Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Niffedipin theo phương pháp phun sấy

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM THỊ PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN NIFEDIPIN THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** ĐÀM THỊ PHƯƠNG 1401476 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN NIFEDIPIN THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược 2.Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn chân thành đến: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Là người thầy giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Nhân dịp tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối cho phép tơi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em bên, quan tâm, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2019 Sinh viên Đàm Thị Phương MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BCS : Biopharmaceutical classification system β-CD : Beta-cyclodextrin CM : Chất mang DC : Dược chất EtOH : Ethanol HHCM : Hỗn hợp chất mang HHVL : Hỗn hợp vật lý HPTR : Hệ phân tán rắn KLPT : Khối lượng phân tử MME : Monomethylethers NF : Nifedipin PEG : Polyethylen glycol PLX : Poloxamer 407 PVP : Polyvinylpyrolydon PVP/VA : Polyvinylpyrrolydon vinyl acetat RH : Độ ẩm SD : Độ lệch chuẩn TD : Tá dược USP : United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) 𝑋̅ : Giá trị trung bình DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, kèm với phát triển xã hội, tính chất cơng việc đem lại cho người ngày nhiều áp lực Hiện xuất nhiều bệnh hậu thời đại công nghiệp như: bệnh tim mạch, bệnh tiểu đường, bệnh thần kinh,… số lượng bệnh nhân mắc bệnh tim mạch gia tăng nhanh chóng, ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống cộng đồng tạo nên gánh nặng cho xã hội Nifedipin thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci đời từ lâu giới, định phác đồ điều trị tăng huyết áp Theo hệ thống phân loại sinh dược học, nifedipin thuộc nhóm II có độ tan kém, tính thấm tốt Vì vậy, việc cải thiện sinh khả dụng đường uống dạng thuốc chủ yếu tác động vào việc cải thiện độ tan độ hòa tan nifedipin Cùng với phát triển khoa học công nghệ giới, ngành dược cho đời nhiều dạng bào chế với nhiều phương pháp bào chế giúp cải thiện độ tan dược chất, hệ phân tán rắn tạo phương pháp phun sấy có nhiều ưu điểm: hạt kích thước cỡ µm, hạt hình cầu có độ xốp cao, độ trơn chảy tốt; hệ phân tán rắn tạo thành có độ tan độ hòa tan hoạt chất cao Từ lí trên, tiến hành thực đề tài “ Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy” với mục tiêu sau: - Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy - Ứng dụng hệ phân tán rắn chứa nifedipin vào bào chế pellet % NF hòa tan 100 80 60 40 CT9 20 CT10 0 20 40 Thời gian (phút) 60 80 Hình 3.5: Đồ thị độ hòa tan nifedipin từ HPTR sử dụng kết hợp chất mang (n=3) Nhận xét: công thức phun sấy thêm PEG 6000 cho mức độ tốc độ hòa tan NF tăng lên đáng kể, hiệu suất thu sản phẩm cao: CT9 cho hiệu suất cao 81,20%, đặc biệt CT11, CT12 sau 20 phút đầu giải phóng 80% NF; sau 60 phút giải phóng 87,17% với CT12 67,11% với CT11 Với mục tiêu bào chế cơng thức HPTR đạt độ hòa tan theo chuyên luận viên nang NF USP 41 nên chọn CT11, CT12 để tiếp tục khảo sát, tối ưu 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng mannitol đến HPTR nifedipin Khi bào chế CT11, CT12 nhận thấy sản phẩm thu hút ẩm nhanh, khả trơn chảy Mannitol với ưu điểm tan tốt nước, hút ẩm khả trơn chảy tốt nên tiến hành khảo sát ảnh hưởng mannitol tới thơng số độ hòa tan, độ ẩm, hiệu suất tạo HPTR Tiến hành bào chế HPTR theo phương pháp mô tả mục 2.3.1, kết hợp mannitol với tỷ lệ trình bày bảng sau: Bảng 3.12: Cơng thức bào chế HPTR có sử dụng mannitol Thành phần CT13 CT14 Nifedipin (g) 1 PVP K30 (g) 4 PLX (g) 2 PEG 6000 (g) Mannitol 1 32 Tiến hành xác định hiệu suất phun sấy, định lượng thử hòa tan mẫu HPTR CT13, CT14 theo phương pháp mô tả mục 2.3.2 Kết trình bày bảng hình sau: Bảng 3.13: Kết hiệu suất, hàm lượng độ hòa tan HPTR sử dụng mannitol Chỉ tiêu Hiệu đánh giá suất Định phun lượng sấy (%) CT (%) CT13 51 9,46 CT14 62,5 8,52 % NF hòa tan (n=3, 𝑋̅ ± 𝑆𝐷) 10 (phút) 81,42 ±3,56 96,91 ±2,97 20 (phút) 87,2 ±2,48 98,79 ±1,99 30 (phút) 87,27 ±2,93 95,69 ±3,18 45 (phút) 88,68 ±2,88 95,12 ±2,82 60 (phút) 89,96 ±3,68 95,84 ±2,05 120 % NF hòa tan 100 80 60 40 20 CT13 CT14 0 10 20 30 40 Thời gian (phút) 50 60 70 Hình 3.6: Đồ thị độ hòa tan nifedipin từ HPTR có sử dụng mannitol (n=3) Nhận xét: kết cho thấy, có mặt mannitol cơng thức bào chế giúp q trình phun sấy tạo HPTR đạt cảm quan tốt: mịn, khô tơi, dễ thu sản phẩm, hiệu suất phun sấy có giảm độ hòa tan NF lại tăng lên nhiều: sau 20 phút 87,2% NF giải phóng CT13 98,79% NF giải phóng CT14 Có thể mannitol làm giảm tính hút ẩm chế phẩm, cải thiện độ ổn định HPTR CT14 cho độ hòa tan NF tốt nhất, đạt gần 100% sau 20 phút 95,84% sau 60 phút thử hòa tan, hiệu suất phun sấy đạt 62,5% nên chọn CT14 để bào chế HPTR, đánh giá thêm số tiêu 33 3.3 Đánh giá số tiêu hệ phân tán rắn 3.3.1 Đánh giá hình thái kích thước tiểu phân hệ phân tán rắn HPTR NF Nguyên liệu NF Hình 3.7: Hình ảnh chụp SEM HPTR nguyên liệu NF Nhận xét: hình ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét cho thấy tiểu phân NF ngun liệu có kích thước lớn khoảng 10-20 µm, hình đa giác, nhiều hình trụ dài; Các tiểu phân HPTR kích thước nhỏ hơn, khoảng µm, dạng hình cầu, bề mặt trơn tượng kết dính Hình ảnh chụp SEM HPTR có thấy vài tinh thể nhỏ, dược chất dạng kết tinh chất mang tồn dạng tinh thể 3.3.2 Độ tan Tiến hành đánh giá độ tan NF nguyên liệu NF HPTR CT14 theo phương pháp mô tả mục 2.3.2 Kết trình bày bảng sau: Bảng 3.14: Độ tan NF nguyên liệu NF HPTR CT14 CT Độ tan (µg/ml) (n=3, 𝑋̅ ± 𝑆𝐷) 48h 50h Nguyên liệu nifedipin 7,46 ± 0,02 7,46 ± 0,02 HPTR CT14 99,88 ± 0,04 100,21 ± 0,03 Nhận xét: Độ tan NF công thức HPTR cải thiện nhiều so với NF nguyên liệu Cụ thể độ tan NF HPTR tăng gấp 13,4 lần so với NF nguyên liệu Điều do: - Các chất mang sử dụng bào chế HPTR chất mang thân nước, tăng cường khả thấm ướt NF - Sự thay đổi từ trạng thái kết tinh sang dạng vơ định hình NF 34 3.3.3 Phổ nhiễu xạ tia X Phổ nhiễu xạ tia X nifedipin nguyên liệu, hỗn hợp chất mang CT14, hỗn hợp vật lý CT14 HPTR CT14 thể hình sau: Hình 3.8: Phổ nhiễu xạ tia X HPTR nifedipin Ghi chú: NL: Nguyên lyệu nifedipin, HHCM: Hỗn hợp chất mang HPTR CT14, HHVL: Hỗn hợp vật lý thành phần HPTR CT14, HPTR: HPTR CT14 Nhận xét: từ kết XRD, NF có đỉnh đặc trưng 4,0°; 5,9°; 8,1°; 9,8°; 12,24°; 12,9° HHCM có đỉnh đặc trưng 9,5°; 11,6° HHVL cho đỉnh đặc trưng 4,0°; 5,9°; 8,0°; 9,5°; 11,6° đỉnh đặc trưng đầu NF nguyên liệu có cường độ pic giảm rõ rệt, đỉnh sau hỗn hợp chất mang, cường độ pic gần không đổi so với HHCM, chứng tỏ NF HHVL chuyển phần sang dạng vơ định hình HPTR xuất đỉnh đặc trưng 9,5°; 11,6° trùng với đỉnh HHCM, đỉnh đặc trưng NF gần không thấy hình ảnh nhiễu xạ đồ Điều chứng minh NF HPTR chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vơ định hình tồn NF HPTR chủ yếu dạng vơ định hình 3.3.4 So sánh độ hòa tan nifedipin từ hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn Bào chế hỗn hợp vật lý (HHVL) có cơng thức CT14 theo phương pháp mô tả mục 2.3.1, tiến hành xác định độ hòa tan NF từ HHVL theo phương pháp mục 2.3.2 Kết trình bày bảng hình sau: Bảng 3.15: Kết độ hòa tan nifedipin từ nguyên liệu, HHVL, HPTR CT14 Thời gian % NF giải phóng (n=3, 𝑋̅ ± 𝑆𝐷) 35 (phút) HHVL Nguyên liệu HPTR CT14 10 12,84 ± 6,26 0,24 ± 0,16 96,91 ± 2,97 20 12,18 ± 5,22 3,50 ± 0,76 98,79 ± 1,99 30 12,69 ± 2,09 11,00 ± 1,80 95,69 ± 3,18 45 21,55 ± 8,6 11,98 ± 1,22 95,12 ± 2,82 60 21,92 ± 5,23 15,24 ± 1,39 95,84 ± 2,05 120 NF nguyên liệu HHVL CT14 HPTR CT14 % NF hòa tan 100 80 60 40 20 0 20 40 Thời gian (phút) 60 80 Hình 3.9: Đồ thị hòa tan nifedipin từ nguyên liệu, HHVL, HPTR CT14 (n=3) Nhận xét: hỗn hợp vật lý cho mức độ tốc độ giải phóng NF cao nguyên liệu, sau 60 phút, NF từ HHVL giải phóng 21,92% Độ hòa tan NF từ HHVL tăng không nhiều so với NF nguyên liệu HHVL sử dụng biện pháp rây trộn, cải thiện độ hòa tan có mặt chất mang thân nước làm tăng khả thấm ướt bề mặt dược chất Độ hòa tan NF HPTR cao hẳn so với nguyên liệu HHVL, sau 10 phút NF HPTR giải phóng 96,91% Như vậy, HPTR bào chế cải thiện đáng kể độ hòa tan NF 3.4 Ứng dụng bào chế pellet chứa hệ phân tán rắn nifedipin đánh giá số tiêu pellet 3.4.1 Bào chế pellet Dựa vào kết nghiên cứu HPTR trên, lựa chọn CT14 làm công thức bào chế dịch bao lên pellet trơ Tiến hành bồi mẻ 5g pellet trơ (nhân đường) với công thức dịch bồi CT14 với thay đổi số thông số kĩ thuật theo phương pháp mô tả mục 2.3.1 Hiệu suất tính chất mẫu pellet trình bày bảng sau: 36 Bảng 3.16: Kết ảnh hưởng số thông số kỹ thuật đến trình bao hiệu suất tạo pellet Cơng Tốc độ Tốc độ phun Hiệu Tính chất pellet thức gió dịch suất CT14.1 18-20 1ml/phút Dễ bồi, pellet đều, nhỏ, dễ hút ẩm 65,75% CT14.2 18-20 2ml/phút Bị dính CT14.3 25-27 1ml/phút Dễ bồi, pellet đều, đẹp 69,37% CT14.4 25-27 2ml/phút Bị dính CT14.5 30-32 1ml/phút Dễ bồi, pellet đều, đẹp 78,34% CT14.6 30-32 2ml/phút Bị dính Nhận xét: Khi thay đổi số thông số kỹ thuật trình tạo pellet từ dịch bồi CT14 nhận thấy: điều chỉnh tốc độ phun dịch ml/phút, mức tốc độ gió khác tạo thành pellet, pellet tạo đều, đẹp Kích thước pellet CT14.1 nhỏ tăng dần CT14.3, CT14.5 cho sản phẩm đẹp đồng thời hiệu suất cao Điều lý giải tốc độ gió thấp, lượng pellet bay lên khơng đủ để hứng hết dịch phun dẫn tới hiệu suất thấp; tốc độ gió cao, lượng pellet thổi lên nhiều, hứng lượng dịch phun nhiều nên pellet tạo thành có kích thước lớn đồng thời hiệu suất cao Khi tăng tốc độ phun dịch lên 2ml/phút, mức tốc độ gió bị dính q trình bồi khơng thu pellet Nguyên nhân lượng dịch phun tăng lên, tốc độ gió chưa đủ lớn, dung mơi bay khơng kịp, pellet rơi xuống ướt nên dính với pellet khác dẫn tới trình bồi bị thất bại Tiến hành định lượng thử hòa tan mẫu pellet CT14.1, CT14.3, CT14.5 theo phương pháp mô tả mục 2.3.2, kết trình bày bảng hình sau: Bảng 3.17: Kết thử độ hòa tan mẫu pellet nifedipin Chỉ tiêu đánh giá Định lượng (%) % NF hòa tan (n=3, 𝑋̅ ± 𝑆𝐷) 10 (phút) 20 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) CT CT14.1 4,73 CT14.3 5,05 CT14.5 5,22 61,34 ± 2,03 72,35 ± 3,65 78,23 ± 4,13 67,13 ± 1,04 76,81 ± 2,45 82,41 ± 3,56 37 72,77 ± 1,25 81,41 ± 2,04 86,85 ± 3,67 76,75 ± 1,15 82,28 ± 1,96 90,70 ± 2,87 82,32 ± 3,71 84,15 ± 2,85 93,25 ± 3,96 100 % NF hòa tan 80 60 40 CT14.1 20 CT14.3 CT14.5 0 10 20 30 40 Thời gian (phút) 50 60 70 Hình 3.10: Đồ thị độ hòa tan nifedipin từ mẫu pellet (n=3) Nhận xét: kết cho thấy mẫu pellet bào chế cải thiện mức độ tốc độ hòa tan dược chất tốt so với nguyên liệu Sau 10 phút, pellet CT14.1 giải phóng 61,34% NF, pellet CT14.3 giải phóng 67,13% NF pellet CT14.5 giải phóng 78,23% NF Sau 60 phút thử hòa tan, ba mẫu pellet giải phóng 80% NF Pellet CT14.5 cho mức độ tốc độ hòa tan NF tốt nhất, đặc biệt sau 20 phút pellet giải phóng 80% NF, sau 60 phút giải phóng 93,25% NF Cùng tốc độ cấp dịch ml/phút, pellet tạo thành tốc độ thổi khí thấp cho tốc độ mức độ hòa tan thấp Khi so sánh với HPTR ta thấy, công thức dịch phun pellet CT14.5 có tốc độ mức độ hòa tan NF thấp so với HPTR tạo thành phương pháp phun sấy, mannitol bao phủ bên bề mặt tiểu phân dược chất, làm giảm tốc độ thấm nước vào chất mang, làm giảm tốc độ hòa tan dược chất từ chế phẩm Trong nghiên cứu này, việc bào chế HPTR sử dụng kết hợp chất mang PVP K30, PLX, PEG 6000 mannitol, độ hòa tan NF tăng lên đáng kể (98,79% NF hòa tan sau 20 phút) Khi ứng dụng HPTR vào công thức bào chế pellet, bào chế pellet cho mức độ giải phóng NF 82,41% sau 20 phút, lớn 80% Như đạt mục tiêu đề ban đầu ứng dụng bào chế pellet chứa HPTR có độ hòa tan cao, giải phóng 80% sau 20 phút thử hòa tan 3.4.2 Đánh giá số tiêu pellet So sánh độ hòa tan nifedipin từ pellet viên nang mềm Adalat 10 mg Pellet bào chế có độ hòa tan NF cao, pellet CT14.5 cho độ hòa tan NF tốt Tiến hành xác định độ hòa tan NF từ viên nang mềm Adalat 10 mg sản xuất vào tháng 01/2019, hạn sử dụng 02/2021 hãng Bayer Pharma, Đức 38 theo phương pháp mô tả mục 2.3.2 so sánh với độ hòa tan NF từ mẫu pellet CT14.5 Mẫu trắng đo độ hấp thụ viên Adalat: tách lấy vỏ nang xử lý dung dịch aceton Vỏ nang thả vào cốc thử hòa tan mẫu thử hòa tan Sau thời điểm dịch vỏ nang lấy làm mẫu trắng Kết trình bày bảng hình sau: Bảng 3.18: Kết độ hòa tan nifedipin từ pellet CT14.5 viên Adalat 10mg % NF giải phóng (n=3, 𝑋̅ ± 𝑆𝐷) Thời gian (phút) Pellet CT14.5 Viên Adalat 10mg 10 78,23 ± 4,13 95,33 ± 3,66 20 82,41 ± 3,56 98,17 ± 1,67 30 45 86,85 ± 3,67 90,70 ± 2,87 95,81 ± 2,93 93,55 ± 0,63 60 93,25 ± 3,96 90,96 ± 1,15 120 % NF hòa tan 100 80 60 40 20 Pellet CT14.5 Viên Adalat 10 mg 0 20 40 Thời gian (phút) 60 80 Hình 3.11: Đồ thị độ hòa tan nifedipin từ pellet CT14.5 viên Adalat 10mg (n=3) Nhận xét: viên nang mềm Adalat có độ hòa tan NF cao, NF giải phóng gần hồn tồn sau 20 phút đầu (98,17%) Độ hòa tan NF mẫu pellet cho kết gần tương đương với viên Adalat, thấp phút đầu thử hòa tan, sau 60 phút, NF pellet giải phóng 93,25% Điều cho thấy tiềm ứng dụng pellet vào số dạng thuốc đường uống Đồ thị hòa tan NF từ mẫu pellet khơng gặp 39 tượng bão hòa với viên nang mềm hệ phân tán rắn, NF giải phóng từ pellet theo lớp, theo chế hòa tan, giải phóng KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Sau thời gian nghiên cứu, khóa luận đạt mục tiêu đề ra: Đã bào chế HPTR NF phương pháp phun sấy sử dụng máy phun sấy Buchi B191 với công thức bào chế thông số kỹ thuật sau: Công thức HPTR: NF 1g PVP K30 4g PLX 2g PEG 6000 4g Mannitol 1g Dichoromethan 10ml Ethanol 96 100ml Thông số phun sấy: Nhiệt độ khí đầu vào 50°C Tốc độ hút khí 90% Ấp suất khí nén kg/cm2 Tốc độ phun dịch ml/phút Đã đánh giá số đặc tính HPTR: hình dạng, kích thước tiểu phân, độ tan, độ hòa tan, mức độ kết tinh HPTR có độ hòa tan NF đạt 80% sau 20 phút Bước đầu bào chế pellet từ công thức HPTR phương pháp bồi dần sử dụng máy bao tầng sôi mini Glatt Kết thử hòa tan đạt 80% sau 20 phút Thơng số kỹ thuật bồi dần: Nhiệt độ đầu vào 50°C Nhiệt độ pellet 40±2°C Lưu lượng khí đầu vào 30-32 m3/h Áp suất súng phun 1,2 bar Đường kính vòi phun 0,5 mm Tốc độ phun dịch 60 ml/h 40 Thời gian giũ s/lần Đề xuất: Nâng cấp quy mô bào chế HPTR nghiên cứu độ ổn định HPTR TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Chu Quỳnh Anh (2013), Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ tan độ hòa tan felodipin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ mơn Hóa dược (2006), Hóa dược tập II, tr 132-157 Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, tr 678 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 1056-1058 Bộ Y tế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học Trần Trịnh Công (2015), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Huy Dung (2000), Nội khoa tim mạch, tr 40-44 Nguyễn Đăng Hòa (2005), Kỹ thuật bào chế pellet, tr.35-84 Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài, Luận án tiến sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Phan Thị Phượng (2016), Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn andrographolid để cải thiện độ hòa tan viên nén, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 12 Vidal (2009) TÀI LIỆU TIẾNG ANH 13 A Sharma, al et (2011), "Solid dispersion: A promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug", International Journal of Drug Delivery, 3(2), pp 149-170 14 Bhyan B, Bhyan S, et al (2014), "Development and characterization of solid dispersion to enhance the dissolution profile of Nifedipine with PVP K30 and 41 Poloxamer 407", International Journal of Research in Pharmacy & Science, 4(4), pp 1-6 15 Bley H., Fussnegger B., et al (2010), "Characterization and stability of solid dispersions based on PEG/polymer blends", Int J Pharm, 390(2), pp 165-73 16 Celik M., C Wendel S (2005), "Spray-drying and pharmaceutical technology", Drug and the pharmaceutical sciences, pp 154, 129 17 Chiou W L., Riegelman S (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", J Pharm Sci, 60(9), pp 1281-302 18 Chutimaworapan S, Ritthidej GC, et al (2000), "Effect of water-soluble carriers on dissolution characteristics of nifedipine solid dispersions", Drug development and industrial pharmacy, 26(11), pp 1141-1150 19 Desai DS, Abdelnasser MA, et al (1994), "Photostabilization of uncoated tablets of sorivudine and nifedipine by incorporation of synthetic iron oxides", International journal of pharmaceutics, 103(1), pp 69-76 20 Hecq Jérôme, Deleers Michel, et al (2005), "Preparation and characterization of nanocrystals for solubility and dissolution rate enhancement of nifedipine", International journal of pharmaceutics, 299(1-2), pp 167-177 21 Jagdale S C., Jadhav V N., et al (2012), "Solubility enhancement, physicochemical characterization and formulation of fast-dissolving tablet of nifedipine-betacyclodextrin complexes.", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 48(1), pp 131-145 22 Larry LA, Albert WB, et al (2006), "Super disintegrants: Characterization and function", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1, pp 2623-2638 23 Leuner C., Dressman J (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", Eur J Pharm Biopharm, 50(1), pp 47-60 24 Lindenberg Marc, Kopp Sabine, et al (2004), "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58(2), pp 265-278 25 Martindale (2009), 36th, pp 1350-1356 42 26 Nahata Milap C, Morosco Richard S, et al (2002), "Stability of nifedipine in two oral suspensions stored at two temperatures", Journal of the American Pharmaceutical Association (1996), 42(6), pp 865-867 27 R Patil, al et (2011), "Solid dispersion: strategy to enhance solubility", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 8(2), pp 66-73 28 Rodriguez-Hornedo N., Murphy D (1999), "Significance of controlling crystallization mechanisms and kinetics in pharmaceutical systems", J Pharm Sci, 88(7), pp 651-660 29 Sigma product information No N7634 30 Singh Abhishek, Van den Mooter Guy (2016), "Spray drying formulation of amorphous solid dispersions", Advanced drug delivery reviews, 100, pp 27-50 31 Swarbrick, James, et al (2000), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology: Volume 20 - Supplement 3, CRC press 32 Ueda K., Higashi K., et al (2012), "Mechanistic differences in permeation behavior of supersaturated and solubilized solutions of carbamazepine revealed by nuclear magnetic resonance measurements", Mol Pharm, 9(11), pp 30233033 33 US (2018), "USP Monographs: Nifedipine Capsules", USP 41, pp 2935-2937 34 Vippagunta Sudha R, Maul Karin A, et al (2002), "Solid-state characterization of nifedipine solid dispersions", International journal of pharmaceutics, 236(12), pp 111-123 43 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ hấp thụ UV nifedipin Phụ lục 2: Kết hàm ẩm công thức HPTR CT CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 Hàm ẩm (%) 11,11 11,20 9,05 8,96 10,08 6,92 5,56 CT CT8 CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 CT14 Hàm ẩm (%) 7,76 6,54 8,49 6,20 5,93 3,88 3,33 Phụ lục 3: Kết chụp phổ nhiễu xạ tia X Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Nguyen lieu 3000 2900 2800 2700 2600 2500 2400 2300 2200 d=7.556 2100 2000 1900 1700 1500 1400 d=5.492 d=11.044 1600 1300 1200 d=1.723 d=2.141 d=2.506 d=2.044 200 d=2.373 d=2.813 d=2.731 d=3.205 300 d=3.446 d=3.633 400 d=3.376 d=3.311 500 d=4.069 d=3.938 600 d=6.063 800 d=4.855 d=4.698 900 d=5.207 d=8.569 1000 700 d=4.543 1100 d=36.435 Lin (Cps) 1800 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: DHD Nlieu.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 mm Nguyên liệu NF 44 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - HHVL 1500 1400 1300 1200 1100 1000 d=3.819 d=5.515 700 d=4.657 d=7.546 800 d=11.067 Lin (Cps) 900 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: DHD HHVL.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 mm Hỗn hợp vật lý Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - HHCM 1500 1400 1300 1200 1100 d=3.820 1000 800 d=4.666 Lin (Cps) 900 700 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: DHD HHCmang.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 Hỗn hợp chất mang Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - HPTR 1500 1400 1300 1200 1100 1000 d=3.826 800 d=4.655 Lin (Cps) 900 700 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: DHD HPRT.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 16 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 mm Hệ phân tán rắn 45 Phụ lục 4: Hình ảnh chụp SEM hình ảnh chụp nhân đường, pellet nifedipin Nguyên liệu NF HPTR CT14 PL4.1: Hình ảnh chụp SEM nguyên liệu HPTR Nhân đường Pellet nifedipin PL4.2: Hình ảnh nhân đường pellet nifedipin Nhân đường Pellet nifedipin PL4.3: Hình ảnh kính hiển vi điện tử vật kính 46 ... chứa hệ phân tán rắn nifedipin đánh giá số đặc tính pellet 2.3 Phương pháp thực nghiệm 2.3.1 Các phương pháp bào chế 2.3.1.1 Bào chế hệ phân tán rắn nifedipin Tiến hành bào chế HPTR NF phương pháp. .. pháp phun sấy với mục tiêu sau: - Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy - Ứng dụng hệ phân tán rắn chứa nifedipin vào bào chế pellet CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Tổng quan... tốt; hệ phân tán rắn tạo thành có độ tan độ hòa tan hoạt chất cao Từ lí trên, tiến hành thực đề tài “ Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy với mục tiêu sau: - Nghiên