Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa curcumin

Vì vậy, để góp phẩn vào hướng nghiên cứu nâng cao sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống, nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu: nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất mang và tỷ

Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn

chứa curcumỉn

Dương Thị Hổng Ánh*, Thân Thị Liên*,

Nguyễn Trần Linh *

* Trường Đại học Dược Hà Mội

SUMMARY

Solid dispersions of curcumin-polyvinylpyrrolidon, curcumin-p cyclodextrin and curcumin- hydroxypropyl-p-cydodextrin were prepared in an attempt to increase the solubility and dissolution ofcurcumin Dissolution, powder X-ray diffraction of solid dispersions, physical mixtures and curcumin were evaluated The results showed that the dissolution o f curcumin solid dispersions were significantly greater than those observed for physical mixtures and intact curcumin The powder X-ray diffractograms indicated that the amorphous curcumin was obtained from solid dipersion ofcurcumin-polyvinylpyrrolidon It was found that the solid dispersion of curcumin: polyvinylpyrrolidon in the ratio of / :8 exhibited the highest dissolution rate.

Từ khóa: curcumin, solid dispersion

Đặt vấn để

Curcumin là thành phần chính có trong thân rễ

nghệ vàng (Curcuma longa), đã từ lâu được biết đến

như một chất tạo màu, làm đẹp da và liển sẹo Gần

đây, hợp chất này đã được biết đến với nhiểu công

dụng mới như kháng khuẩn, chống viêm, chống oxy

hóa, chống ung thư [1], [2] Tuy nhiên, curcumin

háu như không tan trong nước, do đó sinh khả dụng

theo đường uống hầu như không đáng kể [1], [2] Vì

vậy, để góp phẩn vào hướng nghiên cứu nâng cao

sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống,

nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu: nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất mang và tỷ lệ chất mang đến tốc độ và mức độ hòa tan của curcumin từ hệ phân tán rắn

Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu

Nguyên liệu:

Curcumin (tiêu chuẩn cơ sở) (Cur), ethanol tuyệt đối, methanol, aceton (tinh khiết hóa học), hydroxypropyl-3-cỵclodextrin (HP- 3-cyd), P-cỵclodextrin (P-cyd) (BP2005), polỵvinyl pỵrolidon

(tiêu chuẩn nhà sản xuất) (PVP), Tween 80 (tiêu

chuẩn nhà sản xuất)

Phương pháp nghiên cứu

Khảo sát độ tan của curcumin khi có mặt chất mang:

Phân tán vào mỗi bình nón có nút mài khoảng lOmg

curcumin trong môi trường hòa tan (25 ml dung dịch

Tween 0,2% trong nước) Thêm vào mỗi bình lắn lượt

các chất mang PVP (tỷ lệ 1:2), (3-cyd (tỷ lệ 1:3) và HP-

Ịỉ-cyd (tỷ lệ 1:4) Khuấy từ liên tục ở nhiệt độ phòng

(20-30°C) Lấy mẫu, lọc qua màng lọc kích thước lỗ

lọc 0,45nm và pha loãng (nếu cẩn) Xác định nồng độ

dung dịch bằng phương pháp đo quang ở bước sóng

427 nm Quá trình được lặp đi lặp lại đến khi hàm lượng

curcumin trong mẫu không tàng thêm nữa

Phương pháp chế tạo hệ phân tán rân chứa

curcumin

Hệ phân tán rắn (HPTR) của curcumin với các

chất mang PVP (tỷ lệ 1:2,1:4,1:6,1:8 và 1:10), p-cyd

(tỷ lệ 1:3 và 1:6) hoặc HP-p-cỵd (tỷ lệ 1:4 và 1:8) được

chế tạo theo các phương pháp sau:

Phương pháp dung môi (PPDM): Hòa tan dược

chất và chất mang vào dung môi, loại dung môi

bằng cách bốc hơi trên nổi cách thủy 40-50°C, khuấy

liên tục để thu được khối dẻo đổng nhất, sấy khô

trong tủ sấy ở nhiệt độ 40-50°C đến khi đạt hàm ẩm

2-3% Sau đó để ổn định trong bình hút ẩm 24 giờ

Nghiển và rây qua rây 180 Đóng lọ kín tránh ánh

sáng và bảo quản trong bình hút ẩm

Phương pháp nghiền (PPN): Cân và trộn đểu các

thành phẩn theo nguyên tắc đổng lượng, thêm một

lượng ethanol tuyệt đối đủ để làm ẩm hỗn hợp rồi

nghiền kỹ (trong 10 phút) bằng chày cối để thu được

khối bột nhão Sau đó sấy khô trong tủ sấy ở nhiệt

độ 40-50“C đến khi đạt hàm ẩm 2-3%, để ổn định

trong bình hút ẩm 24 giờ Nghiền nhỏ, rây qua rây

180 Đóng lọ kín tránh ánh sáng và bảo quản trong

bình hút ẩm

Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý (HHVL): Cân

dược chất và các chất mang theo tỷ lệ giống thành

phẩn của HPTR Trộn dược chất và chất mang thành

hỗn hợp bột kép theo nguyên tắc trộn đồng lượng

Rây hỗn hợp qua rây 180 thu được hỗn hợp bột

đồng nhất Đóng lọ kín tránh ánh sáng và bảo quản

trong bình hút ẩm

Phương pháp đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan

-^

củơ curcumin từ các mẫu nghiên cứu: sử dụng thiết

bị cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút Môi trường hòa tan: 900ml dung dịch Tween 0,2% trong nước Nhiệt độ môi trường hòa tan: 37 ± 0,5“C Mẫu thử là lượng HHVL hoặc HPTR tương ứng với 25mg curcumin Sau từng khoảng thời gian 5, 10, 15, 20 phút lấy mẫu một lần Mỗi lần hút chính xác lOml dung dịch thử, lọc qua màng lọc kích thước lỗ lọc 0,45|jm, đổng thời bổ sung 1 Oml môi trường hòa tan vào cốc thử Pha loãng dịch lọc bằng môi trường hòa tan (nếu cẩn) đến nồng độ thích hợp Đo độ hấp thụ

ở bước sóng 427nm

Phương pháp xác định cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rân: phương pháp quét phổ nhiễu xạ tia X.

Kết quả và bàn luận

Kết quả kháo sát độ tan của curcumin khi có mặt chất mang

Tiến hành thử độ tan của curcumin khi không có hoặc có mặt chất mang PVP, 3-cyd hoặc HP-p-cyd theo phương pháp mô tả ở trên Kết quả được trình bày trong bảng 1

Bòng 1 Độ tan cùa cuKumin trong dung áịch Tween 0,2% khi có một chát mang

Mẫu Cur C u rvàp -cyd

(tỷ lệ 1:3)

CurvàH P-p-cyd (tỷ lệ 1:4)

C u rvàP V P (tỷ lệ 1:2)

Độ tan {pg/ml) 64,3 70,89 96,28 107,25

Kết quả cho thấy khi có mặt PVP, HP-Ị3-cyd và p-cyd, độ tan của curcumin tăng lên đáng kể so với

độ tan của curcumin nguyên liệu Vì vậy, có thể sử dụng các chất mang này để bào chế HPTR chứa curcumin trong các nghiên cứu tiếp theo

Kết quả nghiên cứu ảnh hường của chất mang p-cyclodextrín và hỵdroxypropyl-p-cyclodextrin đến mức độ và tốc độ hòa tan curcumin từ hệ phàn tán rắn

Tiến hành nghiên cứu bào chế HPTR chứa curcumin với chất mang (3-cyd (tỷ lệ 1:3 và 1:6) và HP-|3-cyd (tỷ lệ 1:4 và 1:8) bằng các phương pháp dung môi, nghiền và tạo hỗn hợp vật lý HPTR sau khi bào chế được tiến hành thửđộ hòa tan theo phương pháp đã mô tả ở trên Kết quả được trình bày trong bảng 2 và 3

Bỏng 2 Độ hòa ton cùa curcumin từ HPĨR vù HHVL với chát mang ệ-cỵd bờo ché bâng

các phương pháp khác nhou

T

(phút)

10

15

20

Cur

3,05

5,19

6,73

Tỷ lệ curcum in hòa tan theo thời gian (% )

PPDM CT1

(1:3)

11,08

12,84

14,43

15,03

CT2

( 1 : 6 )

17,95

22,1

25,79 28,27

PPN CT3 (1:3) 9,57 10,42 11,08

12,86

CT4

(1:6)

12,37 14,54 16,2 18,86

HHVL CT5

(1:3)

4,08 5,65 6,58 7,42

CT6

(1:6)

5,38 6,54 7,49 8,03

Bòng l Độ hòQ tan của m u m in từ HPTR vò HHVL với chót mang HP-ỊỈ-cyd bào chẽ

bằng c à phương pháp khác nhou

T

(phút)

10

15

20

Tỷ lệ curcum in hòa tan theo thời gian (% )

Cur

3,05

5,19

6,73

PPDM CT7 (1:4)

24,15

25,49

26,6

27,93

CT8

(1:8)

31,72 35,56 37,79 41,54

PPN CT9 {1:4)

20,86

23,45 24,58 25,34

CT10

(1:8)

25,41 27,02 29,43 31,65

HHVL CT11 (1:4) 8,06 9,84 10,27 10,79

CT12

(1:8)

10,12

11,84 12,31 13,09

Với chất mang p-cyd và HP-p-cyd, độ hòa tan của

curcumin trong các HPTR bào chế theo các phương

pháp khác nhau đểu tăng hơn so với nguyên liệu

Trong đó, HPTR bào chế bằng phương pháp dung

môi có tác dụng cải thiện độ hòa tan tốt nhất

Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang

polyvinyl pyrolidon đến mức độ và tốc độ hòa tan

curcumin từ hệ phán tán rắn

Tiến hành nghiên cứu bào chế HPTR curcumin-

PVP (tỷ lệ 1:2) HPTR sau khi bào chế được đánh giá

độ hòa tan Kết quả được trình bày trong bảng 4

Bảng 4: Độ tìòũ ton của curcumin từHPTR vò HHVL với chát mong PVPtỷlệ 1:2 bào ché

bâng các phương pháp khác nhau

Thời gian

(phút)

Tỷ lệ curcum in hòa tan theo thời gian (% )

Cur CT13(PPDM ) CT14(PPN) CT15(H H VL)

5 3,05 25,52 20,5 6,62

10 5,19 41,75 31,12 13,32

15 5,88 51,21 37,41 19,36

20 6,73 57,34 42,82 22,73

Kết quả cho thấy so với các HPTR chứa chất mang

HP-3-cyd và 3-cyd, HPTR với chất mang PVP với tỷ

lệ 1:2 bào chế bằng hai phương pháp đều cải thiện

độ hòa tan của curcumin tốt hơn rõ rệt Trong đó, phương pháp dung môi là phương pháp cải thiện độ hòa tan của curcumin tốt hơn cả Trên cơ sở những nhận xét trên có thể chọn PVP là chất mang trong các nghiên cứu tiếp theo

Kết quả nghiên cứu ành hưởng của tỷ lệ chất mang polyvinyl pỵrolidon đến độ hòa tan của curcumin từ hệ phân tán rắn

Tiến hành bào chế HPTR chứa curcumin với PVP theo tỷ lệ 1:2 ,1:4 ,1:6, 1:8 và 1:10 bằng phương pháp dung môi Đánh giá độ hòa tan của curcumin từ các HPTR Kết quả thu được được trình bày trong bảng 5

Sàng 5: Độ hòa tan của curcumln từHPTR với chốt mang PVP bào chẽ bâng PPDM

T (phút)

Tỷ lệ curcum in hòa tan theo thời gian (%

Cur CT13 (1:2)

CT24 (1:4)

CT25 (1:6)

CT26 (1:8)

CT27 (1:10)

5 3,05 25,52 41,03 78,07 78,85 68,98

10 5,19 41,75 52,64 87,67 92,17 92,41

15 5,88 51,21 60,7 88,95 100,6 94,14

20 6,73 57,34 70,65 91,6 97,8 92,73

Kết quả ở bảng 5 cho thấy HPTR với PVP tỷ lệ 1:8 bào chế bằng phương pháp dung môi có tác dụng cải thiện độ hòa tan của curcumin tốt hơn cả

Kết quả xác định cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn chứa curcumin

Tiến hành quét phổ nhiễu xạ tia X Kết quả thu được được thể hiện trên hình 1

Kết quả hình 1 cho thấy curcumin nguyên liệu tồn tại ở trạng thái kết tinh, HPTR với chất mang p-cỵd (tỷ lệ 1:6) và chất mang HP-ỊỈ-cyd (tỷ lệ 1:8) tồn tại ở cả hai trạng thái kết tinh và vô định hình Riêng

hệ phân tán rắn của curcumin với chất mang PVP với cùng tỷ lệ 1:8 tồn tại chủ yếu ở trạng thái vô định hình, chính vì vậy cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất

Bàn luận

Việc sử dụng các chất mang p-cyd, HP-(3-cyd

và PVP trong hệ phân tán rắn đã cải thiện đáng

kể độ hòa tan của curcumin Trong đó, độ hòa tan curcumin từ hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp dung môi với tỷ lệ curcumin-PVP 1:8 tốt hơn

O f *

Wm: ■>• •

' - r B i H t a i

i | H : U M M C « a f M - n K ! • « • * - CM: M i f t ' - n v : >■■•' - n f M i a J a - T i M - : a ■« f w « a | -T la t ■ » « • : 1» t « M » - - l a M : i N * '- c a t

c n ta JM T -n v c :tM ic « CMfiM a w - n t | ^ H P i : i i i - T M p ; i i * C f w « a | ' i i i i a k i i c « : i t i - i - « n i : i r « 0 ' - i i t t i : i M « '- c t c i

V -V V H : i « M c a ạ r M - r a R t » J M '- t M : « M * * - n r H X f M n a ) -T i i i i M « ; t I.MO’ - c t t a M '- N i

j r a - V w * ; l « c M C a B t M - n « « U M * - n t ^ » A t ' - t t t p l t a c u i -V ta i^ -tS 'C C IlM a i-T M i t « r M ; I f l U W J M - - c a t ; ■ »

*-Hinh I Phổ nhiễu xọtiũXcủo các HPTRchứocurcumin

A:HHVL curcumin-PVP (1:8); B: HPTR curcumin-PVP (1:8) bào chế bằng PPDM; C: HPTR curcumin- HP-P-cyd (1:8) bào chế bàng PPDM; D: HPTR curcumin-p-cyd (1:6) bào ché

bàngPPDM;E:Cur

cả Điểu này có thể giải thích do PVP có khả năng

hình thành liên kết hydro nội phân tử với phân tử

curcumin, do đó ức chế hình thành và lớn lên của

mẩm tinh thể, tạo điểu kiện cho curcumin chuyển

từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình,

cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất [1] Kết

quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của

một số tác giả trên thế giới [2]

Kết luận

Đã nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang và

tỷ lệ chất mang p-cyd, HP-ỊÌ-cyd và PVP đến mức

độ và tốc độ hòa tan curcumin từ hệ phân tán rắn

Trong đó, mức độ và tốc độ hòa tan curcumin từ

hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp dung môi với tỷ lệ curcumin-PVP 1:8 tốt hơn cả

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Kaewnopparat N et al (2009), "Increased solubility, dissolution and physicochemical studies of curcumin-polyvinylpyrrolidon K-30

solid dispersions" World Academy of Science, Engineering and Technology, 55, pp.229-234

2. Xu DH et al (2006), "Dissolution and absorption researchers of curcumin in solid dispersions with the polymers PW'.Asian Journal of

Pharmacodynamic and pharmacokinetics, 6(4), pp 343-349