Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  MAI HOÀNG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  Người thực hiện: MAI HOÀNG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa : QH2015.Y Người hướng dẫn : ThS NGUYỄN THỊ HUYỀN Hà Nội – 2020 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn tới ThS Nguyễn Thị Huyền - người quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn động viên tơi suốt q trình thực hồn thiện khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Văn Khanh toàn thể thầy cô môn Bào chế Công nghệ dược phẩm thầy cô môn Dược lý Dược lâm sàng, Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc giúp đỡ tạo điều kiện trình làm khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy ban Chủ nhiệm khoa, phịng ban cán nhân viên khoa Y - Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội, người dạy bảo năm học tập trường Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè - người ln động viên, quan tâm, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập làm khóa luận Trong q trình làm khóa luận, khơng tránh khỏi thiếu sót, tơi mong nhận góp ý thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2020 Sinh viên MAI HOÀNG ANH DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký Hiệu Nội Dung CDH Chất diện hoạt DĐVN Dược Điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn LOR Loratadin PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TKHH Tinh khiết hóa học UV-VIS Tử ngoại - khả kiến (Ultraviolet - Visible) Vđ Vừa đủ XRD Nhiễu xạ tia X (Xray diffraction) DANH MỤC CÁC BẢNG STT Bảng 2.1 Bàng 2.2 Bảng 2.3 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Hình 1.1 Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 Hình 3.11 Hình 3.12 Hình 3.13 Hình 3.14 Hình 3.15 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan loratadin 1.1.1 Công thức hóa học tính chất vật lý 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Một số dạng bào chế .3 1.2 Tổng quan hệ phân tán rắn (HPTR) .4 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phân loại .4 1.2.3 Cơ chế làm tăng giải phóng dược chất HPTR 1.2.4 Ưu nhược điểm HPTR 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn .5 1.2.6 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.2.7 Phương pháp đánh giá 10 1.3 Tổng quan phương pháp phun sấy 11 1.3.1 Khái niệm 11 1.3.2 Ưu nhược điểm phương pháp phun sấy 11 1.3.3 Quá trình phun sấy 12 1.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới trình phun sấy 12 1.3.5 Ứng dụng phun sấy 13 1.4.Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn lora 1.4.1 Nghiê 1.4.2 Nghiê CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1.Nguyên vật liệu thiết bị 2.2.1 Nguyên vật liệu 2.2.2 Thiết bị dụng cụ 2.2.Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 2.2.2 Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm, xử lý số liệu tối ưu hóa cơng thức CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1.Định lượng loratadin phương pháp đ 3.1.1 Xác đị 3.1.2 Đường 3.2.Khảo sát độ hòa tan loratadin nguyên 3.3.Khảo sát sơ xây dựng công thức hệ pháp phun sấy 3.3.1 Khảo s 3.3.2 Khảo s 3.3.3 Khảo s đến khả hòa tan loratadin 3.4.Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thứ 3.4.1 Các bi dạng vơ định hình nhờ q trình bốc nhanh dung môi Phương pháp phun sấy giúp cải thiện độ hòa tan dược chất, tránh biến tính dược chất chất mang phải tiếp xúc lâu với nhiệt độ cao phương pháp đun chảy Ngồi ra, bột phun sấy có kích thước tiểu phân bé, độ xốp cao yếu tố làm tăng độ hòa tan dược chất [27, 34] Tuy nhiên, hiệu suất phương pháp phun sấy thấp so với phương pháp dung môi khác Năm 2013, Frizon cộng tiến hành bào chế HPTR loratadin hai phương pháp cô quay áp suất chân không phương pháp phun sấy Kết nghiên cứu khơng có khác biệt đáng kể tính chất HPTR sản phẩm bào chế phương pháp cô quay phun sấy Tuy nhiên kỹ thuật phun sấy đánh giá cao dễ dàng điều chỉnh thơng số để thu đươc sản phẩm với đặc tính mong muốn mở rộng quy mô bào chế [12] Nghiên cứu thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức dựa số yếu tố công thức (tỷ lệ HPMC/LOR, tỷ lệ Tween 80/LOR) yếu tố thông số kỹ thuật (nhiệt độ đầu vào, tốc độ bơm dịch) nhằm tăng độ tan loratadin hiệu suất phun sấy Phương pháp thiết kế tối ưu hóa cơng thức đơn giản, dễ thực công thức tối ưu lựa chọn tương đối phạm vi khảo sát Trong nghiên cứu này, phần mềm MODDE 12.0 sử dụng để thiết kế thí nghiệm cách ngẫu nhiên dựa nguyên tắc hợp tử tâm thu 27 thí nghiệm có thí nghiệm tâm Từ kết thực nghiệm, đánh giá ảnh hưởng yếu tố công thức tới tiêu chí đề phầm mềm FormRules v2.0 Cuối cùng, cơng thức tối ưu HPTR loratadin dự đốn dựa phần mềm INForm v3.1 sở thuật tốn thống kê logic Cơng thức tối ưu đưa phần mềm INForm v3.1 sau: Tỷ lệ HPMC E6/LOR 9,66; tỷ lệ Tween 80/LOR 0,11; nhiệt độ đầu vào 115ºC; tốc độ bơm dịch 1100 ml/giờ Với công thức tối ưu HPTR đưa ra, độ hòa tan loratadin cải thiện đáng kể Khi loratadin nguyên liệu cho kết thử độ hòa tan sau đạt 12,69% lượng loratadin hịa tan từ HPTR đạt 55% sau phút 64,22% sau 15 phút, tức tăng gấp lần so với loratadin nguyên liệu Điều tương đồng với kết nghiên cứu HPTR loratadin Khurshid Jahan cộng (2016) Kết nghiên cứu cho thấy HPTR loratadin với chất mang HPMC K 100 LV tỷ lệ dược chất/tá dược 1/7 điều chế phương pháp dung môi có độ hịa tan cao nhất, gấp lần so với loratadin nguyên liệu [13] 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Qua q trình thực nghiệm, chúng tơi thu số kết sau: Đã bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn loratadin phương pháp phun sấy Các mẫu HPTR bào chế theo phương pháp phun sấy sử dụng chất mang khác PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 Kết thử nghiệm hòa tan cho thấy chất mang HPMC E6 phù hợp để bào chế HPTR loratadin Tỷ lệ chất mang HPMC E6 : LOR : Tween 80 : : 0,1 có độ hịa tan cao cơng thức khảo sát Đã tối ưu hóa công thức số thông số kỹ thuật trình bào chế hệ phân tán rắn loratadin phương pháp phun sấy Tỷ lệ HPMC E6/LOR Tỷ lệ Tween 80/LOR Nhiệt độ đầu vào Tốc độ bơm dịch KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tơi xin có số đề xuất sau: • Đánh giá độ ổn định HPTR tối ưu trog thời gian dài • Nghiên cứu ứng dụng vào dạng bào chế cụ thể viên nén, viên nang, 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2012), Dược Lý Học, Nhà xuất Y học, Vol 2, 351-353 Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia, 923-925 Từ Minh Kng, Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất Y học, 28-29 Đào Hồng Loan, Nguyễn Văn Bạch (2016), "Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin phương pháp bốc dung mơi", Tạp chí Y - Dược học quân sự, Nguyễn Văn Long (1993), "Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc", Tạp chí Dược học, 6, 10-14 TIẾNG ANH Agatonovic K S, Beresford R (2000), "Basic concepts of artificial neural network (ANN) modeling and its application in pharmaceutical research", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 22(5), 717-727 Albertini B, Mezzena M, Passerini N, Rodriguez L, Scalia S (2009), "Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of Pharmaceutical Sciences, 98(8), 2759-2769 Alison B (2009), Martindale: the complete drug reference, Pharmaceutical Press London, Vol 3709 Celik M, Wendel S C (2005), "Spray drying and pharmaceutical applications", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 154, 129 10 Chauhan B, Shimpi S, Paradkar A (2005), "Preparation and evaluation of glibenclamide-polyglycolized glycerides solid dispersions with silicon dioxide by spray drying technique", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 26(2), 219-230 11 Chiou W L, Riegelman S (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of Pharmaceutical Sciences, 60(9), 1281-1302 12 Frizon F, de Oliveira Eloy J, Donaduzzi C M, Mitsui M L, Marchetti J M (2013), "Dissolution rate enhancement of loratadine in polyvinylpyrrolidone K-30 solid dispersions by solvent methods", Powder Technology, 235, 532-539 13 Jahan K, Sultana Z, Karim S, Ali H, Uddin J (2017), "Enhancement of dissolution properties of poorly water soluble drug loratadineby using different techniques of solid dispersion", World Journal of Science and Engineering, 2(1), 103108 14 Kamalakkannan V, Puratchikody A, Masilamani K, Senthilnathan B (2010), "Solubility enhancement of poorly soluble drugs by solid dispersion technique–A review", Journal of Pharmacy Research, 3(9), 2314-2321 15 Kaur J, Aggarwal G, Singh G, Rana A C (2012), "Improvement of drug solubility using solid dispersion", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(2), 47-53 16 Kawabata Y, Wada K, Nakatani M, Yamada S, Onoue S (2011), "Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications", International Journal of Pharmaceutics, 420(1), 1-10 17 Keith P K, Desrosiers M, Laister T, Schellenberg R R, Waserman S (2012), "The burden of allergic rhinitis (AR) in Canada: perspectives of physicians and patients", Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 8(1), 18 Leuner C, Dressman J (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(1), 47-60 19 Moffat A, Osselton M D, Widdop B (2011), Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, 1585-1586 20 Narang A, Shrivastava A (2002), "Melt extrusion solid dispersion technique", Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(8), 111-115 21 National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases (2012), LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury 22 Paudwal G, Rawat N, Gupta R, Baldi A, Singh G, Gupta P N (2019), "Recent Advances in Solid Dispersion Technology for Efficient Delivery of Poorly WaterSoluble Drugs", Current Pharmaceutical Design, 25(13), 1524-1535 23 Pawar A (2012), "Novel techniques for solubility, dissolution rate and bioavailability enhancement of class II and IV drugs", Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, 2(13), 24 Rahman M M, Moniruzzaman M, Haque S, Azad M A K, Aovi F I, Sultana N A "Effect of Poloxamer on release of poorly water soluble drug Loratadine from solid dispersion: Kneading method", Antimicrobial activity of berries and leaves essential oils of Macedonian Juniperus foetidissima Willd.(Cupressaceae), 45 25 Schiguchi K, Obi N (1961), "Studies on absorption of eutectic mixture", A comparis on of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of oridinary sulfathiazole in man, 9(11), 866-872 26 Serajuddin A T (2007), "Salt formation to improve drug solubility", Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), 603-616 27 Sharma A, Jain C P (2011), "Solid dispersion: A promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug", International Journal of Drug Delivery, 3(2), 149 28 Singh A, Van den Mooter G (2016), "Spray drying formulation of amorphous solid dispersions", Advanced Drug Delivery Reviews, 100, 27-50 29 Soo-Youn An, Choi Hyo Geun, Kim Si Whan, Park Bumjung, Lee Joong Seob, Jang Jeong Hun, Sung Myung-Whun (2015), "Analysis of various risk factors predisposing subjects to allergic rhinitis", Asian Pacific journal of allergy and immunology, 33(2) 30 Sosnik A, Seremeta K P (2015), "Advantages and challenges of the spraydrying technology for the production of pure drug particles and drug-loaded polymeric carriers", Advances in Colloid and Interface Science, 223, 40-54 31 Szabados-Nacsa Á, Sipos P, Martinek T, Mándity I, Blazsó G, Balogh Á, Szabó-Révész P, Aigner Z (2011), "Physico-chemical characterization and in vitro/in vivo evaluation of loratadine: dimethyl-β-cyclodextrin inclusion complexes", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 55(2), 294-300 32 Takayama K, Fujikawa M, Obata Y, Morishita M (2003), "Neural network based optimization of drug formulations", Advanced Drug Delivery Reviews, 55(9), 1217-1231 33 United States Pharmacopeial Convention (2017), The United State Pharmacopoeia 40 2805-2806 34 Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P (2007), "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today, 12(23-24), 1068-1075 35 Vo C L N, Park C, Lee B J (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 85(3), 799-813 36 Wallace D V, Dykewicz M S, Bernstein D I, Blessing-Moore J, Cox L, Khan D A, Randolph C C (2008), "The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter", Journal of Allergy and Clinical Immunology, 122(2), S1-S84 37 Yao W W, Bai T C, Sun J P, Zhu C W, Hu J, Zhang H L (2005), "Thermodynamic properties for the system of silybin and poly (ethylene glycol) 6000", Thermochimica Acta, 437(1-2), 17-20 38 Zhang Shenwu, Sun Mengchi, Zhao Yongshan, Song Xuyang, He Zhonggui, Wang Jian, Sun Jin (2017), "Molecular mechanism of polymer-assisting supersaturation of poorly water-soluble loratadine based on experimental observations and molecular dynamic simulations", Drug Delivery and Translational Research, 7(5), 738-749 39 Chaumeil J C (1998), "Micronization: a method of improving the bioavailability of poorly soluble drugs", Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 20(3), 211-216 40 Kohli K, Chopra S, Dhar D, Arora S, Khar R K (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug Discovery Today, 15(21-22), 958-965 41 Das S K, Roy S, Kalimuthu Y, Khanam J, Nanda A (2012), "Solid dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs", International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology, 1(1), 37-46 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: PHỔ HẤP THỤ UV-VIS PHỤ LỤC 2: HÌNH ẢNH PHỔ HỒNG NGOẠI IR PHỤ LỤC 3: HỈNH ẢNH GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI DSC PHỤ LỤC 4: HỈNH ẢNH PHỔ NHIỄU XẠ TIA X PHỤ LỤC PHỔ HẤP THỤ UV - VIS Hình Dãy phổ hấp thụ quang dung dịch loratadin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200 nm Bảng Độ hấp thụ quang loratadin theo nồng độ bước sóng 250 nm Nồng độ (µg/ml) PHỤ LỤC 2: HÌNH ẢNH PHỔ HỒNG NGOẠI IR Hình Hình ảnh phổ hồng ngoại loratadin nguyên liệu Hình Hình ảnh phổ hồng ngoại HPMC E6 Hình Hình ảnh phổ hồng ngoại hệ phân tán rắn loratadin PHỤ LỤC 3: HỈNH ẢNH GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI DSC Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai loratadin nguyên liệu Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai HPMC E6 Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai hệ phân tán rắn loratadin PHỤ LỤC 4: HỈNH ẢNH PHỔ NHIỄU XẠ TIA X 300 290 280 270 260 250 240 230 220 210 200 190 180 160 150 140 130 120 80 d=8.274 90 d=11.607 100 d=13.603 110 70 60 50 40 30 20 10 AnhYD LORATADIN - File: AnhYD LORATADIN.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.000 ° - Step: 0.020 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: Hình Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X loratadin nguyên liệu AnhYD LORATADIN HPMC 300 290 280 270 260 250 240 230 220 210 200 190 180 170 Lin (Cps) Lin (Cps) 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale AnhYD LORATADIN HPMC - File: AnhYD LORATADIN HPMC.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.000 ° - Step: 0.020 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 60 Hình Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X hệ phân tán rắn loratadin ... 2.2 .Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 2.2.2 Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 2.2.4 Phương pháp thiết... mục tiêu: Bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn loratadin phương pháp phun sấy Tối ưu hóa cơng thức số thơng số kỹ thuật trình bào chế hệ phân tán rắn loratadin phương pháp phun sấy CHƯƠNG... tạo hệ phân tán rắn [12, 24, 27] Trong đó, hệ phân tán rắn giải pháp có nhiều tiềm phương pháp bào chế đơn giản, giúp tăng cường độ hòa tan khắc phục hạn chế phương pháp trước Trong hệ phân tán