Nghiên cứu cải thiện độ tan của mebendazol bằng hệ phân tán rắn

Trong nghiên cứu này, chế tạo hệ phân tán rắn của MBZ với các chất mang (PEG, chất diện hoạt) và phương pháp điều chế thích hợp. Kết quả khảo sát khả năng hòa tan của dược chất từ các hệ phân tán rắn cho thấy độ tan của MBZ được cải thiện rõ rệt từ các hệ phân tán rắn điều chế theo phương pháp đun chảy hay dung môi với các chất mang PEG 4000, PEG 6000, có hoặc không có thêm chất diện hoạt Tween 80. Mức độ và tốc độ hòa tan của dược chất từ các hệ phân tán rắn cũng tăng lên khi tăng tỷ lệ chất mang.

Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA MEBENDAZOL BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN Đoàn Thanh Hiếu, Nguyễn Quang Huy Trường Đại học Y Dược Thái Ngun TĨM TẮT Mebendazol (MBZ) khó tan nước, nghèo tính thấm, vậy, để đạt hiệu kháng giun đường tiêu hóa, phải dùng liều cao Đã có số cơng trình nghiên cứu sử dụng hệ phân tán rắn biện pháp nhằm cải thiện độ tan MBZ, từ cải thiện hoạt tính kháng giun chỗ, giảm liều dùng, giảm tác dụng không mong muốn Trong nghiên cứu này, chế tạo hệ phân tán rắn MBZ với chất mang (PEG, chất diện hoạt) phương pháp điều chế thích hợp Kết khảo sát khả hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn cho thấy độ tan MBZ cải thiện rõ rệt từ hệ phân tán rắn điều chế theo phương pháp đun chảy hay dung môi với chất mang PEG 4000, PEG 6000, có khơng có thêm chất diện hoạt Tween 80 Mức độ tốc độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn tăng lên tăng tỷ lệ chất mang Từ khóa: MBZ, hệ phân tán rắn, độ tan, PEG, Tween 80 STUDY OF ENHANCEMENT OF DISSOLUTION OF MEBENDAZOLE USING SOLID DISPERSIONS WITH PEG 4000, PEG 6000 AND TWEEN 80 Doan Thanh Hieu, Nguyen Quang Huy Thai Nguyen University of Medicine and Pharmacy SUMMARY Background Mebendazole (MBZ) is very slightly soluble in water, poor permeability Therefore, to achieve effectively to resist worms in the digestive tract, we have to use high doses There have been a number of studies using solid dispersion as a measure to improve the solubility of MBZ, which improved activity against worms in place, dose reduction, decreasing unwanted effects In this study, we have developed a solid dispersion system of MBZ with substances carrying (PEG, surfactant) and appropriate methods of modulation Objective To enhance the dissolution rate of mebendazole(MBZ) using its solid dispersions (SDs) with polyethylene glycol (PEG) Results The solubility of MBZ was markedly improved from the solid dispersion system prepared by a melting method or a solvent method with substances carrying for PEG 4000 , PEG 6000, with or without added surfactant of Tween 80 The level and rate of drug dissolution from solid dispersion system also increases with increasing carrier rates Keywords: MBZ, the solid dispersion, solubility, PEG, Tween 80 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong số thuốc điều trị giun sán sử dụng MBZ dùng rộng rãi điều trị giun đũa, giun móc, giun tóc, giun kim, bệnh nang sán Tuy nhiên thuốc khó tan nước, nghèo tính thấm nên hoạt tính kháng giun thấp, phải dùng liều cao Vì vậy, tác dụng phụ gặp phải sử dụng thuốc tăng lên Để cải thiện độ tan MBZ, làm tăng hoạt tính kháng giun chỗ thuốc, có số nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn dược chất Từ đó, liều thuốc sử dụng giảm đáng kể Vì thế, chúng tơi tiến hành thực đề tài với mục tiêu: (1) Nghiên cứu chế tạo hệ 28 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 phân tán rắn MBZ với chất mang phương pháp điều chế thích hợp; (2) Khảo sát ảnh hưởng chất mang phương pháp điều chế tới khả hoà tan MBZ từ hệ phân tán rắn điều chế PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Chế tạo hệ phân tán rắn: Hệ phân tán rắn MBZ với chất mang PEG 4000, PEG 6000, Tween 80 có tỷ lệ dược chất – chất mang chọn điều chế theo nhiều phương pháp đun chảy dung môi 2.2 Xác định hàm lượng dược chất hệ phân tán rắn: Theo Dược điển Việt Nam IV, phương pháp đo độ hấp thụ ánh sáng tử ngoại (dung dịch acid hydrocloric 0,1M chứa natri laurylsulfat 1%, bước sóng 254nm) 2.3 Nghiên cứu độ tan, tốc độ tan MBZ từ hệ phân tán rắn Mức độ tốc độ hòa tan MBZ nguyên liệu, MBZ hệ phân tán rắn tiến hành theo nguyên tắc thử nghiệm hòa tan áp dụng với dạng thuốc rắn Dược điển Việt Nam IV: máy thử độ hịa tan kiểu cánh khuấy; Mơi trường hịa tan 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M chứa natri laurylsulfat 1%; Tốc độ quay 75 vòng/phút; Sau khoảng thời gian 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105, 120 phút, đo độ hấp thụ dịch hịa tan bước sóng 254nm, từ tính tỷ lệ % dược chất hòa tan theo thời gian HPTR điều chế 2.4.Theo dõi độ ổn định hệ phân tán rắn Các mẫu hệ phân tán rắn đóng lọ nhựa để bình hút ẩm, nhiệt độ phịng (25-30oC) Đánh giá độ ổn định hệ phân tán rắn MBZ hệ thời điểm điều chế sau thời gian bảo quản điều kiện thử nghiệm: cảm quan, hàm lượng dược chất, khả hòa tan, sắc ký lớp mỏng KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1.Khả hòa tan MBZ khỏi HPTR chế với PEG 4000 PEG 6000 theo phương pháp đun chảy (Bảng 1, Hình Hình 2) Bảng : Tỷ lệ % MBZ hòa tan từ HPTR chế với PEG 4000 PEG 6000 theo phương pháp đun chảy Tỷ lệ MBZ : PEG 4000 Tỷ lệ MBZ : PEG 6000 T (phút) Nguyên liệu HHVL 1:05 1:10 1:15 1:20 1:05 1:10 1:15 1:20 32,4 40,1 48,7 47,8 61,0 64,4 50,8 53,9 60,2 66,0 10 42,1 55,6 61,6 65,0 69,0 72,1 63,8 69,4 72,4 75,6 20 48,3 65,7 78,6 81,5 82,9 83,9 80,2 81,8 84,3 85,1 30 53,3 72,6 84,1 87,4 89,8 90,4 86,5 89,6 90,3 90,6 40 58,7 76,7 89,5 91,6 92,3 93,0 89,8 91,9 93,9 94,0 50 63,3 79,7 91,8 93,2 94,0 95,0 92,7 94,1 95,9 96,2 60 66,3 82,7 94,5 95,5 96,3 97,0 95,8 96,4 97,2 97,6 75 70,4 85,7 96,1 97,5 98,3 99,0 97,1 97,8 98,6 99,0 90 73,6 87,6 98,5 99,2 99,1 100,1 98,8 98,6 99,4 99,8 105 76,1 89,4 99,2 99,7 99,8 99,9 99,6 99,7 99,8 100,0 120 79,1 90,0 99,7 100,1 99,9 100,0 100,0 100,1 100,0 99,9 29 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 100 ng.liệu % MBZ hòa tan 80 1:05 60 1:10 40 1:15 20 1:20 HHVL 10 20 30 40 50 60 70 t phút 80 90 100 110 120 Hình 1: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan MBZ HPTR với PEG 4000 theo PP đun chảy Ng.liệu 100 90 % MBZ hòa tan 80 70 1:05 60 50 40 1:10 30 20 10 1:15 0 10 20 30 40 50 60 70 80 T (phút) 90 100 110 120 1:20 Hình 2: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan MBZ HPTRHHVL với PEG 6000 theo PP đun chảy Các kết cho thấy:  Mức độ tốc độ tan MBZ từ HPTR chế tạo với PEG 4000 PEG 6000 theo phương pháp đun chảy tăng lên nhiều so với MBZ nguyên liệu  Tốc độ tan MBZ từ HPTR tăng lên tỷ lệ PEG hệ tăng lên theo thứ tự 1:20 > 1:15 > 1:10 > 1:05 Điều phù hợp với công bố Y.Chiba cộng (1991) nghiên cứu cải thiện độ tan MBZ cách bào chế HPTR MBZ với chất mang PEG Nghiên cứu cho thấy độ tan MBZ từ HPTR tăng lên so với MBZ nguyên liệu, HHVL đồng thời tăng lên tăng tỷ lệ PEG 6000 [12] 30 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 3.2.Khả hòa tan MBZ khỏi HPTR với chất mang PEG 6000 điều chế hai phương pháp đun chảy dung mơi (Bảng 2, Hình Hình 3) Bảng 2: Tỷ lệ MBZ hòa tan từ HPTR với chất mang PEG 6000 điều chế theo phương pháp đun chảy dung môi T (phút) Nguyên liệu HHVL Phương pháp dung môi Phương pháp đun chảy 1:05 1:10 1:15 1:20 1:05 1:10 1:15 1:20 32,4 40,1 49,6 57,0 63,5 68,4 50,8 53,9 60,2 66,0 10 42,1 55,6 65,3 70,7 76,3 78,2 63,8 69,4 72,4 75,6 20 48,3 65,7 78,4 83,5 84,4 85,0 80,2 81,8 84,3 85,1 30 53,3 72,6 84,5 90,0 90,2 90,4 86,5 89,6 90,3 90,6 40 58,7 76,7 88,2 92,6 94,0 94,3 89,8 91,9 93,9 94,0 50 63,3 79,7 92,4 94,5 95,2 96,4 92,7 94,1 95,9 96,2 60 66,3 82,7 95,0 97,1 97,6 97,9 95,8 96,4 97,2 97,6 75 70,4 85,7 97,0 98,2 99,3 99,5 97,1 97,8 98,6 99,0 90 73,6 87,6 98,7 99,2 99,8 100,1 98,8 98,6 99,4 99,8 105 76,1 89,4 99,6 99,8 100,1 100,0 99,6 99,7 99,8 100,0 120 79,1 90,0 99,9 100,0 99,6 100,0 100,1 100,0 99,9 99,8 100 ng.liệu 90 80 % MBZ hòa tan 70 1:05 60 50 40 30 1:10 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 1:15 T (phút) 1:20 với PEG 6000 bào chế Hình 3: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan MBZ HPTR theo phương pháp dung môi HHVL Kết thử nghiệm cho thấy:  HPTR MBZ với PEG 6000 bào chế theo phương pháp đun chảy phương pháp dung môi làm tăng đáng kể mức độ tốc độ hòa tan MBZ từ HPTR so với MBZ nguyên liệu  Nhìn chung mức độ hịa tan MBZ từ HPTR bào chế với PEG 6000 theo phương pháp dung mơi phương pháp đun chảy khơng có khác biệt đáng kể Mức độ tốc độ tan HPTR bào chế với PEG 6000 tỷ lệ 1: 10, 1: 15, 1: 20 phương pháp dung môi cao so với bào chế phương pháp đun chảy; tỷ lệ 1: 05 phương pháp đun chảy có tác động tốt so với HPTR chế phương pháp dung môi 31 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 3.3.So sánh khả hòa tan MBZ khỏi HPTR hỗn hợp vật lý với chất mang PEG 6000 tỷ lệ 1:10 (Bảng 3, Hình 4) Bảng 3: Tỷ lệ % hịa tan MBZ từ hỡn hợp vật lý HPTR MBZ : PEG 6000 (1:10) Hệ phân tán rắn T (phút) Nguyên liệu HHVL 32,4 10 40,1 Phương pháp đun chảy 53,9 Phương pháp dung môi 57,0 42,1 55,6 69,4 70,7 20 48,3 65,7 81,8 83,5 30 53,3 72,6 89,6 90,0 40 58,7 76,7 91,9 92,6 50 63,3 79,7 94,1 94,5 60 66,3 82,7 96,4 97,1 75 70,4 85,7 97,8 98,2 90 73,6 87,6 98,6 99,2 105 76,1 89,4 99,7 99,8 120 79,1 90,0 100,1 100,0 100 90 ng.liệu % MBZ hòa tan 80 70 60 50 40 30 HHVL 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 11 12 0 T (phút) Đun chảy Hình 4: Đồ thị biểu diễn tốc độ tan MBZ từ hỗn hợp vật lý HPTR MBZ : PEG 6000 (1:10) Kết khảo sát cho thấy: Dung môi Mức độ tan tốc độ hòa tan MBZ từ HHVL so với MBZ nguyên liệu có cải thiện, thấp nhiều so với HPTR có thành phần thời điểm thí nghiệm 32 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 3.4.Khả hòa tan MBZ khỏi HPTR với chất mang PEG 6000 tỷ lệ 1:15 chất diện hoạt Tween 80 (Bảng 4, Hình 5) Bảng 4: Tỷ lệ MBZ hòa tan từ HPTR với chất mang PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm Tween 80 Tỷ lệ Tween 80 (%) T (phút) Nguyên liệu HHVL 0.4 0.6 0.8 32,4 40,1 60,2 63,5 68,1 70,0 72,4 10 42,1 55,6 72,4 76,8 79,6 81,2 83,5 20 48,3 65,7 84,3 85,5 88,4 89,3 91,9 30 53,3 72,6 90,3 91,2 93,1 93,1 95,5 40 58,7 76,7 93,9 94,4 95,4 96,7 98,1 50 63,3 79,7 95,9 97,3 98,4 98,4 99,5 60 66,3 82,7 97,2 98,4 99,5 99,5 100,0 75 70,4 85,7 98,6 99,2 99,9 99,7 100,1 90 73,6 87,6 99,4 99,6 100,0 100,1 99,9 105 76,1 89,4 99,8 100,1 100,1 99,9 99,6 120 79,1 90,0 100,0 100,1 99,9 99,9 100,1 100 ng.liệu 90 % MBZ hòa tan 80 70 60 0.4 50 40 30 0.6 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 11 12 0 t (phút) 0.8 Hình 5: Đồ thị biểu diễn tốc độ tan MBZ từ HPTR với1 PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm Tween 80 Kết khảo sát cho thấy: Tốc độ tan MBZ các0 HPTR có thêm Tween 80 có tăng so với HPTR không chứa Tween 80 thể rõ 20 phút đầu, mức độ hòa HHVLPEG 6000 có thêm Tween tan khơng tăng lên Khả hòa tan MBZ HPTR với 80 tăng dần tăng tỷ lệ Tween 80: 1% Tween 80 > 0,8% > 0,6% > 0,4% > 0% Do Tween 80 cải thiện tính thấm mơi trường hịa tan MBZ Mura cộng nhận thấy Tween 80 có tác động cải thiện khả hòa tan dược chất nghiên cứu giải phóng naproxen khỏi HPTR với PEG có thêm Tween 80 natri laurylsulfat [20] 33 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 3.5.Theo dõi độ ổn định hệ phân tán rắn (Bảng 5) Bảng 5: Kết đánh giá độ ổn định HPTR bảo quản nhiệt độ phòng dựa cảm quan, hàm lượng MBZ sắc ký lớp mỏng Chỉ tiêu theo dõi Cảm quan Phương pháp đun chảy Mới điều chế Màu trắng ngà, bột khô tơi Khơng có vết lạ Sau tháng Màu trắng ngà, bột khơ tơi Khơng có vết lạ Phương pháp dung môi Sau tháng Màu trắng ngà, bột khô tơi Khơng có vết lạ Mới điều chế Màu trắng ngà, bột khơ tơi Khơng có vết lạ Sau tháng Màu trắng ngà, bột khơ tơi Khơng có vết lạ Sau tháng Màu trắng ngà, bột khô tơi Khơng có vết lạ Sắc ký lớp mỏng Hàm 103,0 102,5 102,1 97,9 97,5 97,5 lượng MBZ Từ kết theo dõi trên, sơ kết luận HPTR MBZ PEG 6000 tỷ lệ (%) 1:15 ổn định sau thời gian bảo quản tháng bình hút ẩm nhiệt độ phịng 4.KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Sau trình làm thực nghiệm, chúng thu số kết sau: 4.1.1 Bào chế HPTR MBZ với chất mang PEG 4000, PEG 6000 Tween phương pháp đun chảy phương pháp dung môi quy mô phịng thí nghiệm 4.1.2 Đánh giá ảnh hưởng chất mang phương pháp điều chế tới khả hòa tan MBZ HPTR:  Mức độ tốc độ hòa tan MBZ HPTR bào chế với chất mang PEG 4000 PEG 6000 tăng lên 1,1 lần tăng lên khoảng 1,4 lần so với HHVL có thành phần MBZ nguyên liệu  HPTR bào chế với PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm Tween 80 bào chế phương pháp đun chảy làm tăng mức độ tốc độ tan MBZ tốt so với hệ Tween  Tỷ lệ dược chất - chất mang ảnh hưởng đến khả hòa tan MBZ Mức độ tốc độ tan MBZ HPTR tăng lên tăng tỷ lệ chất mang PEG, HPTR chế với Tween 80  Phương pháp bào chế HPTR không ảnh hưởng nhiều đến khả hòa tan MBZ  HPTR MBZ với PEG 6000 tỷ lệ 1:15 ổn định thời gian bảo quản nhiệt độ phòng điều kiện tránh ẩm 4.2 Đề xuất  Tiếp tục theo dõi độ ổn định HPTR điều chế  Nghiên cứu cải thiện độ tan MBZ HPTR bào chế với PEG 4000 PEG 6000 tỷ lệ khác nhỏ 1:1, 1:2, 1:2,5 với số chất mang khác, phương pháp khác  Khảo sát khả hòa tan MBZ khỏi viên nén sử dụng HPTR này, so sánh với viên nén chứa HHVL có tỷ lệ thành phần viên chứa MBZ nguyên liệu TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội, 214 Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, 756-757 Bộ Y tế (2007), Hóa dược tập 2, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội, 202 34 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 Bộ Y tế (2007), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 1, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2007), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 2, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội Đoàn Thanh Hiếu (2003), Nghiên cứu hệ phân tán rắn indomethacin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa (1999), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng vào số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội TS Hoàng Ngọc Hùng- DS Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược chất phụ gia dùng dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm, NXB Y học, Hà Nội 10 Nguyễn Văn Long (1993), “Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng kỹ thuật bào chế dạng thuốc”, Tạp chí Dược học số 6, Hà Nội, 10-14 11 Chaudhari Mr.P.D., Dr K.Sharmz P (2006), “Current trends in solid dispersions techniques”, Pharmaceutical Reviews, 4(3) 12 Chiba Y et al (1991), “Improvement of dissolution and bioavailability for MBZ, an agent for human echinococcosis, by preparing solid dispersion with polyethylene glycol”, Chemical pharmaceutical bulletin, 39 (8), 2158-2160 13 Chiou W.L., Sydney Riegelman (1971), “Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems”, Journal of Pharmaceutical sciences, 60(9), 1281-1302 14 Choudhary D et al (2009), “Enhancement of solubility and dissolution of glipizide by solid dispersion (kneading) technique”, Asian Journal of Pharmaceutics, 245-251 15 Craig D.Q.M (2002), “The mechanism of drug release from solid dispersion in watersoluble polymers”, Int.J.Pharm, 231, 131-144 16 Dahiya S (2010), “Studies on formulation development of a poorly water-soluble drug through solid dispersion technique”, Thai J Pharm Sci., 34, 77-87 17 Dhirendra K et al (2009), “Solid dispersions: a review”, Pak J Pharm Sci., 22(2), 234246 18 Itishree Jogamaya Das et al., (2011), “Enhancement of dissolution rate of piroxicam using solid dispersions with PEG-6000 and Eudragit RL-100”, Journal of Pharmacy Research, 4(5), 1473-1479 19 Kalaiselvan R et al (2003), “Enhancement of dissolution and bioavailability of MBZ for the effective and safe management of human echinococcosis”, Indian juornal of pharmaceutical sciences, 65(6), 605-612 20 Leuner J et al (2000), “Improving solubility drug for oral delivery using solid dispersion”, Eur.J.Pharm.Biopharm, 50, 47-60 21 Maryadele J.O’N et al (2001), The Merck index, an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, thirthteen edition, Merck & Co, Inc., 1030 22 Moneghini M et al (2001), “Processing of carbamazepin-PEG 4000 solid dispersion with supercritical carbon dioxide: preparation, characterisation, and in vitro dissolution”, Int.J.Pharm., 222, 129-138 23 Nasra M A et al (2007), “Development of metronidazole colon-specific delivery systems”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, (1), 18-28 24 Rahulghaste et al (2009), “Solid dipersions: An overview”, Pharmaceutical Reviews, 7(5) 25 Rodriguez J.J.G et al (2011), “Changed crystallinity of MBZ solid dispersion: Improved anthelmintic activity”, International Journal of Pharmaceutics, 403, 23–28 26 Srinarong P et al (2011), “Improved dissolution behavior of lipophilic drugs by solid dispersions: the production process as starting point for formulation considerations”, Expert Opin Drug Deliv., 8(9), 1121-1140 35 ... Nghiên cứu độ tan, tốc độ tan MBZ từ hệ phân tán rắn Mức độ tốc độ hòa tan MBZ nguyên liệu, MBZ hệ phân tán rắn tiến hành theo nguyên tắc thử nghiệm hòa tan áp dụng với dạng thuốc rắn Dược điển Việt... 120 phút, đo độ hấp thụ dịch hịa tan bước sóng 254nm, từ tính tỷ lệ % dược chất hịa tan theo thời gian HPTR điều chế 2.4.Theo dõi độ ổn định hệ phân tán rắn Các mẫu hệ phân tán rắn đóng lọ nhựa... Nội Đoàn Thanh Hiếu (2003), Nghiên cứu hệ phân tán rắn indomethacin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa (1999), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng vào