1. Trang chủ
  2. » Thể loại khác

Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy

8 109 0

Đang tải... (xem toàn văn)

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 8
Dung lượng 347,93 KB

Nội dung

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm làm tăng được độ tan của glipizid (GLZ) bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy để cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Mời các bạn cùng tham khảo tài liệu.

Trang 1

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA GLIPIZID

BẰNG KỸ THUẬT TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN THEO PHƯƠNG PHÁP ĐUN CHẢY

Nguyễn Xuân Long*; Nguyễn Văn Bạch**

TÓM TẮT

Mục tiêu: làm tăng được độ tan của glipizid (GLZ) bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo

phương pháp đun chảy để cải thiện sinh khả dụng của dược chất này Phương pháp: bào chế

hệ phân tán rắn GLZ bằng phương pháp đun chảy và khảo sát ảnh hưởng của các chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 ở tỷ lệ (GLZ/chất mang) 1:1, 1:3, 1:5, 1:10 đến độ tan của GLZ từ hệ

phân tán rắn Kết quả: đã bào chế được hệ phân tán rắn GLZ bằng phương pháp đun chảy, ở

tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ tan của GLZ từ hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 4.000 và PEG 6.000 tăng gấp 3,58 lần và 3,84 lần so với độ tan của GLZ ở dạng nguyên liệu Tỷ lệ chất mang trong hệ phân tán rắn tăng thì độ tan của GLZ cũng tăng Ở tỷ lệ 1:10 đối với chất mang PEG 4.000, độ tan tăng gấp 1,94 lần, 1,81 lần, 1,52 lần so với tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 Tương tự, đối với chất mang PEG 6.000, ở cùng tỷ lệ trên, độ tan của GLZ tăng gấp 1,72 lần, 1,59 lần và 1,03

lần Kết luận: có thể sử dụng PEG 6.000 với tỷ lệ 1:10 (GLZ/PEG 6.000) làm chất mang để làm

tăng độ tan trong hệ phân tán rắn GLZ bằng phương pháp đun chảy

* Từ khóa: Glipizid; Hệ phân tán rắn; Phương pháp đun chảy

Enhanced Solubility Study of Glipiizide using Solid Dispersion Techniques by Melting Method

Summary

Objectives: To enhances the solubility of glipizide (GLZ) techniques with solid dispersions by melting method for improving the bioavailability of pharmaceutical substances Methods: Solid dispersions of GLZ prepared by the melting method and investigated the effect of PEG 4,000, PEG 6,000 with different carrier ratios (1:1, 1:3, 1:5, 1:10 ratios) to the solubility of GLZ from solid dispersions Results: The melting method using PEG 4,000, PEG 6,000 as carrier (1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 3.58 times and 3.84 times as much as pure GLZ The ratios of carries in solid dispersions increased, the solubility of GLZ also increased With 1:10 ratios, PEG 4,000 as carries, the solubility increased 1.94 times, 1.81 times and 1.52 times as much as solubility with 1:1, 1:3, 1:5 ratios PEG 6,000 as carries with 1:10 ratios, solubility of GLZ increased 1.72 times, 1.59 times and 1.03 times Conclusion: PEG 6,000 as carrier with 1:10 ratio (GLZ/PEG 6,000) can be used to increase the solubility of making solid dispersions of GLZ by the melting method

* Key words: Glipizide; Solid dispersions; Melting method

* Bệnh viện Quân y 175

** Học viện Quân y

Người phản hồi ( Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachhvqy@yahoo.com)

Ngày nhận bài: 04/04/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/06/2016

Ngày bài báo được đăng: 07/07/2016

Trang 2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Glipizid (GLZ) là dược chất thuộc

nhóm sulfonylurea, có tác dụng làm giảm

glucose huyết ở người đái tháo đường

không phụ thuộc insulin GLZ kích tích tế

bào beta của tuyến tụy tiết insulin, làm

tăng tác dụng của insulin ở tế bào đích

ngoại biên [1] Tuy nhiên, GLZ là dược

chất rất ít tan trong nước (20 mg/lít ở

200C) nên sinh khả dụng rất thấp Vì vậy,

để cải thiện sinh khả dụng, cần làm tăng

mức độ và tốc độ hấp tan của dược chất

này Hiện nay, có nhiều phương pháp để

làm tăng mức độ và tốc độ tan của các

dược chất khó tan, hoặc không tan trong

nước [6], trong đó có phương pháp bào

chế hệ phân tán rắn [2] Bào chế hệ phân

tán rắn bằng phương pháp đun chảy

được nhiều tác giả ứng dụng để làm tăng

mức độ và tốc độ hòa tan của các dược

chất khó tan và không tan trong nước, để

cải thiện sinh khả dụng của các dược

chất này khi bào chế ở dạng thuốc uống

[7, 9] Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên

cứu bào chế hệ phân tán rắn GLZ bằng

phương pháp đun chảy (sử dụng chất

mang PEG 4.000 và PEG 6.000) để làm

tăng mức độ và tốc độ hòa tan, góp phần

cải thiện sinh khả dụng của GLZ

NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

1 Nguyên liệu và thiết bị

* Nguyên liệu và hóa chất:

- Chất chuẩn GLZ: hàm lượng 99,17%,

SKS 0107207 (do Viện Kiểm nghiệm

Thuốc Trung ương cung cấp)

- GLZ nguyên liệu: đạt tiêu chuẩn USP

30 (Ấn Độ)

- PEG 4000: đạt tiêu chuẩn USP 30 (Đức)

- PEG 6000: đạt tiêu chuẩn USP 30 (Đức)

- KH2PO4: đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung Quốc)

- Các hóa chất dung môi đạt tiêu chuẩn tinh khiết phân tích

* Thiết bị:

- Máy quang phổ LABOMED UV-VIS Spectro UVD 2960 (Mỹ)

- Máy đo độ hòa tan SR8 Plus Handson Reseach (Mỹ)

- Bể siêu âm Elma S100H (Đức)

- Máy đo pH Starter (Mỹ)

- Cân phân tích Meller Toledo độ chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ)

- Cân kỹ thuật Satorius độ chính xác 0,01 g (Đức)

- Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích và bào chế

2 Phương pháp nghiên cứu

* Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn GLZ:

- Bào chế hệ phân tán rắn chứa GLZ với chất mang là PEG 4.000 hoặc PEG 6.000, cụ thể:

+ Cân 0,50 g GLZ và lượng chất mang (PEG 6.000 hoặc PEG 4.000) theo các tỷ

lệ 1:1, 1:3, 1:5 và 1:10

+ Đun cách thủy chất mang (PEG 4.000 hoặc PEG 6.000) cho nóng chảy hoàn toàn Thêm GLZ vào, vừa đun vừa khuấy ở nhiệt độ khoảng 70°C cho đến khi tan hoàn toàn Thu được dung dịch trong suốt

Trang 3

+ Làm lạnh nhanh hỗn hợp trên bằng

nước đá Đồng thời, khuấy liên tục cho

tới khi thu được hỗn hợp đông đặc

+ Để sản phẩm ổn định trong bình hút

ẩm trong 24 giờ Sau đó, nghiền nhỏ

sản phẩm và rây qua rây có kích thước

0,315 mm

+ Hệ phân tán rắn GLZ được đóng lọ

nút kín và dán nhãn

* Phương pháp đánh giá độ hòa tan:

- Đánh giá độ hòa tan: xác định độ hòa

tan của GLZ từ hệ phân tán rắn ở các

điều kiện thử như sau:

+ Thiết bị: máy đo độ hòa tan kiểu

cánh khuấy

+ Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút

+ Môi trường hòa tan: 900 ml dung

dịch đệm phosphat pH 7,4

+ Nhiệt độ: 37 ± 0,50C

+ Thời điểm lấy mẫu: 15, 30, 45, 60,

90, 120, 150 và 180 phút

+ Định lượng GLZ: bằng phương pháp

quang phổ hấp thụ tử ngoại [4], cụ thể:

xác định đỉnh hấp thụ cực đại: pha dung

dịch chuẩn GLZ nồng độ 25 mcg/ml trong

dung dịch đệm phosphat pH 7,4 Ghi phổ

của dung dịch trên từ bước sóng 200 -

400 nm Mẫu trắng là dung dịch đệm

phosphat pH 7,4 Xây dựng đường

chuẩn: pha dung dịch chuẩn GLZ trong

dung dịch đệm pH 7,4 ở các nồng độ 5,

10, 15, 20, 25 và 30 mcg/ml Đo mật độ

quang của các dung dịch trên tại bước

sóng cực đại của GLZ Dựa vào khoảng

nồng độ của đường chuẩn, xác định nồng

độ của dung dịch cần xác định theo công

thức sau:

Cx =

Trong đó:

: nồng độ của dung dịch GLZ chuẩn và dung dịch GLZ cần xác định (mcg/ml)

: mật độ quang của dung dịch GLZ chuẩn và dung dịch GLZ cần xác định

nồng độ của đường chuẩn 5 - 30 mcg/ml

Nếu nồng độ > 30 mcg/ml, pha loãng dung dịch đo; nếu nồng độ dung dịch < 5 mcg/ml, ứng dụng phương pháp thêm chuẩn)

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ

BÀN LUẬN

1 Kết quả xây dựng đường chuẩn GLZ

* Kết quả xác định cực đại hấp thụ của GLZ:

Tiến hành: ghi phổ dung dịch GLZ có nồng độ khoảng 25 µg/ml trong đệm phosphat pH 7,4 từ bước sóng 200 -

400 nm

Hình 1: Phổ UV-VIS của dung dịch GLZ

từ 200 - 400 nm

Trong khoảng bước sóng từ 200 - 400 nm, dung dịch GLZ có hai cực đại hấp thụ tại

225 nm và 276 nm Tại hai bước sóng

Trang 4

này, phổ của dung dịch tá dược không

xuất hiện đỉnh hấp thụ, chứng tỏ tá dược

không ảnh hưởng đến phép đo quang

phổ của GLZ Tuy nhiên, tại bước sóng

225 nm, dung dịch có độ hấp thụ cao, cần

pha loãng Do đó, chọn bước sóng 276

nm để định lượng GLZ

* Xây dựng đường chuẩn:

Cân chính xác 25 mg GLZ, hòa tan

trong 60 ml methanol cho vào bình định

mức, thêm đệm phosphat pH 7,4 vừa đủ

100 ml Từ dung dịch này, lấy chính xác 0,5 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml, 2,5 ml và 3,0 ml cho lần lượt vào 6 bình định mức 25 ml Thêm dung dịch đệm phosphat pH 7,4 vừa đủ để được các dung dịch có nồng

độ lần lượt 5 mcg/ml 10 mcg/ml, 15 mcg/ml, 20 mcg/ml, 25 mcg/ml và 30 mcg/ml Đo độ hấp thụ của các dung dịch trên ở bước sóng 276 nm

Bảng 1: Mật độ quang của dung dịch GLZ trong đệm phosphat pH 7,4 (n = 6)

Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch GLZ trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 Kết quả xây dựng đường chuẩn cho

thấy: trong khoảng nồng độ khảo sát từ

5 - 30 mcg/ml, đường chuẩn của GLZ

thu được là một đường thẳng tuyến

tính, có phương trình hồi quy y = 0,016x

+ 0,017 với hệ số tương quan R2 =

0,997 (≈ bằng 1) Như vậy, có sự tương

quan tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch trong khoảng khảo sát Phương pháp có độ lặp lại tốt, các giá trị RSD đều < 2% Do đó, có thể sử dụng phương pháp quang phổ hấp thụ

UV tại bước sóng 276 nm để định lượng GLZ

Trang 5

2 Kết quả nghiên cứu hệ phân tán rắn

* Kết quả khảo sát độ hòa tan của GLZ nguyên liệu:

Độ hòa tan của GLZ nguyên liệu ở dạng bột mịn trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 bằng phương pháp được trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu

Bảng 2: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ dạng nguyên liệu (n = 6, ± SD)

Tỷ lệ (%) GLZ

Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) hòa tan của GLZ nguyên liệu

Khả năng hòa tan của GLZ nguyên

liệu trong môi trường đệm phosphat pH

7,4 rất thấp Sau 180 phút, chỉ có 25,91%

GLZ được hòa tan

Bản thân GLZ rất sợ nước, nên khi

hòa tan các tiểu phân dược chất nổi lên

bề mặt môi trường hòa tan và có xu

hướng kết tụ lại với nhau, do đó diện tích

tiếp xúc của dược chất với môi trường

hòa tan rất nhỏ, hạn chế khả năng hòa

tan của dược chất Vì vậy, để cải thiện

mức độ và tốc độ hòa tan của GLZ, cần làm tăng tính thấm của các tiểu phân dược chất với môi trường

* Kết quả bào chế hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000:

Các hệ phân tán rắn của GLZ với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 theo các tỷ

lệ xác định được bào chế bằng phương pháp đun chảy ở phần phương pháp nghiên cứu

Bảng 3: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hệ phân tán rắn với PEG 4.000 với tỷ lệ khác nhau theo thời gian (n = 6, X ± SD)

Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian

Hệ phân tán rắn

Tỷ lệ (GLZ: PEG 4.000)

Thời gian

Trang 6

45 11,05 ± 0,38 32,94 ± 1,01 35,83 ± 1,04 42,96 ± 1,28 62,95 ± 2,18

0 20 40 60 80 100

Thời gian (phút)

Nguyên liệu

Tỷ lệ 1 : 1

Tỷ lệ 1 : 3

Tỷ lệ 1 : 5

Tỷ lệ 1 : 10

Hình 4: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ hòa tan của GLZ từ hệ phân tán rắn với PEG 4.000

Bảng 4: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hệ phân tán rắn với PEG 6.000 với tỷ lệ khác nhau theo thời gian (n = 6, ± SD)

Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian

Hệ phân tán rắn

Tỷ lệ (GLZ:PEG 6.000)

Thời gian

Nguyên liệu

Tỷ lệ 1:1

Tỷ lệ 1:3

Tỷ lệ 1:5

Tỷ lệ 1:10

Trang 7

Hình 5: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ hòa tan của GLZ từ hệ phân tán rắn với PEG 6.000

Độ hòa tan của GLZ đã được cải thiện

đáng kể so với dạng nguyên liệu khi bào

chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp

đun chảy với chất mang PEG 4.000 hoặc

PEG 6.000 ở các tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 và

1:10 (GLZ/chất mang) Tại thời điểm 180

phút, với chất mang là PEG 4.000, ở tỷ lệ

1:1, 1:3, 1:5, 1:10, độ hòa tan của GLZ từ

hệ phân tán rắn lần lượt tăng gấp 1,84;

1,98; 2,34 và 3,19 lần độ tan của GLZ ở

dạng nguyên liệu (48,88%; 51,33%;

60,65% và 82,71% so với 25,91%)

Tương tự, đối với chất mang PEG 6.000,

ở tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5, 1:10, độ hòa tan của

GLZ từ hệ phân tán rắn lần lượt tăng gấp

2,23; 2,41; 3,75 và 3,84 lần độ hòa tan

của GLZ ở dạng nguyên liệu (57,66%;

62,49%; 97,88% và 99,43% so với

25,91%) Kết quả này hoàn toàn phù hợp

với nghiên cứu của Dehghan [3],

Meenakshi [8], Hemant và CS [5] Các tác

giả đều nhận thấy, các chất mang PEG

4.000 và PEG 6.000 đều có khả năng làm

tăng độ tan của GLZ

Độ hòa tan của GLZ từ hệ phân tán

rắn còn phụ thuộc vào tỷ lệ GLZ/chất

mang Khi tỷ lệ chất mang tăng lên, tỷ lệ

(%) hòa tan của GLZ cũng tăng: với chất mang PEG 4.000, ở tỷ lệ 1:10 (GLZ/PEG 4.000), độ hòa tan của GLZ tăng gấp 1,73; 1,61; 1,36 lần độ tan của GLZ từ hệ phân tán rắn có tỷ lệ GLZ/PEG 4.000 là 1:1, 1:3 và 1:5 (82,71% so với 47,88%; 51,33% và 60,65%) Tương tự, đối với chất mang PEG 6.000, ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan của GLZ tăng gấp 1,72; 1,59; 1,03 lần độ tan của GLZ ở tỷ lệ là 1:1, 1:3

và 1:5 (97,43% so với 57,66%; 62,59% và 97,88%)

Bản chất chất mang (PEG 4.000 và PEG 6.000) cũng ảnh hưởng đến độ tan của GLZ từ hệ phân tán rắn PEG 6.000 làm tăng độ hòa tan của GLZ từ hệ phân tán rắn hơn PEG 4.000 Sau 180 phút, cùng ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan của GLZ từ

hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 6.000 tăng gấp 1,2 lần so với độ hòa tan của GLZ từ hệ phân tán rắn với chất mang

là PEG 4.000 (99,43% so với 82,71%)

KẾT LUẬN

- Ở quy mô phòng thí nghiệm, đã bào chế được hệ phân tán rắn chứa GLZ bằng phương pháp đun chảy với chất

Nguyên liệu

Tỷ lệ 1:1

Tỷ lệ 1:3

Tỷ lệ 1:5

Tỷ lệ 1:10

Trang 8

mang PEG 4.000 và PEG 6.000 với tỷ lệ

1:1, 1:3, 1:5 và 1:10 (GLZ/chất mang) Ở

tỷ lệ 1:10, sau 180 phút, với chất mang là

PEG 4.000, độ hòa tan của GLZ từ hệ

phân tán rắn tăng gấp 3,19 lần so với

GLZ ở dạng nguyên liệu Cũng ở tỷ lệ

1:10, với chất mang PEG 6.000, độ tan

của GLZ từ hệ phân tán rắn tăng 3,84 lần

so với độ tan của GLZ nguyên liệu

- Độ hòa tan của GLZ từ hệ phân tán

rắn phụ thuộc vào tỷ lệ giữa GLZ/PEG

4.000 hoặc GLZ/PEG 6.000) Khi tỷ lệ

chất mang trong hệ phân tán rắn tăng, độ

hòa tan của GLZ cũng tăng Với chất

mang là PEG 4.000, ở tỷ lệ 1:10, độ hòa

tan của GLZ tăng gấp 1,73 lần; 1,61 lần;

1,36 lần so với độ tan của GLZ từ hệ

phân tán rắn có tỷ lệ GLZ/chất mang là

1:1, 1:3 và 1:5 Với chất mang là PEG

6.000, ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan của GLZ

tăng gấp 1,72 lần; 1,59 lần; 1,03 lần so

với độ hòa tan của GLZ từ hệ phân tán

rắn có tỷ lệ GLZ/chất mang 1:1, 1:3

và 1:5

- Sau 180 phút, ở tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất

mang), độ hòa tan của GLZ từ hệ phân

tán rắn với chất mang là PEG 6.000 tăng

gấp 1,2 lần so với độ hòa tan của GLZ từ

hệ phân tán rắn với chất mang là PEG

4.000 Vì vậy, có thể sử dụng PEG 6.000

với tỷ lệ 1:10 làm chất mang để bào chế

hệ phân tán rắn GLZ bằng phương pháp

đun chảy

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Bộ Y tế Dược thư Quốc gia Việt Nam

NXB Y học 2002, tr.862-865

2 Chiou WL, Riegelman S. Pharmaceutical applications of solid dispersion systems

J Pharm Sci 1971, 60, pp.1281-1302

3 Dehghan M et al Comparative dissolution

dtudy of glipizide by solid dispersion technique

J Pharm Sci Tech 2010, 2 (9), pp.293-297

4 Hanwate RM et al Study of dissolution

behaviour of glipizide PVP K30 solid dispersion prepared by solvent evaporation method Int J Uni Pharm Li Sci 2011, 2 (1), pp.21-28

5 Hemant R et al. Solubility enhancement

of glipizide using solid dispersion technique

WJ Phar Res 2012, 1, pp.1096-1115

6 Martin A, Swarbrick J, Cammarata A

Physical pharmacy Philadelphia Lea & Febiger

1993, p.273

7 Masoud RJ, August GD, Ahmed I

Comparison of polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidine and urea as excipients for solid dispersion systems of miconazole nitrate Int J Pharm 1988, 48, pp.207-215

8 Meenakshi S et al Enhanced solubility

study of glipizide using different solubilization techniques Int J Phar Pharm Sci 2010, 2, pp.46-48

9 Moreshwar PP, Naresh JG Preparation

and characterization of gliclazide-polyethylene glycol 4,000 solid dispersions Acta Pharm

2009, 59, pp.57-65

Ngày đăng: 22/01/2020, 19:57

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w