1.2.4.1. Các nghiên cứu trong nước:
Viên nén, viên nang amlodipin còn được sản xuất ở một số công ty trong nước như Mekophar, Domesco. Song vẫn chưa được sản xuất rộng rãi ở nhiều công ty, cho dù sản phẩm này được nhập khẩu ở nhiều công ty với giá thành cao hơn rất nhiều so với sản phẩm bán trong nước. Để đẩy mạnh sản xuất trong nước, các công ty cần tập trung trong lĩnh vực nghiên cứu sản phẩm để phục vụ người bệnh. Việc bào chế không chỉ dừng lại ở viên nén, viên nang mà còn bào chế các dạng khác như viên tan nhanh, viên phóng thích kéo dài. Đã có một số nghiên cứu trong nước liên quan đến độ hòa tan cũng như đánh giá tương đương sinh học cụ thể như:
- Phạm Anh Kiệt và cộng sự đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén chứa Amlodipin với tá dược cellulose vi tinh thể sản xuất trong nước nhằm đáp ứng nhu cầu về thuốc điều trị có chất lượng cao, giá thành hạ và đặc biệt là góp phần thúc đẩy sự phát triển ngành công nghiệp Việt Nam. Qua quá trình nghiên cứu thực nghiệm, kết quả khảo sát tính chất cơ lý hóa và độ giải phóng hoạt chất của các chế phẩm cho thấy có sự khác biệt lớn. Từ kết quả này, công thức và quy trình bào chế, tiêu chuẩn thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất viên nén amlodipin hàm lượng 5 mg và 10 mg bằng phương pháp dập viên trực tiếp ở quy mô 5000 viên sử dụng nguyên liệu cellulose vi tinh thể sản xuất trong nước so sánh với nguồn Đài Loan được xây dựng thành công. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa hai nguồn này. Chế phẩm nghiên cứu có độ giải phóng hoạt chất tương tự trên thị trường[8].
- Cao Thị Cẩm Tú và cộng sự đã đánh giá tương đương sinh học của viên nang Amlodipin PMP 5 mg do công ty cổ phần Pymepharco sản xuất, so với viên nang Amlor® do công ty Pfizer PGM, France sản xuất. Cả hai chế phẩm đều có hàm lượng amlodipin là 5 mg. Mẫu thử và mẫu đối chứng đều đã được kiểm tra đạt tiêu
21
chuẩn chất lượng theo nhà sản xuất và có hàm lượng trung bình chênh lệch nhau không quá 5 %. Kết quả nghiên cứu cho thấy hai chế phẩm viên nang amlodipin PMP và viên nang Amlor® tương đương sinh học in vivo. Không có phản ứng bất lợi xảy ra trong quá trình nghiên cứu[13].
1.2.4.2. Các nghiên cứu nước ngoài:
Với sự phát triển của các hãng thuốc ở Việt Nam, khi mà nhu cầu của amlodipin trong điều trị là lớn, thuốc trong nước được đánh giá tương đương sinh học không nhiều. Các sản phẩm thuốc chứa amlodipin phát triển khá đa dạng, có rất nhiều biệt dược, nhiều dạng bào chế khác nhau. Có sản phẩm đã chiếm lĩnh được thị trường rộng lớn, như sản phẩm Amlor® 5mg số đăng ký VN-10465-10 do công ty Pfizer PGM của Pháp sản xuất. Tuy nhiên, các biệt dược của nước ngoài giá thành rất cao, có loại giá thành gấp 10 lần sản phẩm trong nước. Trên thế giới có một số nghiên cứu liên quan đến dạng bào chế cũng như độ hòa tan của viên amlodipin như sau:
- Margaret Chandira và cộng sự đã thiết kế viên nén Amlodipin 10mg bằng phương pháp tạo hạt ướt và phương pháp dập thẳng, 10 công thức được thí nghiệm với các tá dược thích hợp ở các tỷ lệ khác nhau. Hoạt chất Amlodipin besilat được rây qua rây số 40, các tá dược còn lại được rây qua rây số 60. Amlodipin besilat, cellulose vi tinh thể pH 102, Dicanci phosphat, natri starch glycolat được trộn đều trong 5 phút, sau đó thêm tinh bột và magnesi stearat vào trộn đều trong 3 phút. Hạt sau đó được đem dập thẳng . Trong các giai đoạn bào chế, viên nén dập thẳng được đem so sánh với viên nén bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt ở các chỉ tiêu: tỷ trọng hạt, tỷ số Hausner, cảm quan, độ mài mòn, độ hòa tan, độ rã, hàm lượng. Kết quả cho thấy, các công thức có trị số tỷ trọng hạt, tỷ số Hausner gần như nhau, tuy nhiên công thức thứ 10 có giá trị độ hòa tan cao nhất, hơn 80% sau 30 phút, công thức bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt có tá dược dính là propyl – 2 – ol có độ hòa tan thấp nhất. Thành phần của công thức thứ 10 được bào chế bằng phương pháp dập thẳng như sau: Amlodipin besilat: 13,87 mg; cellulose vi tinh thể pH 102: 113 mg; Dicanci phosphat: 62,13 mg; natri starch glycolat: 1 mg; tinh bột: 8 mg; magnesi stearat: 1 mg[19].
22
- Nirav V. Patel và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén Amlodipin rã nhanh trong miệng bằng phương pháp dập thẳng với 3 tá dược siêu rã khác nhau: Natri starch glycolat, Natri Croscarmellose và povidon liên kết chéo XL-10. Tá dược độn được sử dụng là cellulose vi tinh thể, các tá dược tạo mùi vị là manitol, hương tổng hợp và natri saccharin. Viên sau khi dập được đánh giá ở các chỉ tiêu: độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ rã in vitro, độ hòa tan, hàm lượng của thuốc.. So sánh các viên thử nghiệm với viên có trên thị trường đều cho thấy việc phối hợp thêm các tá dược siêu rã vào công thức đã làm tăng khả năng giải phóng hoạt chất của thuốc. Công thức cho kết quả độ rã in vitro thấp nhất có chứa 2 tá dược siêu rã Natri Croscarmellose và Natri starch glycolat với tỷ lệ 1 : 2.[26]
- Shobha Krushnan G và cộng sự đã thiết kế và đánh giá viên nén Amlodipin rã nhanh trong miệng với các tá dược siêu rã khác nhau: Natri starch glycolat, Natri Croscarmellose và povidon liên kết chéo. Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng và được đánh giá các chỉ tiêu: độ đồng đều khối lượng, độ mài mòn, độ cứng, hàm lượng, thời gian thấm ướt viên, độ rã in vitro, độ hòa tan in vitro. Kết quả cho thấy viên có tỷ lệ cao tá dược siêu rã Natri starch glycolat và povidon liên kết chéo có độ tan và độ rã tốt hơn các công thức khác, đáp ứng được các yêu cầu kỹ thuật của viên nén rã nhanh trong miệng[23].
- Behin Sundara Raj và cộng sự đã bào chế viên nén Amlodipin 10 mg rã nhanh trong miệng bằng phương pháp dập thẳng với các tá dược siêu rã là povidon liên kết chéo và Natri starch glycolat. Các tá dược siêu rã được sử dụng riêng rẽ và dùng phối hợp. Kết quả cho thấy công thức có sự phối hợp của 2 tá dược siêu rã cho thời gian rã thấp nhất và độ hòa tan nhanh hơn, kết quả độ hòa tan là 87%[27]. - N.Narasimha Rao và cộng sự đã bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa Amlodipin besilat bằng phương pháp dập thẳng sử dụng các tá dược siêu rã có nguồn gốc tự nhiên như gôm, thạch biến tính. Kết quả của nghiên cứu cho thấy độ hòa tan của Amlodipin besilat phụ thuộc pH và kích thước phân tử. Tốc độ hòa tan của viên được xác nhận có liên quan đến tỷ lệ của các tá dược siêu rã[27].
- Methaq h. sabar đã thiết kế và đánh giá in vitro màng phim tan nhanh có chứa hệ phân tán rắn chứa Amlodipin. Để bào chế hệ phân tán rắn, tác giả đã sử dụng các
23
phương pháp bào chế khác nhau với các tỷ lệ khác nhau của polyethylen glycol (PEG 6000) hoặc polyvinyl pyrrolidon (PVP). Cốt màng phim tan nhanh được bào chế bằng cách sử dụng natri carboxy methyl cellulose (SCMC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), glycerin ở các tỷ lệ khác nhau. Các yếu tố khác ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của hệ phân tán rắn và màng phim tan nhanh cũng được nghiên cứu. Kết quả cho thấy tăng tỷ lệ PEG 6000 hoặc PVP trong hệ phân tán rắn sẽ làm tăng tốc độ giải phóng hoạt chất và phương pháp bốc hơi dung môi có tốc độ hòa tan tốt hơn phương pháp đun chảy. Còn đối với màng phim thì tăng tỷ lệ SCMC làm giảm đáng kể khả năng hòa tan, trong khi đó tăng tỷ lệ glycerin lại làm tăng đáng kể khả năng hòa tan[29].
- Mohemmed Tahir M Shaikh và cộng sự đã bào chế màng phim tan nhanh trong miệng chứa Amlodipin bằng phương pháp đồng hóa dung môi sử dụng nhiều lớp tá dược HPMC E để tạo màng. Sự tương thích của amlodipin besilat và các tá dược được xác nhận bằng kỹ thuật IR. Ảnh hưởng của các tỷ lệ khác nhau của polyme và tá dược hóa dẻo cũng được đánh giá in vitro. Kết quả cho thấy công thức chứa 250 mg HPMC E3 và 0,5 ml Propylen Glycol (PG) cho tỷ lệ giải phóng thuốc cao nhất sau 5 phút, 97,35% và đạt các tiêu chuẩn kỹ thuật của màng bao phim tan nhanh trong miệng[31].
24
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU