Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm bào chế hệ phân tán rắn (HPTR) để làm tăng độ tan và mức độ tan nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất loratadin (LOR) - một dược chất có tác dụng điều trị bệnh dị ứng, nhưng không tan trong nước.
Trang 1NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN TẮN LORATADIN
BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HỖN HỢP VẬT LÝ
VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐUN CHẢY
Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch*
TÓM TẮT
Mục tiêu: nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn(HPTR) để làm tăng độ tan và mức độ tan nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất loratadin (LOR) - một dược chất có tác dụng điều trị bệnh dị ứng, nhưng không tan trong nước Đối tượng và phương pháp: HPTR chứa LOR được bào chế bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure và phương pháp đun chảy với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 Kết quả: bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure (tỷ lệ 1:10), độ tan của LOR từ HPTR tăng 1,6 lần và bằng phương pháp đun chảy với chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000 (cùng tỷ lệ 1:10), độ tan của LOR từ HPTR tăng lần lượt là 1,9
và 2,3 lần so với LOR nguyên liệu Kết luận: đã bào chế được HPTR chứa LOR Với tỷ lệ 1:10 (LOR: chất mang), độ tan của LOR từ HPTR của phương pháp đun chảy lớn hơn 1,4 lần so với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý
* Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý; Phương pháp đun chảy
Study on Preparation of Loratadine Solid Dispersions by Physical Mixture and Melting Method
Summary
Objectives: To formulate solid dispersions which increases solubility and dissolution rate, enhancing bioavailability of drug LOR (LOR) - it is used to treat allergies but insoluble in water Methods: Solid dispersions of LOR prepared by the physical mixture (with ure) and the melting method (with PEG 4000, PEG 6000) Results: The physical mixture with ure (1:10 ratio), solubility of LOR from solid dispersions increased 1.6 times as much as pure LOR The melting method using PEG 4000, PEG 6000 as carrier (1:10 ratio), solubility of LOR from solid dispersions increased 1.9 times and 2.3 times as much as pure LOR, respectively Conclusion: Solid dispersions of LOR has been established With the ratio of 1:10 (LOR: carrier), solubility of LOR from solid dispersions by melting method increased 1.4 times as much as physical mixture
* Key words: Loratadine; Solid dispersions; Physical mixture; Melting method
ĐẶT VẤN ĐỀ
Loratadin là dược chất thuộc nhóm kháng
histamin thế hệ thứ hai, được sử dụng
rộng rãi trong điều trị bệnh dị ứng, ngứa
và nổi mề đay [1] Nhưng LOR hầu như không tan trong nước [5], nên sinh khả dụng của dược chất này khá thấp Vì vậy,
* Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan (loan29591@gmail.com)
Ngày nhận bài: 17/07/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 30/11/2015
Ngày bài báo được đăng: 01/12/2015
Trang 2để cải thiện sinh khả dụng, cần phải làm
tăng mức độ và tốc độ hòa tan của LOR
Hiện nay, các nhà bào chế trên thế giới
đang nghiên cứu hệ HPTR đối với những
dược chất ít tan trong nước nhằm làm
tăng độ tan, sinh khả dụng và hiệu lực tác
dụng của dược chất [2] Do đó, chúng tôi
nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR
bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý
(với ure) và phương pháp đun chảy (với
chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000)
nhằm cải thiện tốc độ, mức độ hòa tan để
làm tăng sinh khả dụng của LOR
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1 Nguyên vật liệu và thiết bị
* Nguyên liệu và hóa chất:
Bảng 1: Các nguyên vật liệu, hoá chất
sử dụng trong nghiên cứu
nghiệm TW
Dược điển Việt Nam IV Hàm lượng: 99,16%
* Thiết bị:
- Máy thử độ hòa tan SR8 plus (Handson
Reseach, Mỹ)
- Máy quang phổ LABOMED UV-VIS
Spectro UVD 2960 (Mỹ)
- Máy khuấy từ IKA RW16 (Hàn Quốc)
- Máy siêu âm Elma S100H (Đức)
- Máy đo pH Meller Toledo (Thụy Sĩ)
- Cân phân tích Meller Toledo có độ chính xác 0,1 mg (Thụy Sĩ)
- Cân kỹ thuật Satorius độ chính xác 0,01 g (Đức)
- Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích và bào chế
2 Phương pháp nghiên cứu
* Phương pháp bào chế HPTR chứa LOR:
- Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý: + Cân 2,00 g LOR và chất mang (ure) theo tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 và 1:10
+ Nghiền mịn LOR và ure Rây qua rây
có kích thước 0,315 mm
+ Trộn LOR và ure thành khối bột kép theo nguyên tắc đồng lượng
+ Rây lại hỗn hợp qua rây có kích thước 0,315 mm
- Phương pháp đun chảy:
Bào chế HPTR chứa LOR với chất mang PEG 4.000 hoặc PEG 6.000, cụ thể: + Cân 2,00 g LOR và lượng chất mang (PEG 6.000 hoặc PEG 4.000) theo tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5 và 1:10
+ Đun chảy cách thủy chất mang (PEG 4.000 hoặc PEG 6.000) cho nóng chảy hoàn toàn Thêm LOR, vừa đun vừa khuấy ở nhiệt độ khoảng 70°C cho đến khi tan hoàn toàn Thu được dung dịch trong suốt
+ Làm lạnh nhanh hỗn hợp trên bằng nước đá Đồng thời, khuấy liên tục cho tới khi thu được hỗn hợp đông đặc
Trang 3+ Để sản phẩm ổn định trong bình hút
ẩm trong 24 giờ Sau đó, nghiền nhỏ và
rây sản phẩm qua rây có kích thước
0,315 mm
* Phương pháp đánh giá độ hòa tan:
- Định lượng LOR: bằng phương pháp
quang phổ hấp thụ tử ngoại tại bước
sóng 247 nm [3, 4]
- Đánh giá độ hòa tan: thực hiện trên
thiết bị đo độ hòa tan kiểu cánh khuấy
trong môi trường đệm phosphat (pH = 6,8)
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
1 Kết quả xây dựng đường chuẩn
của LOR
- Xác định cực đại hấp thụ của dung
dịch LOR chuẩn:
Tiến hành ghi phổ dung dịch LOR chuẩn
có nồng độ khoảng 10 mcg/ml trong đệm
phosphat pH 6,8 từ bước sóng 200 - 400 nm
Mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,8
trong đệm pH 6,8
Trong khoảng từ 200 - 400 nm, dung dịch LOR có 2 cực đại hấp thụ tại bước sóng 211 nm và 247 nm Tuy nhiên, tại bước sóng 211 nm, dung dịch có độ hấp thụ cao, cần phải pha loãng Do đó, chọn bước sóng 247 nm để đo mật độ quang của dung dịch LOR
- Xây dựng đường chuẩn:
Bảng 2: Kết quả đo mật độ quang của
dung dịch LOR trong đệm phosphat pH 6,8 (n = 6)
Nồng độ
Mật độ quang
trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Kết quả xây dựng đường chuẩn cho thấy: trong khoảng nồng độ khảo sát từ
8 - 16 mcg/ml, đường chuẩn của LOR thu được là một đường thẳng tuyến tính, có phương trình hồi quy y = 0,0472x - 0,07 với hệ số tương quan R2 = 0,9998 Như vậy,
Nồng độ (mcg/ml)
Trang 4có sự tương quan tuyến tính giữa mật độ
quang và nồng độ dung dịch trong khoảng
khảo sát Ngoài ra, phương pháp có độ
lặp lại tốt với các giá trị RSD < 2% Do đó,
có thể sử dụng phương pháp quang phổ
hấp thụ UV tại bước sóng 247 nm để định
lượng LOR
2 Kết quả nghiên cứu bào chế HPTR
- Kết quả khảo sát độ hòa tan của LOR nguyên liệu:
Đo độ hòa tan của LOR nguyên liệu
ở dạng bột mịn trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 bằng phương pháp đánh giá độ hòa tan
Bảng 3: Tỷ lệ (%) LOR nguyên liệu hòa tan của theo thời gian trong môi trường đệm
phosphate pH 6,8 (n = 6, X ± SD)
Tỷ lệ LOR hòa tan (%) 7,59 ±
0,19
8,33 ± 0,22
9,22 ± 0,38
10,29 ± 0,43
10,51 ± 0,51
11,39 ± 0,65
12,92 ± 0,67
+ Khả năng hòa tan của LOR nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 rất thấp Sau 180 phút, chỉ có 12,92% LOR được hòa tan
+ LOR rất sợ nước, nên khi hòa tan, các tiểu phân dược chất nổi lên trên bề mặt môi trường hòa tan và có xu hướng kết tụ lại với nhau Do đó, diện tích tiếp xúc của LOR với môi trường hòa tan rất nhỏ Vì vậy, để cải thiện mức độ và tốc độ hòa tan của LOR, cần làm tăng tính thấm của các tiểu phân LOR với môi trường hòa tan
- Kết quả bào chế hỗn hợp vật lý của LOR với ure:
Hỗn hợp vật lý của LOR với ure có tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 được bào chế bằng phương pháp trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lượng Kết quả đánh giá độ hòa tan của LOR từ các hỗn hợp này được trình bày trong bảng 4 và hình 4
Thời gian (phút)
Nguyên liệu
Trang 5Bảng 4: Tỷ lệ (%) LOR trong hỗn hợp vật lý với ure hòa tan theo thời gian trong môi
trường đệm phosphat pH 6,8 (n = 6, X ± SD)
Thời gian
ph t
Tỷ lệ (%) LOR hòa tan
Nguyên liệu
HPTR
Tỷ lệ (LOR:Ure)
5 7,59 ± 0,16 8,40 ± 0,32 9,33 ± 0,46 12,53 ± 0,37 15,32 ± 0,49
10 8,33 ± 0,22 8,78 ± 0,46 9,86 ± 0,52 13,10 ± 0,42 16,15 ± 0,55
15 10,29 ± 0,28 10,69 ± 0,57 10,92 ± 0,61 12,66 ± 0,56 17,46 ± 0,77
30 9,22 ± 0,35 10,92 ± 0,65 11,35 ± 0,77 12,74 ± 0,58 17,50 ± 0,86
60 10,51 ± 0,41 11,10 ± 0,74 11,62 ± 0,79 14,18 ± 0,69 18,12 ± 0,98
120 11,39 ± 0,47 12,05 ± 0,83 13,57 ± 0,85 15,06 ± 0,73 18,77 ± 1,01
180 12,92 ± 0,50 13,21 ± 0,91 14,90 ± 0,93 15,72 ± 0,81 20,51 ± 1,12
Hỗn hợp vật lý với chất mang là ure cải thiện được độ hòa tan của LOR so với dạng nguyên liệu, nhưng không đáng kể Sau 180 phút, ở tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 độ hòa tan của LOR lần lượt là 13,21%; 14,90%; 15,72% Nhưng khi tăng tỷ lệ lên đến 1:10, mức độ hòa tan của LOR tăng lên 20,51%, tăng gấp 1,6 lần so với dạng nguyên liệu ban đầu
- Kết quả bào chế HPTR với chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000 bằng phương pháp đun chảy:
Thời gian (phút)
Nguyên liệu
Tỷ lệ 1:1
Tỷ lệ 1:3
Tỷ lệ 1:5
Tỷ lệ 1:10
Trang 6+ HPTR với chất mang là PEG 4.000
Các HPTR của LOR với chất mang PEG 4.000 theo tỷ lệ khác nhau được bào chế bằng phương pháp đun chảy Kết quả đánh giá độ hòa tan của LOR từ các HPTR được trình bày trong bảng 5 và hình 5
Bảng 5: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan từ HPTR với PEG 4.000 bằng phương pháp đun chảy
theo thời gian (n = 6, X ± SD)
Thời gian
ph t
Tỷ lệ (%) LOR hòa tan
Nguyên liệu
HPTR
Tỷ lệ (LOR:PEG 4.000)
5 7,59 ± 0,16 12,62 ± 0,51 15,06 ± 0,67 17,64 ± 0,69 19,65 ± 0,77
10 8,33 ± 0,22 11,81 ± 0,58 13,72 ± 0,79 15,80 ± 0,74 21,31 ± 0,89
15 10,29 ± 0,28 10,85 ± 0,66 12,70 ± 0,81 14,65 ± 0,86 21,97 ± 0,95
30 9,22 ± 0,35 11,03 ± 0,74 13,95 ± 0,89 15,31 ± 0,95 21,89 ± 1,09
60 10,51 ± 0,41 12,52 ± 0,79 14,46 ± 0,97 16,68 ± 1,04 23,18 ± 1,12
120 11,39 ± 0,47 13,24 ± 0,83 15,22 ± 1,01 17,82 ± 1,15 24,51 ± 1,27
180 12,92 ± 0,50 14,37 ± 0,90 16,23 ± 1,11 18,06 ± 1,28 24,88 ± 1,35
bằng phương pháp đun chảy
Độ hòa tan của LOR đã được cải thiện rõ rệt so với dạng nguyên liệu khi bào chế HPTR của LOR với chất mang là PEG 4.000 bằng phương pháp đun chảy Sau 180 phút, HPTR với tỷ lệ 1:1 có 14,37% LOR hòa tan và HPTR với tỷ lệ 1:10 có 24,88% LOR hòa tan, tăng 1,9 lần so với LOR nguyên liệu
Nguyên liệu
Tỷ lệ 1:1
Tỷ lệ 1:3
Tỷ lệ 1:5
Tỷ lệ 1:10
Thời gian (phút)
Trang 7- HPTR với chất mang là PEG 6.000:
Các HPTR của LOR với chất mang PEG 6.000 theo tỷ lệ khác nhau được bào chế
bằng phương pháp đun chảy Kết quả đánh giá độ hòa tan của LOR từ các HPTR
được trình bày trong bảng 6 và hình 6
Bảng 6: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan từ HPTR với PEG 6.000 bằng phương pháp đun
chảy theo thời gian (n = 6, X ± SD)
Thời gian
ph t
Tỷ lệ (%) LOR hòa tan
Nguyên liệu
HPTR
Tỷ lệ (LOR: PEG 6.000)
5 7,59 ± 0,16 14,37 ± 0,32 16,24 ± 0,49 18,11 ± 0,85 25,13 ± 0,97
10 8,33 ± 0,22 14,97 ± 0,41 15,53 ± 0,57 17,65 ± 0,89 27,05 ± 1,08
15 10,29 ± 0,28 15,86 ± 0,50 16,63 ± 0,64 18,56 ± 0,93 26,69 ± 1,22
30 9,22 ± 0,35 17,64 ± 0,67 18,87 ± 0,71 19,71 ± 1,05 27,53 ± 1,31
60 10,51 ± 0,41 18,32 ± 0,72 19,34 ± 0,83 21,06 ± 1,12 28,21 ± 1,47
120 11,39 ± 0,47 20,32 ± 0,86 21,19 ± 0,91 22,37 ± 1,28 28,66 ± 1,53
180 12,92 ± 0,50 21,01 ± 0,93 22,25 ± 1,01 23,58 ± 1,36 30,20 ± 1,79
bằng phương pháp đun chảy
Độ hòa tan của LOR đã được cải thiện rõ rệt so với dạng nguyên liệu khi bào chế
HPTR của LOR với chất mang là PEG 6.000 bằng phương pháp đun chảy Sau 180 phút,
độ hòa tan của HPTR với tỷ lệ 1:1, tăng gấp 1,6 lần so với dạng LOR nguyên liệu và
tăng gấp 2,3 lần ở tỷ lệ 1:10 Khi tăng tỷ lệ PEG 6.000, độ hòa tan của LOR tăng lên,
nhưng không nhiều giữa các tỷ lệ liền kề
Nguyên liệu
Tỷ lệ 1:1
Tỷ lệ 1:3
Tỷ lệ 1:5
Tỷ lệ 1:10
Thời gian (phút)
Trang 8Trong phương pháp đun chảy, HPTR
với chất mang là PEG 6.000 cải thiện độ
hòa tan của LOR tốt hơn HPTR với chất
mang là PEG 4.000 Sau 180 phút, với tỷ
lệ 1:10, HPTR với chất mang là PEG
4.000, độ hòa tan của LOR tăng gấp 1,9
lần so với dạng nguyên liệu, còn với chất
mang là PEG 6.000, độ hòa tan của LOR
đã tăng lên gấp 2,3 lần
KẾT LUẬN
- Đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa
LOR bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật
lý với ure Ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan của
LOR tăng gấp 1,6 lần so với LOR nguyên
liệu
- Đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa
LOR bằng phương pháp đun chảy với
chất mang là PEG 4.000 và PEG 6.000
Với PEG 4.000, ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan
của LOR tăng 1,9 lần, còn với PEG 6.000
cũng ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan tăng gấp 2,3
lần so với LOR nguyên liệu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Đào Văn Phan Dược lý học lâm sàng
(tái bản lần thứ hai) NXB Y học 2012,
tr.544-549
2 Dixit AK, Singh RP, Singh S Solid
dispersion A strategy for improving the solubility
of poorly soluble drugs Int Res in Pharma and Bio Sciences 2012, 3 (2), pp.960-966
3 Ilangovan Ponnilavarasani, Chebrolu.Sunil Narendra Kumar and P Asha Simultaneous
estimation of ambroxol hydrochloride and LOR in tablet dosage form by using UV spectrophotometric method International Journal
of Pharma and Bio Sciences 2011, 2 (2), pp.338-344
4 KB Shalini, Nalini Kanta Sahoo,
B Gopinadh, T Jyothi, P Vijay Kumar
Development and validation of LOR in bulk and pharmaceutical dosage form by UV spectroscopic method International Journal of Pharmaceutical Research & Analysis 2014,
4 (1), pp.39-43
5 Moffat AC, Osselton MD and Widdop B
Clarke S Analysis of drug and poison Third
edition Pharmaceutical Press, London 2004, pp.1186-1187