Hiện nay, có rất nhiều kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất cho các dạng thuốc rắn, nhưng trong khuôn khổ luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến các kỹ thuật đã được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bao gồm:
15
1.2.3.1. Biện pháp tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan dược chất[1]
Với những dược chất có độ tan rất nhỏ, lượng thuốc giải phóng, hoà tan không đáp ứng được nồng độ điều trị cần tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan bằng nhiều biện pháp phối hợp sau:
- Tạo muối: các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hoá của dược chất, làm thay đổi tốc độ hoà tan, thay đổi mức độ giải phóng và sinh khả dụng. Trong nhiều trường hợp tạo muối làm giảm khả năng hút ẩm, tăng độ bền cũng như tuổi thọ của chế phẩm.
- Thay đổi pH: thêm tá dược đệm vào công thức, với các dược chất có bản chất là acid hoặc base yếu ít tan trong nước, các chất đệm làm thay đổi pH vi môi trường xung quanh tiểu phân dược chất nên sẽ tăng quá trình ion hoá dẫn đến tăng tốc độ hoà tan của chúng.
- Lựa chọn dạng thù hình có độ tan cao hơn.
- Dùng tá dược độn thân nước như bột đường, lactose, mannitol - Xát hạt với tá dược dính lỏng thân nước như PVP
- Biện pháp khắc phục ảnh hưởng của độ xốp: Điều chỉnh độ xốp của hạt bằng cách phối hợp tá dược rã, hạn chế các tá dược có độ nhớt lớn... chỉ nên dùng lượng thích hợp.
1.2.3.2. Giảm kích thước tiểu phân của dược chất:
Kỹ thuật thường dùng để giảm kích thước tiểu phân dược chất là: phương pháp kết tủa khi thay đổi dung môi, phương pháp dùng lực cơ học (thường gọi là quá trình xay và nghiền). Mục đích của quá trình là để giảm kích thước tiểu phân và thu được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp của các nguyên liệu. Khi kích thước tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tăng do vậy tốc độ hòa tan của dược chất tăng.
1.2.3.3. Sử dụng chất diện hoạt để tăng tính thấm của dược chất:
Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ướt bề mặt. Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức căng bề mặt càng cao thì chất tan càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của chất khó tan, nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước hoặc sử dụng cả hai phương pháp trên.
16
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các phần thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chất hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của các tiểu phân dược chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan. ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micel). Nồng độ các chất diện hoạt mà tại đó xuất hiện các micel được gọi là nồng độ micel tới hạn. Các micel có khả năng hòa tan các chất thân dầu, thân nước và lưỡng tính. Do vậy độ hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micel chất diện hoạt.
Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được chia làm 4 nhóm:
- Chất diện hoạt anion: Natri lauryl sulfat,... - Chất diện hoạt cation: Benzalkonium clorid,...
- Chất diện hoạt lưỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain,... - Chất diện hoạt không ion hóa: Polysorbat 80, Labrasol,...
1.2.3.4. Sử dụng hệ phân tán rắn:
Hệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hòa tan của các dược chất ít tan. Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp. Có nhiều phương pháp để chế tạo hệ phân tán rắn như: phương pháp đun chảy, phương pháp dung môi, phương pháp kết hợp. phương pháp nghiền. Có nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn như: các polyme (PEG, PVP, PVA, các dẫn xuất cellulose MC, HPC, HPMC., polymethacrylat, polyacrylat, urea, các loại đường sorbitol. dextrose....Bằng phương pháp phù hợp các chất mang này được dùng để chế tạo hệ phân tán rắn với nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn là các chất ít tan trong nước.
1.2.3.5. Phương pháp tạo hạt rắn lỏng:
Là phương pháp chuyển thuốc dạng lỏng, hỗn dịch thuốc hoặc dung dịch thuốc trong dung môi không bay hơi thành hỗn hợp bột khô, không dính, trơn chảy tốt
17
và có độ chịu nén tốt bằng cách độn thêm vào hỗn dịch hoặc dung dịch những chất mang và tá dược bao đã được lựa chọn. Kỹ thuật này áp dụng để cải thiện độ hòa tan cùa các dược chất ít tan với liều thấp. Các tá dược lỏng thường được dùng cho phương pháp tạo hạt rắn – lỏng là PG, các PEG lỏng, polysorbat 80, glyceryl. Các tá dược được dùng để phối hợp với dịch dược chất là các tá dược độn, rã, trơn, bao ... thông thường: lactose, Cellulose, Avicel, Aerosil, silica mịn. Ưu điểm của hệ rắn lỏng là tính thấm ướt của dược chất được cải thiện, diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh dẫn tới cải thiện độ rã, độ hòa tan của dược chất.
1.2.3.6. Sử dụng tá dược siêu rã:
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện gọi là tá dược siêu rã (TDSR), chúng làm giảm thời gian rã của viên, giúp làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất, được sử dụng với tỷ lệ thấp (1-5%) trong thành phần viên nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh. Cơ chế của TDSR có thể được giải thích theo nhiều cách khác nhau như: hệ vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, lí thuyết về lực đẩy, nhiệt làm ướt. Tuy nhiên không có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác dụng của TDSR. Trong hầu hết các trường hợp, có sự kết hợp của các cơ chế nói trên. Cơ chế rã được công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trương nở và phục hồi biến dạng. Trong đó cơ chế vi mao quản luôn là cơ chế xuất hiện đầu tiên trong các cơ chế. Sử dụng TDSR viên sẽ rã rất nhanh, tạo ra các hạt tiểu phân, làm tăng bề mặt tiếp xúc giữa dược chất với môi trường, làm tăng tốc độ hòa tan dược chất. Dựa vào cấu trúc hóa học, người ta chia TDSR thành 3 nhóm chính:
- PVP liên két chéo: là sản phẩm trùng hợp, được tạo bởi 2 liên kết chéo của N- vinyl-2-pyrrolidone. Tiểu phân hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt, không tan trong nước nhưng trương nở mạnh, có khả năng tạo phức cải thiện tốc độ hòa tan của các dược chất có độ tan kém. Cơ chế rã của tá dược nhóm này là vi mao quản, trương nở và biến dạng. Làm tá dược rã trong viên với hàm lượng thường dùng từ 1-3%. Sản phẩm thương mại: Polyplasdon, Kollidon .... [16][22]
- Polyplasdon có nhiều loại khác nhau phụ thuộc vào kích thước tiểu phân: + Polyplasdon XL: kích thước tiểu phân trung bình 100-130µm
18
+ Polyplasdon XL-10: kích thước tiểu phân trung bình 30-5 µm
+ Polyplasdon INF-10: kích thước tiểu phân trung bình 5-10 µm. Trong đó: + Polyplasdon XL có kích thước tiểu phân trung bình lớn và cho độ rã nhanh nhất. + Polyplasdon XL10 mịn hơn, có khả năng tăng độ đồng đều hàm lượng trong các viên nhỏ và ứng dụng trong quá trình tạo hạt, tạo cảm giác mịn trong miệng nên sử dụng trong viên rã trong miệng.
+ Polyplasdon INF-10 có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ nhất, là tá dược có khả năng hút ẩm cao.
- Cellulose biến tính NCC (Natri crosscarmelose):
Là polyme có liên kết chéo của natri carboxymcthyl cellulose, các tiểu phân có hình sợi xoắn, có độ dài khác nhau và không có lỗ xốp, độ trơn chảy kém. Cơ chế rã của natri croscarmelose là trương nở mạnh, trương nở gấp 4-8 lần khi phân tán trong nước. Được sử dụng tá dược rã trong viên nén thường với hàm lượng 2% với dập thẳng và 3% với xát hạt ướt. Tương đối ổn định, khá hút ẩm. Natri croscarmelose có tương kỵ với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thủy ngân. Sản phẩm thương mại: Mymcel, Primelose, Disolcel.... [16][22]
- Tinh bột biến tính NSG (natri starch glycolat):
Được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học, natri starch glycolat là muối natri của carboxylmethyl ether của tinh bột. Tiểu phân hình cầu, trơn chảy, chịu nén và không có lỗ xốp. Có thể trương nở gấp 300 lần thể tích. Hàm lượng sử dụng làm tá dược rã trong viên thường là 2-8%, tốt nhất là 4%. Sản phẩm thương mại có tên là Explotab, Primogel, Explosol, DST... [16][22]
1.2.3.7. Sử dụng các kỹ thuật bào chế: - Phương pháp tạo hạt khô:
Với phương pháp tạo hạt khô sẽ giúp hạt nhanh chóng rã thành tiểu phân mịn làm cho dạng bào chế giải phóng nhanh hoạt chất. Ưu điểm của phương pháp này là áp dụng được với dược chất không bền với nhiệt độ và độ ẩm.
19
Là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập thẳng.
Ưu điểm do dung môi bay hơi nhanh tạo ra được những cấu trúc xốp và bột mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh. Hệ cốt là dung dịch nước chứa tá dược bay hơi và các tá dược khác được phun sấy thành hạt nhỏ có cấu trúc xốp.
- Kỹ thuật tạo cốt lỗ xốp
Dược chất ít tan được phân phối vào trong cốt lỗ xốp dưới dạng vi tiểu phân, nó tăng khả năng hòa tan của dược chất khi tiếp xúc với môi trường nước. Chế tạo cốt lỗ xốp: hòa tan dược chất vào trong dung môi bay hơi tạo thành dung dịch thuốc, kết hợp một vài chất tạo lỗ xốp với dung dịch thuốc tạo dạng nhũ tương, hỗn dịch hoặc dung dịch thứ hai, làm bay hơi dung môi tạo thành lỗ xốp.
- Phương pháp đông khô:
Đông khô là phương pháp làm khô sản phẩm một cách nhẹ nhàng nhất. Nguyên tắc của phương pháp đông khô: làm đông lạnh sản phẩm (-5°c đến -50°C). Tiếp theo làm cho nước đá thăng hoa bằng cách hút chân không sâu (khoảng 0,1 mbar).
Dung môi thăng hoa từ khối băng tạo nhiều lỗ xốp mao quản. Sản phẩm đông khô là một khối xốp. Giai đoạn cuối cùng nhiệt độ nâng lên 20 - 25°C để giảm nhanh lượng nước trong khối xốp.
Ưu điểm của phương pháp bào chế này là được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được sự phân hủy dược chất. Sản phẩm khô xốp, thân nước, đặc biệt dễ dàng hút nước phân tán và giải phóng dược chất. Sau khi đông khô một phần dược chất và tá dược chuyển sang dạng vô định hình nên làm tăng độ hòa tan của dược chất.
Kỹ thuật đông khô đã được và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt và cả dạng thuốc viên nén hòa tan nhanh. Một số dược chất dùng ở dạng viên nén được chế từ bột đông khô như Spironolacton, nicergolin, hydroclorothiazid, danazol,.... Tuy nhiên, chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình
20
chế tạo đòi hỏi thiết bị, tốn nhiều thời gian, mặt khác sản phẩm đông khô dễ bị hỏng cần đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe. Vì vậy hạn chế khả năng ứng dụng vào sản xuất.