Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm điều chế hệ phân tán rắn chứa altretamin bằng phương pháp đun chảy sử dụng chất mang PEG nhằm cải thiện độ tan của dược chất.
Trang 1NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA ALTRETAMIN
BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐUN CHẢY
Vũ Bình Dương và CS*
TÓM TẮT
Mục tiêu: điều chế hệ phân tán rắn (HPTR) chứa altretamin (AT) bằng phương pháp đun
chảy sử dụng chất mang PEG nhằm cải thiện độ tan của dược chất Phương pháp: bào chế HPTR bằng phương pháp đun chảy Đánh giá một số đặc tính của HPTR gồm độ tan, tỷ lệ hòa tan, phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X Kết quả: đã khảo sát và lựa chọn được chất mang PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1, bổ sung thêm 0,5% chất làm tăng độ tan Tween 80 Với hệ chất mang như vậy, độ tan của AT đã tăng gấp 3,28 lần so với nguyên liệu ban đầu Tốc độ giải phóng dược chất cải thiện đáng kể sau 5 phút đạt 45,51% và sau 60 phút đạt 62,05% so với 3,28% và 17,09% của nguyên liệu AT Kết luận: đã bào chế được HPTR của AT chế bằng phương pháp đun chảy với chất mang PEG 6.000 có khả năng cải thiện độ tan của dược chất
* Từ khóa: Altretamin; Hệ phân tán rắn; Đun chảy
Study on Preparing of Altretamine Solid Dispersion System by Melting Method
Summary
Objective: Prepare solid dispersion system containing altretamine by melting method using PEG as carrier to improve the solubility of the drug Methods: Prepare solid dispersion system using melting method; evaluate several charateristics of solid dispersion system including solubility in 100 gr of water, solubility test, dispersibility, differential scanning calorimetering, X-ray diffraction Results: PEG 6000 at the ratio of 1:1 as a carrier, supplemented with 0.5% tween 80 has been evaluated and selected With the selected carrier system, the solubility of altretamine increased 3.28 folds compared with original material Drug releasing rate was significantly improved after 5 minutes, reached 45.51% and after 60 minutes reached 62.05% compared with 3.28% and 17.09% of raw altretamine Conclusion: Solid dispersion system of
AT which was successfully prepared by melting method using PEG 6000 as carrier significantly improve the solubility of drug
* Key words: Altretamine; Solid dispersion system; Melting method
ĐẶT VẤN ĐỀ
Altretamin là thuốc điều trị ung thư đã
được nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng
thành công và đưa vào sử dụng hiệu quả
trong điều trị ung thư buồng trứng, ung thư
vú và ung thư phổi Đặc biệt, AT được sử dụng điều trị ung thư buồng trứng tiến triển sau khi phương pháp trị liệu đầu tiên
* Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong2978@gmail.com)
Ngày nhận bài: 06/03/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 25/04/2015
Ngày bài báo được đăng: 04/05/2015
Trang 2thất bại [1, 4] Hiện nay, dược chất này
đang được sử dụng phổ biến trong điều
trị ung thư với các biệt dược như hexalen
(US Bioscience - Mỹ), hexastat (Pháp),
hexinawwas (Tây Ban Nha), AT (Mỹ) [2, 6]
Tuy nhiên, AT là dược chất có độ tan, tính
thấm kém và hầu như không tan trong
nước (độ tan trong nước ở 250C là 40 -
50 mg/lít) Điều này ảnh hưởng nhiều đến
khả năng hòa tan và hấp thu của thuốc
HPTR là hệ trong đó có một hay nhiều
dược chất được phân tán hoặc hòa tan
trong một hoặc hỗn hợp chất mang
(carriers) trơ về mặt tác dụng dược lý,
được bào chế bằng phương pháp thích
hợp [7] HPRT có ưu điểm làm tăng độ tan
của dược chất, vì làm tăng diện tích tiếp
xúc bề mặt giữa dược chất với môi trường
hòa tan sau khi chất mang được hòa tan
Do đó, làm tăng tốc độ, mức độ giải phóng
và hòa tan dược chất, giúp cải thiện sinh
khả dụng của thuốc một cách đáng kể
Học viện Quân y đã xây dựng được
quy trình tổng hợp AT, sản phẩm thu
được đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 34 [3]
Để sản phẩm có thể được sử dụng trong
điều trị, cần nghiên cứu nhằm cải thiện
độ tan và tính thấm của nguyên liệu AT
Vì vậy, chúng tôi đặt vấn đề: Nghiên cứu
bào chế HPTR chứa AT bằng phương
pháp đun chảy
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1 Nguyên liệu và thiết bị
* Nguyên liệu:
Altretamin đạt tiêu chuẩn USP 34 do
Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản
xuất thuốc, Học viện Quân y cung cấp,
PEG 4.000 (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn
DĐVN IV), PEG 6.000 (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn DĐVN IV) và các hóa chất khác đều đạt tiêu chuẩn dược dụng hoặc phân tích
* Thiết bị nghiên cứu:
Máy thử tỷ lệ hòa tan (Logan UDT-804-8, Mỹ), máy quang phổ UV Vis (Shimadzu
1800, Nhật Bản), bể rung siêu âm (Elma S100/H, Đức), bể đun cách thủy (Memmert WNB-14, Đức), tủ sấy chân không (Labtech LVO 2040, Hàn Quốc), máy quang phổ hồng ngoại (Shimadzu IR Affinity 1, Nhật Bản), máy phân tích nhiệt vi sai (Mettler Toledo, Thụy Sỹ), máy đo nhiễu xạ tia X (Brucker D8 Advance, Đức), máy đo pH (Mettler Toledo, Thụy Sỹ) và các thiết bị, dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn phòng thí nghiệm
2 Phương pháp nghiên cứu
* Phương pháp bào chế HPTR:
Bào chế HPTR của AT bằng phương pháp đun chảy [5] Cân PFG với tỷ lệ khác nhau cho vào cốc sứ, đun cách thủy cho chảy lỏng hoàn toàn, thêm AT vào, vừa đun vừa khuấy ở nhiệt độ khoảng
700C cho đến khi tan hết, thu được dung dịch trong suốt Làm nguội nhanh hỗn hợp trên bằng nước đá, đồng thời khuấy liên tục cho tới khi hỗn hợp đông đặc Để cho
hệ ổn định trong bình hút ẩm khoảng 24 giờ Nghiền mịn, rây qua rây số 315 Bảo quản trong lọ thủy tinh, nút kín
Sử dụng chất mang PEG 4.000 và PEG 6.000 với tỷ lệ khác nhau Ngoài ra, tiến hành khảo sát các chất làm tăng độ tan
* Điều chế hỗn hợp vật lý:
Nghiền mịn riêng AT và PEG Trộn đều
AT với chất PEG thành khối bột kép theo
Trang 3nguyên tắc đồng lượng Rây hỗn hợp qua
rây số 315 để hỗn hợp đồng nhất Để hỗn
hợp ổn định trong bình hút ẩm khoảng 24
giờ Bảo quản trong lọ thủy tinh, nút kín
* Phương pháp đánh giá một số tính
chất của HPTR:
- Đánh giá độ tan:
Cho một lượng dư AT hoặc HPTR
chứa AT trong bình nón 250 ml nút mài
có 100 ml đệm phosphat 7,4, lắc siêu âm
trong 24 giờ, sau đó để ổn định trong 48
giờ, lọc qua màng lọc 0,45 μm, pha loãng
bằng đệm phosphat 7,4 Đo độ hấp thụ
bằng máy quang phổ UV-Vis ở bước
sóng 227 nm So sánh với độ hấp thụ của
dung dịch AT chuẩn Xác định độ tan của
AT nguyên liệu và AT trong HPTR
- Đánh giá tỷ lệ hòa tan:
Sử dụng thiết bị cánh khuấy; mẫu thử
tương đương với 100 mg AT được
nghiền mịn, rắc đều lên trên bề mặt môi
trường hòa tan; tốc độ khuấy 50
vòng/phút; môi trường thử: 900 ml dung
dịch đệm phosphat pH 7,4; nhiệt độ 37 ±
0,50C [6]
Sau khoảng thời gian thử (10, 20, 30,
40, 50, 60 phút), hút 10 ml dịch hòa tan
và bổ sung 10 ml dung dịch đệm
phosphat pH 7,4 mới, lọc dịch hòa tan
qua màng lọc 0,45 µm Đo độ hấp thụ
bằng máy quang phổ UV Vis ở bước
sóng 227 nm, so sánh với độ hấp thụ của
dung dịch AT chuẩn
- Phổ X-ray:
Nghiền mịn mẫu phân tích và đưa vào
thiết bị để nhận tia X với các điều kiện
như sau: góc quét từ 5 - 500; tốc độ quét
0,020/0,5 giây; nhiệt độ 250C; thời gian
quét 29,5 phút
- Nhiệt vi sai (DSC):
Nghiền mịn mẫu nghiên cứu đưa vào thiết bị phân tích nhiệt Gia nhiệt liên tục để thu được các tín hiệu nhiệt trong điều kiện: tốc độ gia nhiệt 50C/phút; thời gian 60 phút; khoảng nhiệt độ phân tích 20 - 3500C
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1 Khảo sát lựa chọn các loại chất mang khác nhau cho HPTR
Bào chế HPTR của AT với các chất mang PEG 4.000 và PEG 6.000 ở tỷ lệ dược chất/chất mang là 1:5
Bảng 1: Tỷ lệ hòa tan của AT trong
HPTR và hỗn hợp vật lý (HHVL) với các chất mang khác nhau
Thêi gian (phút)
Tû lÖ hßa tan cña AT (%)
Nguyªn liÖu
Chất mang/HPTR
HPTR (CT1)
HHVL (CT2)
HPTR (CT3)
HHVL (CT4)
Khi chế tạo HPTR với chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000 bằng phương pháp đun chảy đã cải thiện được tỷ lệ hòa tan của AT so với nguyên liệu và HHVL Sau 60 phút, lượng dược chất hòa tan trong HPTR với PEG 4.000 đạt 30,94%, với PEG 6.000 đạt 55,28%
so với 17,09% của nguyên liệu, 19,09 %
Trang 4(HHVL với PEG 4.000) và 19,81% (HHVL
với PEG 6.000) Trong hai chất mang
được sử dụng bào chế HPTR của AT
bằng phương pháp đun chảy, PEG 6.000
có mức độ cải thiện về độ tan cũng như
tỷ lệ hòa tan của AT tốt hơn so với PEG
4.000 Vì vậy, nghiên cứu này chọn PEG
6.000 làm chất mang để điều chế HPTR của AT
2 Kết quả khảo sát lựa chọn tỷ lệ chất mang trong HPTR
Tiến hành bào chế HPTR của AT với chất PEG 6.000 ở tỷ lệ khác nhau lần lượt là: 1:1; 1:3; 1:5; 1:7; 1:10 Tiến hành
đo tỷ lệ hòa tan của các mẫu
Bảng 2: Tỷ lệ hòa tan của AT trong HTPR chứa tỷ lệ chất mang PEG 6.000 khác nhau
Thêi gian
(phút)
Tû lÖ hßa tan cña AT (%)
Nguyªn liÖu
(phút)
Tỷ lệ PEG 6.000/ HPTR 1:1 (CT5) 1:3 (CT6) 1:5 (CT3) 1:7 (CT7) 1:10 (CT8)
5 2,33 17,19 18,34 18,74 21,30 41,46
10 3,93 27,47 28,75 27,98 33,37 47,58
20 6,79 37,08 38,90 41,19 44,83 53,84
30 9,76 42,98 44,90 46,85 51,64 58,71
40 12,40 47,19 49,15 51,78 55,82 59,85
50 14,63 50,48 52,11 53,80 58,58 61,64
60 17,09 53,85 55,69 55,28 60,40 62,45
HPTR của AT được chế tạo với chất
mang PEG 6.000 ở tất cả các tỷ lệ đều
làm tăng độ tan và tỷ lệ hòa tan của AT
so với nguyên liệu ban đầu Khi tăng tỷ lệ
chất mang PEG 6.000 trong HPTR, độ
tan và tỷ lệ hòa tan đều tăng Sau 60
phút, tỷ lệ AT hòa tan đều tăng gấp từ 3,1
- 3,7 lần so với nguyên liệu ban đầu Tỷ lệ
PEG 6.000 càng cao, khả năng hòa tan
dược chất càng tăng Tuy nhiên, khi tăng
tỷ lệ chất mang từ 1:1 lên 1:3, 1:5 và 1:7,
mức độ cải thiện độ hòa tan không thay
đổi nhiều Trong khi đó, nếu tỷ lệ chất
mang sử dụng càng lớn sẽ gây khó khăn
trong quá trình bào chế các dạng thuốc từ HPTR (viên nén, viên nang) Vì vậy, chọn PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1 dùng để bào chế HPTR chứa AT
3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các chất làm tăng độ tan
Tiến hành bào chế HPTR của AT với PEG 6.000 ở tỷ lệ 1:1, bổ sung thêm các chất làm tăng độ tan, Tween 80 và natrilauryl sulfat với tỷ lệ khác nhau Kết quả xác định tỷ lệ hòa tan của AT của các công thức được trình bày trong bảng 3 và bảng 4
Trang 5Bảng 3: Ảnh hưởng của tỷ lệ Tween 80 tới khả năng độ hòa AT
Thêi gian
(phút)
Tû lÖ hßa tan (%)
Nguyªn liÖu
Tỷ lệ Tween 80 trong HPTR (%)
0 (CT5) 0,2 (CT9) 0,5 (CT10) 1,0 (CT11) 2,0 (CT12)
5 2,33 17,19 38,51 45,51 47,53 49,97
10 3,93 27,47 47,28 56,8 59,58 61,94
20 6,79 37,08 55,96 58,74 60,76 62,81
30 9,67 42,98 57,05 60,25 61,18 63,3
40 12,40 47,19 59,16 60,67 61,69 63,79
50 14,63 50,48 59,66 61,85 62,70 63,97
60 17,09 53,85 61,01 62,05 63,12 64,27
Thêi gian
(phút)
Tû lÖ AT hßa tan (%)
Nguyªn liÖu
Tỷ lệ natrilauryl sulfat trong HPTR (%)
0 (CT5) 0,2 (CT13) 0,5 (CT14) 1,0 (CT15) 2,0 (CT16)
10 3,93 27,47 47,47 54,04 56,31 52,36
20 6,79 37,08 51,10 56,17 57,98 54,59
30 9,67 42,98 54,73 57,18 59,00 55,79
40 12,40 47,19 57,49 58,41 60,69 57,13
50 14,63 50,48 58,88 59,38 61,42 60,67
60 17,09 53,85 60,38 60,76 62,56 62,96
Khi sử dụng Tween 80 để làm tăng độ
tan, tỷ lệ hòa tan của AT được cải thiện
đáng kể so với nguyên liệu và HPTR
không có chất làm tăng độ tan (CT5) Sau
5 phút, AT hòa tan xấp xỉ 50% và sau 20
phút, AT hòa tan gần như bão hòa Như
vậy, có thể thấy: Tween 80 với tỷ lệ 0,5 -
1,0% đã cải thiện được tỷ lệ hòa tan của
AT trong HPTR Natrilauryl sulfat cũng làm tăng độ hòa tan của AT trong HPTR Với nồng độ sử dụng từ 0,5 - 1,0%, sau
5 phút tỷ lệ hòa tan dược chất đã đạt 45,53% và 50,28%, gấp khoảng 2 lần so với mẫu HPTR không có natrilauryl sulfat
và gấp khoảng 22 - 25 lần so với nguyên liệu ban đầu (bảng 4) Như vậy, có thể thấy:
Trang 6chất làm tăng độ tan đã làm cải thiện
đáng kể tỷ lệ hòa tan cũng như tốc độ
hòa tan của AT trong HPTR Tuy nhiên,
việc sử dụng các chất diện hoạt quá
nhiều có thể gây ra tương kỵ hoặc kích
ứng đường tiêu hóa Vì vậy, nồng độ chất
diện hoạt sử dụng càng thấp mà vẫn cải
thiện được độ tan thì càng tốt Chúng tôi
lựa chọn Tween hoặc natrilauryl sulfat với
tỷ lệ 0,5% để điều chế HPTR nhằm cải
thiện độ tan cũng như tốc tỷ lệ hòa tan
của AT Tuy nhiên, natrilaurylsulphat là
chất diện hoạt ion hóa có khả năng gây kích ứng cao và dễ xảy ra tương kỵ hơn, nên lựa chọn Tween 80 với nồng độ 0,5% làm chất tăng độ tan cho AT trong HPTR
HPTR
* Xác định độ tan và tỷ lệ hòa tan:
Tiến hành kiểm tra độ tan, tỷ lệ hòa tan của HPTR bào chế so sánh với nguyên liệu và HHVL (có thành phần tương tự như HPTR)
Trong HPTR, độ tan cũng như tỷ lệ hòa tan của AT được cải thiện so với nguyên liệu và HHVL Cụ thể, độ tan của AT trong HPTR đã tăng từ 36,52 mg/l (nguyên liệu) lên 123,6 mg/l (tăng khoảng 3,28 lần) Sau 60 phút, AT được giải phóng và hòa tan trong HPTR đạt 62,05% so với 17,09% của nguyên liệu và 19,81% của HHVL Như vậy, HPTR đã cải thiện cả độ tan và tỷ lệ hòa tan của AT
* Kết quả phân tích phổ X-ray:
Tiến hành đo phổ X-ray bằng máy đo phổ nhiễu xạ tia X đối với mẫu nguyên liệu
AT, mẫu nguyên liệu PEG 6.000, mẫu HPTR với chất mang PEG 6.000 tỷ lệ 1:1
a
b
mg/l
Trang 7Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Altretamin nguyen lieu
F ile : T oa n P T m a u A ltr eta m in ng u ye n lie u.ra w - T y p e: 2T h/T h loc k ed - S ta rt: 1 0.0 00 ° - En d : 4 9 9 9 0 ° - S tep : 0.0 30 ° - Ste p ti m e : 1 s - T e m p : 2 5 °C ( R oo m ) - T im e S tar te d : 1 6 s - 2- T he ta: 1 0.0 00 ° - T he ta: 5
0
10 0
20 0
30 0
40 0
50 0
60 0
70 0
80 0
90 0
2-Theta - Scale
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample PEG6000 nguyen leiu
File: Toan PT mau PEG6000 nguyen lieu.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 14 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.
0 100 300 500 700 900 1000 1200 1400 1600 1800 2000
2-Theta - Scale
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Altretamin PEG6000 (HPTR dun chay)
File: Toan PT mau Altretamin-PEG6000 (HPTR dun chay).raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
2-Theta - Scale
a: Mẫu AT nguyên liệu; b: PEG 6.000; c: HPTR, d: Chồng phổ các mẫu
Trên phổ AT nguyên liệu, xuất hiện các pic nhọn ở vị trí đặc trưng của AT Chứng tỏ
AT nguyên liệu tồn tại ở dạng kết tinh Cường độ các pic mẫu HPTR giảm so với nguyên liệu, một số pic bị thay đổi và có sự chuyển dịch Điều này chứng tỏ: AT trong
HPTR đã chuyển dạng từ kết tinh sang dạng vô định hình
* Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC):
Furnace temperature /°C
HeatFlow/mW
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
Peak :36.0131 °C
Onset Point :! °C
Enthalpy /J/g : 20.9157 (Endothermic effect)
Figure:
Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Air Experiment:Mau PEG6000-nguyen lieu
Procedure: Troom-350C (Zone 2)
DSC131
Exo
HeatFlow/mW
-40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10
Peak :180.9022 °C Onset Point :178.1569 °C Enthalpy /J/g : 102.5973 (Endothermic effect)
Figure:
Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Air Experiment:Mau Altretamin-nguyen lieu
Procedure: Troom-350C (Zone 2) DSC131
Exo
Trang 8Furnace temperature /°C
HeatFlow/mW
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
Peak :65.7731 °C
Onset Point :61.5395 °C
Enthalpy /J/g : 119.1408 (Endothermic effect)
Figure:
Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Air Experiment:Mau HPTR Altretamin-PEG6000 dun chay
Procedure: Troom-350C (Zone 2)
DSC131
Exo
A: PEG 6.000; b: Mẫu AT nguyên liệu; c: HPTR; d: Chồng phổ các mẫu
Sự chuyển pha trong mẫu nguyên liệu AT diễn ra rất nhanh cho pic nhọn trong khoảng hẹp Nhiệt độ chuyển pha khoảng 175 - 1780C, tương ứng với khoảng nhiệt độ nóng chảy của AT Trong khi mẫu HPTR không thấy chuyển pha ở khoảng nhiệt độ này, mà lại xuất hiện pic chuyển pha ở nhiệt độ 61 - 700C, gần tương đương với khoảng chuyển pha của PEG 6.000 Điều này chứng tỏ, có sự tương tác giữa AT và chất mang nên đã làm chuyển dịch giản đồ nhiệt chuyển pha của hệ Hay nói cách khác, dạng kết tinh của AT lúc đầu chuyển sang dạng vô định hình trong HPTR đã cải thiện được độ tan của AT
KẾT LUẬN
Đã nghiên cứu điều chế được HPTR
chứa AT bằng phương pháp đun chảy khi
sử dụng chất mang là PEG 6.000 Kết
quả khảo sát lựa chọn thành phần chất
mang và chất làm tăng độ tan của dược
chất trong HPTR cho thấy: HPTR chứa
chất mang PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1 (so với
AT) và bổ sung 0,5% Tween 80, độ tan
của AT đã tăng gấp 3,28 lần so với
nguyên liệu ban đầu Tốc độ giải phóng
AT cải thiện đáng kể sau 5 phút đạt
45,51% và sau 60 phút 62,05% so với
3,28% và 17,09% của nguyên liệu AT
Như vậy, có thể sử dụng HPTR của AT
điều chế bằng phương pháp đun chảy với
chất mang PEG 6.000 dùng trong bào
chế các dạng thuốc chứa AT, góp phần
nâng cao hiệu quả điều trị của AT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Đỗ Trung Đàm Thuốc chữa ung thư
NXB Y học 1995, tr.137-138
2 Nguyễn Bá Đức Hóa chất điều trị ung
thư NXB Y học 2003, tr.130-137
3 Vũ Bình Dương, Phan Đình Châu Tối ưu
hóa quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thư altretamin bằng phần mềm tin học Tạp chí Y - Dược học Quân sự 2014, 12 (39), tr.3-10
4 Trịnh Văn Quang Bách khoa toàn thư
Ung thư học NXB Y học 2002, tr.69-70
5 Goodman and Gilman’s The Pharmacological
basis of Therapeutics 2001, 10th ed MC
6 Ahire B R, Rane B R, Bakliwal S R, Pawar
S P Solubility enhancement of poorly water
soluble drug by solid dispersion techniques Int J Pharm Tech Res 2010, 2 (3), pp.2007-2015
7 Anshu S, Jain C P Solid dispersion: a
promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug International Journal
of Drug Delivery 2011, 3, pp.149-170
PEG 6000
Altretamin
HPTR
c
d