mịn qua rây 125, tiến
hành bào chế viên nang amlodipin 5mg với công thức ở mục 3.2.1 và theo phương
pháp ở mục 2.2.1, mẻ pha 500 viên. Sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng, độ rã và
độ hòa tan của viên nang theo phương pháp ở mục 2.2.2.2 và 2.2.2.10 thu được kết
quả như sau:
- Hàm lượng: 100,3%
- Độ rã: 7,8 phút
- Độ hòa tan ở bảng 14 và hình 3.2
Bảng 14: % amlodipin hòa tan từ viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn ở pH
1,2 và 6,8
Thời gian (phút)
5
15
30
% amlodipin hòa tan ở pH 1,2
72,2
79,2
83,4
% amlodipin hòa tan ở pH 6,8
68,8
73,2
81,9
46
85
75
% giải phóng
65
55
45
35
Viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn
Amlothepharm CT cũ
25
15
5
-5 0
5
10
15
20
25
30
35
Thời gian (phút)
Sơ đồ 11: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã được
nghiền mịn, thử ở pH 1,2
100
90
80
% giải phóng
70
60
50
40
Viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn
Amlothepharm CT cũ
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Thời gian (phút)
Sơ đồ 12: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã được
nghiền mịn, thử ở pH 6,8
Từ kết quả trên nhận thấy: viên nang sử dụng nguyên liệu nghiền mịn có
mức độ và tốc độ hòa tan của amlodipin ở 5 phút và 15 phút và 30 phút cao hơn so
với viên cũ. Nghiền mịn nguyên liệu làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan amlodipin.
47
3.3.3. Bào chế viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5mg) với các công
thức tá dược dính khác nhau:
Công thức cũ không đạt độ hòa tan có thành phần như mục 3.3.1, dựa trên công
thức cũ đã có, giữ nguyên tá dược độn và tá dược trơn chỉ thay đổi loại tá dược
dính. Tá dược dính là hồ tinh bột 15% trong quá trình quan sát thử độ rã và độ hòa
tan thấy có hiện tượng rã lần 2 kém (còn nhiều hạt trên giỏ quay) do đó có thể cản
trở giải phóng amlodipin ra khỏi hạt để hòa tan vào môi trường thử, có thể là do
hồ tinh bột sắn với lượng hơi cao (15%) có độ kết dính khá lớn đã tạo nên các hạt
cốm rắn, chắc dẫn đến khó phân tán trong môi trường thử độ hòa tan. Vì vậy cần
phải giảm nồng độ tá dược dính trong các thí nghiệm tiếp theo.
Dựa trên phân tích công thức cũ không đạt độ hòa tan ở trên, chúng tôi tiến
hành khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược dính khác nhau ở nồng độ giảm
xuống còn 5% đến độ hòa tan của viên nang amlodipin. Gồm 3 công thức khảo sát
sau:
Bảng 15: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng các tá dược dính
khác nhau
Thành phần (mg)
CT1
CT2
CT3
Amlodipin besilat
6,95
6,95
6,95
Amidon (tinh bột mì)
66,00
66,00
66,00
67,00
67,00
67,00
30,00
-
-
Dung dịch PVP 5%
-
30,00
-
Era-gel (Pregelatinized starch)
5%
-
-
30,00
0,75
0,75
0,75
Comprecel M101
(Microcrystalline cellulose)
Hồ tinh bột 5%
Magnesi stearat
Viên nang được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2. Mỗi mẫu bào
chế 500 viên sau đó được thử độ rã và độ hòa tan theo phương pháp ghi ở mục
2.3.1. Kết quả được trình bày ở bảng 16, bảng 17, sơ đồ 13 và 14.
48
Bảng 16: Độ rã của viên nang amlodipin 5mg bào chế từ các công thức tá dược
dính khác nhau
Công thức
CT1
CT2
CT3
Độ rã (phút)
8,2
7,3
3,1
Bảng 17: % amlodipin hòa tan từ viên nang AMLOTHEPHAM CT1 đến CT3 ở
pH = 1,2 và 6,8
pH 1,2
CT
pH 6,8
15 phút
30 phút
5 phút
15 phút
30 phút
1
70.1
75.2
78.1
68.7
73.2
76.4
2
72.6
76.3
79.6
70.3
74.8
78.1
3
78.5
82.7
86.1
77.4
83.8
87.6
% giải phóng
5 phút
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
CT2
CT3
CT1
0
5
10
15
20
25
30
35
Thời gian (phút)
Sơ đồ 13: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 1,2
49
% giải phóng
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
CT2
CT3
CT1
0
5
10
15
20
25
30
35
Thời gian (phút)
Sơ đồ 14: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 6,8
Từ kết quả trên nhận thấy: viên nang sử dụng công thức có tá dược dính
khác nhau có mức độ hòa tan của amlodipin khác nhau, ở 5 phút, 15 phút và 30
phút CT3 đều cao hơn so với CT1 và CT2. Qua quan sát thử độ rã và độ hòa tan
đều thấy hiện tượng CT1 và CT2 để lại nhiều hạt cốm trên giỏ quay hơn CT3
chứng tỏ rã lần 2 kém hơn CT3. Như vậy có thể thấy dùng hồ tinh bột và PVP làm
tá dược dính có hiện tượng làm chậm rã hạt cốm lần 2. Dùng tá dược dính hợp lý
làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan amlodipin. Vậy chọn tá dược dính là Era-gel
(Pregelatinized starch) cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.4. Sử dụng tá dược siêu rã
Do độ hòa tan vẫn thấp hơn viên đối chiếu Amlor® 5mg nên chúng tôi tiếp tục tiến
hành khảo sát thêm ảnh hưởng của các tá dược siêu rã khác nhau ở 3 tỷ lệ 3%, 6%
và 9% đến độ hòa tan của viên nang amlodipin 5mg. Có 9 công thức khảo sát sau:
Bảng 18: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng tá dược siêu rã khác
nhau
Thành phần
(mg)
Amlodipin
besilat
CT1
CT2
CT3
CT4
CT5
CT6
CT7
CT8
CT9
6,95
6,95
6,95
6,95
6,95
6,95
6,95
6,95
6,95
50
Microcrystallin
cellulose
133,5
133,5
133,5
133,5
133,5
133,5
133,5
133,5
133,5
Pregelatinized
starch
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
Magnesi stearat
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
Crosspovidon
3%
6%
9%
-
-
-
-
-
-
Sodium starch
glycolat
-
-
-
3%
6%
9%
-
-
-
Natri
croscarmellose
-
-
-
-
-
-
3%
6%
9%
Viên nang được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1. Mỗi mẫu bào chế 500
viên sau đó được thử độ rã và độ hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2.3 và
2.2.2.9. Kết quả được trình bày ở bảng 19, bảng 20 và sơ đồ 15,16,17.
Bảng 19: Độ rã của viên amlodipin 5 mg từ CT1 đến CT9
Công thức
CT1
CT2
CT3
CT4
CT5
CT6
CT7
CT8
CT9
Độ rã (phút)
4
3
4
2
2
2
4
5
4
Bảng 20: % amlodipin hòa tan từ các viên nang CT1 đến CT9 thử ở môi trường
pH: 1,2; pH 4,5 và pH 6,8
Thời gian
5 phút
15 phút
30 phút
pH 1,2
CT1
84,61
92,33
100,06
CT2
88,64
94,31
99,97
51
CT3
90,49
95,45
100,29
CT4
92,60
99,96
100,82
CT5
93,40
97,49
101,00
CT6
93,56
97,03
100,50
CT7
88,34
93,38
99,26
CT8
89,19
94,72
98,63
CT9
87,34
95,96
99,18
pH 4,5
CT1
80,24
91,17
95,22
CT2
82,14
93,07
96,16
CT3
91,12
92,23
94,47
CT4
93,25
98,17
99,58
CT5
92,87
96,34
100,12
CT6
90,37
95,89
98,92
CT7
83,21
90,14
95,06
CT8
84,22
93,01
96,14
CT9
81,17
90,28
94,36
pH 6,8
CT1
76,08
90,03
91,99
CT2
82,28
94,12
97,81
CT3
84,49
86,73
92,56
CT4
84,96
92,32
98,88
CT5
85,84
91,87
99,18
CT6
77,50
94,42
99,75
52
CT7
79,31
90,55
97,20
CT8
75,24
87,24
94,21
CT9
77,29
88,07
91,81
105
100
CT1
95
90
CT2
85
80
CT3
75
70
% giải phóng
65
CT4
60
55
CT5
50
45
CT6
40
35
30
CT7
25
20
CT8
15
10
CT9
5
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Thời gian (phút)
Sơ đồ 15: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 1,2
53
105
100
CT1
95
90
CT2
85
80
CT3
75
70
% giải phóng
65
CT4
60
55
CT5
50
45
CT6
40
35
30
CT7
25
20
CT8
15
10
CT9
5
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Thời gian (phút)
Sơ đồ 16: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 4,5
54
105
100
CT1
95
90
CT2
85
80
CT3
75
70
% giải phóng
65
CT4
60
55
CT5
50
45
CT6
40
35
30
CT7
25
20
CT8
15
10
CT9
5
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Thời gian (phút)
Sơ đồ 17: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 6,8
Từ kết quả trên nhận thấy:
- Sử dụng tá dược siêu rã làm giảm độ rã của viên, cải thiện đáng kể độ tan và tốc
độ hòa tan của amlodipin, độ hòa tan của amlodipin sau 30 phút đạt trên 90%.
- Viên nang có sử dụng tá dược siêu rã sodium starch glucolate cho kết quả tốt
nhất, Crosscarmelose và crosspovidone có tốc độ hòa tan dược chất không khác
nhau đáng kể.
- Tốc độ hòa tan amlodipin khác nhau không đáng kể khi tỉ lệ sử dụng tá dược siêu
rã từ thay đổi 3% lên 6% và 9%.
- Công thức 4,5,6 có độ hòa tan ở cả 2 môi trường pH 1,2 và 6,8 cao hơn các công
thức khác. Khi tăng tỉ lệ sodium starch glucolate lên 6% và 9% (CT5, CT6) có độ
tan và tốc độ hòa tan amlodipin thay đổi không đáng kể so với tỷ lệ 3% (CT4).
55
Vậy công thức có sử dụng sodium starch glucolate với tỉ lệ 3% (CT4) được chọn
để bào chế viên nang amlodipin 5mg.
3.3.5. Lựa chọn công thức bào chế viên nang amlodipin bằng cách đánh giá
các chỉ tiêu khác của các công thức có tá dược siêu rã khác nhau:
- Tiến hành đánh giá các chỉ tiêu khác của các công thức có tỷ lệ tá dược siêu rã
3% (CT1, CT4, CT7) để chọn ra công thức tiến hành các thí nghiệm tiếp theo, kết
quả cụ thể như sau:
Bảng 21: Tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, hệ số carr và hausner của CT1, CT4,
CT7
Tốc độ
trơn
Tỷ số
chảy
hausner
của hạt
(g/giây)
Độ
Độ rã
Tỷ
đồng
(phút)
trọng
đều
biểu
khối
kiến
lượng
(±7,5%)
V0
Vt
Chỉ
số
nén
carr
CT1
0,30
0,39
23,1
0,77
3,78
0,39
-2,6 ÷
+3,5
4
CT4
0,32
0,41
21,9
0,78
4,08
0,41
-2,3 ÷
+3,4
2
CT7
0,30
0,38
21,1
0,79
3,54
0,38
-2,7 ÷ +
3,9
4
Kết quả trên cho thấy tỷ trọng biểu kiến, tốc độ trơn chảy, chỉ số carr và
hausner, độ đồng đều khối lượng của ba công thức gần tương đồng nhau vì do tính
chất của hạt cốm chủ yếu do thành phần tá dược độn quyết định. Dược chất và tá
dược siêu rã chiếm lượng nhỏ (2%) do đó gần như không ảnh hưởng đến các chỉ
số trên.
Do kết quả độ hòa tan của ba loại tá dược siêu rã cho kết quả cao và gần tương
đương nhau, nhưng công thức 4,5,6 có độ hòa tan ở cả 2 môi trường pH 1,2 và 6,8
cao hơn các công thức khác vì vậy CT4 với tỉ lệ sodium starch glycolat 3% được
chọn để bào chế viên nang amlodipin 5mg.
56
3.3.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến độ hòa tan của
viên:
Bào chế viên amlodipin 5mg theo CT4, phương pháp bào chế được thay đổi
như sau: Tiến hành tạo hạt khô bằng phương pháp dập viên được mô tả ở mục
2.2.1.1. Tạo hạt khô bằng phương pháp dập viên, để nhằm tránh dược chất
amlodipin bị tác động của nhiệt và độ ẩm trong quá trình tạo hạt ướt.
Đánh giá chỉ tiêu độ rã và độ hòa tan của viên đã bào chế theo phương pháp
ghi ở mục 2.2.2.2 và mục 2.2.2.9. Kết quả thu được độ rã, độ đồng đều khối lượng,
phân bố kích thước hạt ở bảng 22 và độ hòa tan sau 30 phút ở bảng 23
Bảng 22: Kết quả độ rã, độ đồng đều khối lượng, phân bố kích thước hạt
Độ rã
(phút)
Độ đồng
đều khối
lượng
Phân bố kích thước hạt (%)
>1mm
1-0,7mm
0,7-0,25
1,2m
m
0,7÷
1,2mm
0,3÷0,7
mm
1,2
mm
0,7÷
1,2mm
0,3÷0,7
mm
[...]... đảm bảo độ hòa tan và đáp ứng thử in vitro, trong đó chỉ tiêu độ hòa tan theo yêu cầu dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên nén amlodipin besilat (> 80% sau 30 phút), chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang AMLOTHEPHAM với mục tiêu: 1 Cải tiến công thức và qui trình bào chế viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5mg) của công... Cảm quan và độ tan: Bột màu trắng hoặc gần như trắng Dễ tan trong methanol, hơi tan trong ethanol, khó tan trong nước (2,930,3mg/ml ở 370C và 1,91mg/ml ở 320C) và 2-propanol[4][17] Bảng 1: Độ tan của các dạng amlodipin besilat và amlodipin base trong nước ở nhiệt độ phòng[30] Dạng amlodipin Amlodipin besilat khan Amlodipin besilat monohydrat Amlodipin besilat dihydrat Amlodipin base Độ tan (mg/ml)... Định Viên nang Viên nang Viên nén Viên nén Viên nang Exforge 5/80 9 Lodopin Amlocen Lisonorm Amsyn 5 2.5 mg, 5 mg, 10 mg Merck Viên nén Amlodipin 5 mg Công ty TNHH MTV TW 3 Viên nang Amlodipin 5 mg Lisinopril 10 mg Gedeon Richter Viên nang Synmedic laboratories Ấn Độ Viên nang Amlodipin Amlodipin 5 mg Nhận xét: qua bảng 2 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của amlodipin trên thị trường là viên nén và viên. .. hưởng tới độ hòa tan và sự hấp thu của thuốc Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là viên nang amlothepham (amlodipin 5 mg) CTCPDVTYT Thanh Hóa đăng ký theo tiêu chuẩn cơ sở và USP 37 Tuy nhiên, qua nghiên cứu, sản phẩm viên nang amlothepham của Công ty có độ hòa tan kém (< 70%/30 phút) ở cả 3 môi trường pH thử in vitro (theo qui định của FDA) Theo Thông tư 08/2010/TT-BYT, amlodipin là thuốc nằm trong danh... cũng ảnh hưởng đến độ ổn định và hoà tan của viên[ 3] 1.2.3 Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn Hiện nay, có rất nhiều kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất cho các dạng thuốc rắn, nhưng trong khuôn khổ luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến các kỹ thuật đã được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bao gồm: 14 1.2.3.1 Biện pháp tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan dược chất[1] Với... Sandoz Viên nén 5 mg Converam Perindopril arginin Servier Viên nén Amlodipin 10 mg Amlodipin 5 mg Valsartan 80 mg Exforge 10/160 Amlodipin 10 mg Novartis pharma Viên nén bao phim Valsartan 160 mg Normodipine Amlodipin 5 mg, 10 mg Gedeon Richter Viên nén Amlodipin 5 Amlodipin 5 mg Glomed Viên nang Amdipress Amlodipin 5 mg Traphaco Viên nang Apitim Amlodipin 5 mg Hậu Giang Viên nang Amlodipin Amlodipin... hợp của 2 tá dược siêu rã cho thời gian rã thấp nhất và độ hòa tan nhanh hơn, kết quả độ hòa tan là 87%[27] - N.Narasimha Rao và cộng sự đã bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa Amlodipin besilat bằng phương pháp dập thẳng sử dụng các tá dược siêu rã có nguồn gốc tự nhiên như gôm, thạch biến tính Kết quả của nghiên cứu cho thấy độ hòa tan của Amlodipin besilat phụ thuộc pH và kích thước phân tử Tốc độ. .. xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh dẫn tới cải thiện độ rã, độ hòa tan của dược chất 1.2.3.6 Sử dụng tá dược siêu rã: Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện gọi là tá dược siêu rã (TDSR), chúng làm giảm thời gian rã của viên, giúp làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất, được sử dụng với tỷ lệ thấp (1-5%) trong thành phần viên nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh Cơ chế của. .. tốc độ hoà tan, một số loại ít ảnh hưởng, một số làm tăng tốc độ hoà tan như PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dược chất sơ nước, nhưng PVP hút ẩm mạnh nên có thể làm giảm độ ổn định của các dược chất dễ bị thuỷ phân Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp viên đảm bảo độ chắc nhưng sẽ làm viên khó rã nên ảnh hưởng đến độ hoà tan của viên Vì vậy cần nghiên cứu cẩn... nghiệm và viên amlor® 5mg 69 Sơ đồ 23: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 6,8 từ viên sản xuất ở qui mô phòng thí nghiệm và viên amlor® 5mg 70 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển chung của nền kinh tế, ngành dược cũng có các bước phát triển nhất định, trong đó việc nghiên cứu, đánh giá độ hòa tan của các viên nén, viên nang nhằm đánh giá sinh khả dụng của sản phẩm ... giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty sản xuất 42 3.3 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan amlodipin từ viên nang … 45 3.3.1 Đánh giá độ tan bão hòa nguyên liệu amlodipin. .. Amlodipin mg Glomed Viên nang Amdipress Amlodipin mg Traphaco Viên nang Apitim Amlodipin mg Hậu Giang Viên nang Amlodipin Amlodipin mg Bình Định Viên nang Viên nang Viên nén Viên nén Viên nang Exforge...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DS LÊ VĂN MẠNH NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH:
Ngày đăng: 22/10/2015, 10:36
Xem thêm: Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham, Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham