Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của altretamin bằng phương pháp đun chảy

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm điều chế hệ phân tán rắn chứa altretamin bằng phương pháp đun chảy sử dụng chất mang PEG nhằm cải thiện độ tan của dược chất.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA ALTRETAMIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐUN CHẢY Vũ Bình Dương CS* TÓM TẮT Mục tiêu: điều chế hệ phân tán rắn (HPTR) chứa altretamin (AT) phƣơng pháp đun chảy sử dụng chất mang PEG nhằm cải thiện độ tan dƣợc chất Phương pháp: bào chế HPTR phƣơng pháp đun chảy Đánh giá số đặc tính HPTR gồm độ tan, tỷ lệ hòa tan, phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X Kết quả: khảo sát lựa chọn đƣợc chất mang PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1, bổ sung thêm 0,5% chất làm tăng độ tan Tween 80 Với hệ chất mang nhƣ vậy, độ tan AT tăng gấp 3,28 lần so với nguyên liệu ban đầu Tốc độ giải phóng dƣợc chất cải thiện đáng kể sau phút đạt 45,51% sau 60 phút đạt 62,05% so với 3,28% 17,09% nguyên liệu AT Kết luận: bào chế đƣợc HPTR AT chế phƣơng pháp đun chảy với chất mang PEG 6.000 có khả cải thiện độ tan dƣợc chất * Từ khóa: Altretamin; Hệ phân tán rắn; Đun chảy Study on Preparing of Altretamine Solid Dispersion System by Melting Method Summary Objective: Prepare solid dispersion system containing altretamine by melting method using PEG as carrier to improve the solubility of the drug Methods: Prepare solid dispersion system using melting method; evaluate several charateristics of solid dispersion system including solubility in 100 gr of water, solubility test, dispersibility, differential scanning calorimetering, X-ray diffraction Results: PEG 6000 at the ratio of 1:1 as a carrier, supplemented with 0.5% tween 80 has been evaluated and selected With the selected carrier system, the solubility of altretamine increased 3.28 folds compared with original material Drug releasing rate was significantly improved after minutes, reached 45.51% and after 60 minutes reached 62.05% compared with 3.28% and 17.09% of raw altretamine Conclusion: Solid dispersion system of AT which was successfully prepared by melting method using PEG 6000 as carrier significantly improve the solubility of drug * Key words: Altretamine; Solid dispersion system; Melting method ĐẶT VẤN ĐỀ điều trị ung thƣ buồng trứng, ung thƣ Altretamin thuốc điều trị ung thƣ đƣợc nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng thành công đƣa vào sử dụng hiệu vú ung thƣ phổi Đặc biệt, AT đƣợc sử dụng điều trị ung thƣ buồng trứng tiến triển sau phƣơng pháp trị liệu * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong2978@gmail.com) Ngày nhận bài: 06/03/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 25/04/2015 Ngày báo đăng: 04/05/2015 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 thất bại [1, 4] Hiện nay, dƣợc chất đƣợc sử dụng phổ biến điều trị ung thƣ với biệt dƣợc nhƣ hexalen (US Bioscience - Mỹ), hexastat (Pháp), hexinawwas (Tây Ban Nha), AT (Mỹ) [2, 6] Tuy nhiên, AT dƣợc chất có độ tan, tính thấm hầu nhƣ không tan nƣớc (độ tan nƣớc 250C 40 50 mg/lít) Điều ảnh hƣởng nhiều đến khả hòa tan hấp thu thuốc HPTR hệ có hay nhiều dƣợc chất đƣợc phân tán hòa tan hỗn hợp chất mang (carriers) trơ mặt tác dụng dƣợc lý, đƣợc bào chế phƣơng pháp thích hợp [7] HPRT có ƣu điểm làm tăng độ tan dƣợc chất, làm tăng diện tích tiếp xúc bề mặt dƣợc chất với mơi trƣờng hòa tan sau chất mang đƣợc hòa tan Do đó, làm tăng tốc độ, mức độ giải phóng hòa tan dƣợc chất, giúp cải thiện sinh khả dụng thuốc cách đáng kể Học viện Quân y xây dựng đƣợc quy trình tổng hợp AT, sản phẩm thu đƣợc đạt tiêu chuẩn Dƣợc điển Mỹ 34 [3] Để sản phẩm đƣợc sử dụng điều trị, cần nghiên cứu nhằm cải thiện độ tan tính thấm ngun liệu AT Vì vậy, chúng tơi đặt vấn đề: Nghiên cứu bào chế HPTR chứa AT phương pháp đun chảy NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu thiết bị * Nguyên liệu: Altretamin đạt tiêu chuẩn USP 34 Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản xuất thuốc, Học viện Quân y cung cấp, PEG 4.000 (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn DĐVN IV), PEG 6.000 (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn DĐVN IV) hóa chất khác đạt tiêu chuẩn dƣợc dụng phân tích * Thiết bị nghiên cứu: Máy thử tỷ lệ hòa tan (Logan UDT-804-8, Mỹ), máy quang phổ UV Vis (Shimadzu 1800, Nhật Bản), bể rung siêu âm (Elma S100/H, Đức), bể đun cách thủy (Memmert WNB-14, Đức), tủ sấy chân không (Labtech LVO 2040, Hàn Quốc), máy quang phổ hồng ngoại (Shimadzu IR Affinity 1, Nhật Bản), máy phân tích nhiệt vi sai (Mettler Toledo, Thụy Sỹ), máy đo nhiễu xạ tia X (Brucker D8 Advance, Đức), máy đo pH (Mettler Toledo, Thụy Sỹ) thiết bị, dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn phòng thí nghiệm Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp bào chế HPTR: Bào chế HPTR AT phƣơng pháp đun chảy [5] Cân PFG với tỷ lệ khác cho vào cốc sứ, đun cách thủy cho chảy lỏng hoàn toàn, thêm AT vào, vừa đun vừa khuấy nhiệt độ khoảng 700C tan hết, thu đƣợc dung dịch suốt Làm nguội nhanh hỗn hợp nƣớc đá, đồng thời khuấy liên tục hỗn hợp đông đặc Để cho hệ ổn định bình hút ẩm khoảng 24 Nghiền mịn, rây qua rây số 315 Bảo quản lọ thủy tinh, nút kín Sử dụng chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 với tỷ lệ khác Ngoài ra, tiến hành khảo sát chất làm tăng độ tan * Điều chế hỗn hợp vật lý: Nghiền mịn riêng AT PEG Trộn AT với chất PEG thành khối bột kép theo TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 nguyên tắc đồng lƣợng Rây hỗn hợp qua rây số 315 để hỗn hợp đồng Để hỗn hợp ổn định bình hút ẩm khoảng 24 Bảo quản lọ thủy tinh, nút kín * Phương pháp đánh giá số tính chất HPTR: - Đánh giá độ tan: Cho lƣợng dƣ AT HPTR chứa AT bình nón 250 ml nút mài có 100 ml đệm phosphat 7,4, lắc siêu âm 24 giờ, sau để ổn định 48 giờ, lọc qua màng lọc 0,45 μm, pha loãng đệm phosphat 7,4 Đo độ hấp thụ máy quang phổ UV-Vis bƣớc sóng 227 nm So sánh với độ hấp thụ dung dịch AT chuẩn Xác định độ tan AT nguyên liệu AT HPTR - Đánh giá tỷ lệ hòa tan: Sử dụng thiết bị cánh khuấy; mẫu thử tƣơng đƣơng với 100 mg AT đƣợc nghiền mịn, rắc lên bề mặt mơi trƣờng hòa tan; tốc độ khuấy 50 vòng/phút; mơi trƣờng thử: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4; nhiệt độ 37 ± 0,50C [6] Sau khoảng thời gian thử (10, 20, 30, 40, 50, 60 phút), hút 10 ml dịch hòa tan bổ sung 10 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4 mới, lọc dịch hòa tan qua màng lọc 0,45 µm Đo độ hấp thụ máy quang phổ UV Vis bƣớc sóng 227 nm, so sánh với độ hấp thụ dung dịch AT chuẩn - Phổ X-ray: Nghiền mịn mẫu phân tích đƣa vào thiết bị để nhận tia X với điều kiện nhƣ sau: góc quét từ - 500; tốc độ quét 0,020/0,5 giây; nhiệt độ 250C; thời gian quét 29,5 phút - Nhiệt vi sai (DSC): Nghiền mịn mẫu nghiên cứu đƣa vào thiết bị phân tích nhiệt Gia nhiệt liên tục để thu đƣợc tín hiệu nhiệt điều kiện: tốc độ gia nhiệt 50C/phút; thời gian 60 phút; khoảng nhiệt độ phân tích 20 - 3500C KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Khảo sát lựa chọn loại chất mang khác cho HPTR Bào chế HPTR AT với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 tỷ lệ dƣợc chất/chất mang 1:5 Bảng 1: Tỷ lệ hòa tan AT HPTR hỗn hợp vật lý (HHVL) với chất mang khác Tû lƯ hßa tan cđa AT (%) Thêi gian (phút) Chất mang/HPTR Nguyªn liƯu PEG 4.000 PEG 6.000 HPTR (CT1) HHVL (CT2) HPTR (CT3) HHVL (CT4) 2,33 8,68 3,81 18,74 4,11 10 3,93 10,69 7,58 27,98 8,83 20 6,79 19,21 9,67 41,19 9,67 30 9,76 24,37 12,88 46,85 12,13 40 12,40 28,11 14,19 51,78 13,69 50 14,63 30,00 16,42 53,80 16,48 60 17,09 30,94 19,09 55,28 19,81 Khi chế tạo HPTR với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 phƣơng pháp đun chảy cải thiện đƣợc tỷ lệ hòa tan AT so với nguyên liệu HHVL Sau 60 phút, lƣợng dƣợc chất hòa tan HPTR với PEG 4.000 đạt 30,94%, với PEG 6.000 đạt 55,28% so với 17,09% nguyên liệu, 19,09 % TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 (HHVL với PEG 4.000) 19,81% (HHVL với PEG 6.000) Trong hai chất mang đƣợc sử dụng bào chế HPTR AT phƣơng pháp đun chảy, PEG 6.000 có mức độ cải thiện độ tan nhƣ tỷ lệ hòa tan AT tốt so với PEG 4.000 Vì vậy, nghiên cứu chọn PEG 6.000 làm chất mang để điều chế HPTR AT Kết khảo sát lựa chọn tỷ lệ chất mang HPTR Tiến hành bào chế HPTR AT với chất PEG 6.000 tỷ lệ khác lần lƣợt là: 1:1; 1:3; 1:5; 1:7; 1:10 Tiến hành đo tỷ lệ hòa tan mẫu Bảng 2: Tỷ lệ hòa tan AT HTPR chứa tỷ lệ chất mang PEG 6.000 khác Tû lƯ hßa tan cđa AT (%) Thêi gian (phút) Nguyªn liƯu (phút) Tỷ lệ PEG 6.000/ HPTR 1:1 (CT5) 1:3 (CT6) 1:5 (CT3) 1:7 (CT7) 1:10 (CT8) 2,33 17,19 18,34 18,74 21,30 41,46 10 3,93 27,47 28,75 27,98 33,37 47,58 20 6,79 37,08 38,90 41,19 44,83 53,84 30 9,76 42,98 44,90 46,85 51,64 58,71 40 12,40 47,19 49,15 51,78 55,82 59,85 50 14,63 50,48 52,11 53,80 58,58 61,64 60 17,09 53,85 55,69 55,28 60,40 62,45 HPTR AT đƣợc chế tạo với chất mang PEG 6.000 tất tỷ lệ làm tăng độ tan tỷ lệ hòa tan AT so với nguyên liệu ban đầu Khi tăng tỷ lệ chất mang PEG 6.000 HPTR, độ tan tỷ lệ hòa tan tăng Sau 60 phút, tỷ lệ AT hòa tan tăng gấp từ 3,1 - 3,7 lần so với nguyên liệu ban đầu Tỷ lệ PEG 6.000 cao, khả hòa tan dƣợc chất tăng Tuy nhiên, tăng tỷ lệ chất mang từ 1:1 lên 1:3, 1:5 1:7, mức độ cải thiện độ hòa tan khơng thay đổi nhiều Trong đó, tỷ lệ chất mang sử dụng lớn gây khó khăn q trình bào chế dạng thuốc từ HPTR (viên nén, viên nang) Vì vậy, chọn PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1 dùng để bào chế HPTR chứa AT Kết khảo sát ảnh hƣởng chất làm tăng độ tan Tiến hành bào chế HPTR AT với PEG 6.000 tỷ lệ 1:1, bổ sung thêm chất làm tăng độ tan, Tween 80 natrilauryl sulfat với tỷ lệ khác Kết xác định tỷ lệ hòa tan AT cơng thức đƣợc trình bày bảng bảng TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Bảng 3: Ảnh hƣởng tỷ lệ Tween 80 tới khả độ hòa AT Tû lƯ hßa tan (%) Thêi gian (phút) Tỷ lệ Tween 80 HPTR (%) Nguyªn liƯu (CT5) 0,2 (CT9) 0,5 (CT10) 1,0 (CT11) 2,0 (CT12) 2,33 17,19 38,51 45,51 47,53 49,97 10 3,93 27,47 47,28 56,8 59,58 61,94 20 6,79 37,08 55,96 58,74 60,76 62,81 30 9,67 42,98 57,05 60,25 61,18 63,3 40 12,40 47,19 59,16 60,67 61,69 63,79 50 14,63 50,48 59,66 61,85 62,70 63,97 60 17,09 53,85 61,01 62,05 63,12 64,27 Bảng 4: Ảnh hƣởng tỷ lệ natri laurylsulfat tới tỷ lệ hòa tan AT Tû lƯ AT hßa tan (%) Thêi gian (phút) Tỷ lệ natrilauryl sulfat HPTR (%) Nguyªn liƯu (CT5) 0,2 (CT13) 0,5 (CT14) 1,0 (CT15) 2,0 (CT16) 2,33 17,19 39,31 45,53 50,28 50,60 10 3,93 27,47 47,47 54,04 56,31 52,36 20 6,79 37,08 51,10 56,17 57,98 54,59 30 9,67 42,98 54,73 57,18 59,00 55,79 40 12,40 47,19 57,49 58,41 60,69 57,13 50 14,63 50,48 58,88 59,38 61,42 60,67 60 17,09 53,85 60,38 60,76 62,56 62,96 Khi sử dụng Tween 80 để làm tăng độ tan, tỷ lệ hòa tan AT đƣợc cải thiện đáng kể so với nguyên liệu HPTR khơng có chất làm tăng độ tan (CT5) Sau phút, AT hòa tan xấp xỉ 50% sau 20 phút, AT hòa tan gần nhƣ bão hòa Nhƣ vậy, thấy: Tween 80 với tỷ lệ 0,5 1,0% cải thiện đƣợc tỷ lệ hòa tan AT HPTR Natrilauryl sulfat làm tăng độ hòa tan AT HPTR Với nồng độ sử dụng từ 0,5 - 1,0%, sau phút tỷ lệ hòa tan dƣợc chất đạt 45,53% 50,28%, gấp khoảng lần so với mẫu HPTR khơng có natrilauryl sulfat gấp khoảng 22 - 25 lần so với nguyên liệu ban đầu (bảng 4) Nhƣ vậy, thấy: TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 chất làm tăng độ tan làm cải thiện đáng kể tỷ lệ hòa tan nhƣ tốc độ hòa tan AT HPTR Tuy nhiên, việc sử dụng chất diện hoạt nhiều gây tƣơng kỵ kích ứng đƣờng tiêu hóa Vì vậy, nồng độ chất diện hoạt sử dụng thấp mà cải thiện đƣợc độ tan tốt Chúng lựa chọn Tween natrilauryl sulfat với tỷ lệ 0,5% để điều chế HPTR nhằm cải thiện độ tan nhƣ tốc tỷ lệ hòa tan AT Tuy nhiên, natrilaurylsulphat chất diện hoạt ion hóa có khả gây kích ứng cao dễ xảy tƣơng kỵ hơn, nên lựa chọn Tween 80 với nồng độ 0,5% làm chất tăng độ tan cho AT HPTR Đánh giá số tính chất HPTR * Xác định độ tan tỷ lệ hòa tan: Tiến hành kiểm tra độ tan, tỷ lệ hòa tan HPTR bào chế so sánh với nguyên liệu HHVL (có thành phần tƣơng tự nhƣ HPTR) mg/l b a Hình 1: Độ tan AT (a) tỷ lệ hòa tan (b) AT mẫu Trong HPTR, độ tan nhƣ tỷ lệ hòa tan AT đƣợc cải thiện so với nguyên liệu HHVL Cụ thể, độ tan AT HPTR tăng từ 36,52 mg/l (nguyên liệu) lên 123,6 mg/l (tăng khoảng 3,28 lần) Sau 60 phút, AT đƣợc giải phóng hòa tan HPTR đạt 62,05% so với 17,09% nguyên liệu 19,81% HHVL Nhƣ vậy, HPTR cải thiện độ tan tỷ lệ hòa tan AT * Kết phân tích phổ X-ray: Tiến hành đo phổ X-ray máy đo phổ nhiễu xạ tia X mẫu nguyên liệu AT, mẫu nguyên liệu PEG 6.000, mẫu HPTR với chất mang PEG 6.000 tỷ lệ 1:1 10 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Altretamin nguyen lieu Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample PEG6000 nguyen leiu 90 2000 1900 1800 80 a b 1700 1600 70 1500 1400 60 1300 Lin (Cps) Lin (Cps) 1200 50 40 1100 1000 900 800 700 30 600 500 20 400 300 200 10 100 0 10 11 20 30 20 30 40 40 2-Theta - Scale 2-Theta - Scale File: Toan PT mau PEG6000 nguyen lieu.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 14 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: F ile : T oa n P T m a u A ltr eta m in ng u ye n lie u.ra w - T y p e: 2T h/T h loc k ed - S ta rt: 0.0 00 ° - En d : 9 ° - S tep : 0.0 30 ° - Ste p ti m e : s - T e m p : °C ( R oo m ) - T im e S tar te d : s - 2- T he ta: 0.0 00 ° - T he ta: Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Altretamin PEG6000 (HPTR dun chay) 1500 1400 d 1300 c 1200 1100 1000 Lin (Cps) 900 800 700 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale File: Toan PT mau Altretamin-PEG6000 (HPTR dun chay).raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10 Hình 2: Phổ X ray mẫu a: Mẫu AT nguyên liệu; b: PEG 6.000; c: HPTR, d: Chồng phổ mẫu Trên phổ AT nguyên liệu, xuất pic nhọn vị trí đặc trƣng AT Chứng tỏ AT nguyên liệu tồn dạng kết tinh Cƣờng độ pic mẫu HPTR giảm so với nguyên liệu, số pic bị thay đổi có chuyển dịch Điều chứng tỏ: AT HPTR chuyển dạng từ kết tinh sang dạng vơ định hình * Kết phân tích nhiệt vi sai (DSC): Figure: Experiment:Mau PEG6000-nguyen lieu Crucible:Al 100 µl 03/10/2015 Procedure: Troom-350C (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Air Mass (mg): 10.27 HeatFlow/mW 25 Exo Figure: Experiment:Mau Altretamin-nguyen lieu Crucible:Al 100 µl 03/10/2015 Procedure: Troom-350C (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Air Mass (mg): 10.16 HeatFlow/mW 10 Exo 20 15 a 10 b -5 -10 -5 -10 -15 -15 -20 -20 Peak :180.9022 °C Onset Point :178.1569 °C Enthalpy /J/g : 102.5973 (Endothermic effect) -25 -25 Peak :36.0131 °C Onset Point :! °C Enthalpy /J/g : 20.9157 (Endothermic effect) -30 -30 -35 -35 -40 -40 -45 50 100 150 200 250 300 Furnace temperature /°C 50 100 150 200 250 300 Furnace temperature /°C 11 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Figure: Experiment:Mau HPTR Altretamin-PEG6000 dun chay Crucible:Al 100 µl 03/09/2015 Procedure: Troom-350C (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Air Mass (mg): 11.07 HeatFlow/mW 25 Exo 20 PEG 6000 15 10 c -5 HPTR -10 -15 -20 Peak :65.7731 °C Onset Point :61.5395 °C Enthalpy /J/g : 119.1408 (Endothermic effect) -25 Altretamin -30 d -35 50 100 150 200 250 300 Furnace temperature /°C Hình 3: Phổ nhiệt vi sai mẫu A: PEG 6.000; b: Mẫu AT nguyên liệu; c: HPTR; d: Chồng phổ mẫu Sự chuyển pha mẫu nguyên liệu AT diễn nhanh cho pic nhọn khoảng hẹp Nhiệt độ chuyển pha khoảng 175 - 1780C, tƣơng ứng với khoảng nhiệt độ nóng chảy AT Trong mẫu HPTR không thấy chuyển pha khoảng nhiệt độ này, mà lại xuất pic chuyển pha nhiệt độ 61 - 700C, gần tƣơng đƣơng với khoảng chuyển pha PEG 6.000 Điều chứng tỏ, có tƣơng tác AT chất mang nên làm chuyển dịch giản đồ nhiệt chuyển pha hệ Hay nói cách khác, dạng kết tinh AT lúc đầu chuyển sang dạng vơ định hình HPTR cải thiện đƣợc độ tan AT KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Đã nghiên cứu điều chế đƣợc HPTR chứa AT phƣơng pháp đun chảy sử dụng chất mang PEG 6.000 Kết khảo sát lựa chọn thành phần chất mang chất làm tăng độ tan dƣợc chất HPTR cho thấy: HPTR chứa chất mang PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1 (so với AT) bổ sung 0,5% Tween 80, độ tan AT tăng gấp 3,28 lần so với nguyên liệu ban đầu Tốc độ giải phóng AT cải thiện đáng kể sau phút đạt 45,51% sau 60 phút 62,05% so với 3,28% 17,09% nguyên liệu AT Nhƣ vậy, sử dụng HPTR AT điều chế phƣơng pháp đun chảy với chất mang PEG 6.000 dùng bào chế dạng thuốc chứa AT, góp phần nâng cao hiệu điều trị AT Đỗ Trung Đàm Thuốc chữa ung thƣ NXB Y học 1995, tr.137-138 Nguyễn Bá Đức Hóa chất điều trị ung thƣ NXB Y học 2003, tr.130-137 12 Vũ Bình Dương, Phan Đình Châu Tối ƣu hóa quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ altretamin phần mềm tin học Tạp chí Y Dƣợc học Quân 2014, 12 (39), tr.3-10 Trịnh Văn Quang Bách khoa toàn thƣ Ung thƣ học NXB Y học 2002, tr.69-70 Goodman and Gilman’s The Pharmacological th basis of Therapeutics 2001, 10 ed MC Ahire B R, Rane B R, Bakliwal S R, Pawar S P Solubility enhancement of poorly water soluble drug by solid dispersion techniques Int J Pharm Tech Res 2010, (3), pp.2007-2015 Anshu S, Jain C P Solid dispersion: a promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug International Journal of Drug Delivery 2011, 3, pp.149-170  ... Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp bào chế HPTR: Bào chế HPTR AT phƣơng pháp đun chảy [5] Cân PFG với tỷ lệ khác cho vào cốc sứ, đun cách thủy cho chảy lỏng hoàn toàn, thêm AT vào, vừa đun vừa... trị, cần nghiên cứu nhằm cải thiện độ tan tính thấm ngun liệu AT Vì vậy, đặt vấn đề: Nghiên cứu bào chế HPTR chứa AT phương pháp đun chảy NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên... đƣợc sử dụng bào chế HPTR AT phƣơng pháp đun chảy, PEG 6.000 có mức độ cải thiện độ tan nhƣ tỷ lệ hòa tan AT tốt so với PEG 4.000 Vì vậy, nghiên cứu chọn PEG 6.000 làm chất mang để điều chế HPTR