Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm bào chế được hệ phân tán rắn (HPTR) chứa loratadin (LOR) bằng phương pháp bốc hơi dung môi để làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP BỐC HƠI DUNG MÔI Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch* TÓM TẮT Mục tiêu: bào chế hệ phân tán rắn (HPTR) chứa loratadin (LOR) phương pháp bốc dung môi để làm tăng độ tan cải thiện sinh khả dụng dược chất Phương pháp: nghiên cứu ứng dụng phương pháp bốc dung môi khảo sát ảnh hưởng PEG 4.000, PEG 6.000 PVP K30 với tỷ lệ khác đến độ tan LOR từ HPTR Kết quả: phương pháp bốc dung môi, tỷ lệ 1:10 (LOR: chất mang), độ tan LOR từ HPTR với PEG 4.000, PEG 6.000, PVP K30 tăng gấp 2,2 lần; 2,5 lần 3,4 lần so với độ tan LOR dạng nguyên liệu Kết luận: sử dụng PVP K30 với tỷ lệ 1:10 làm chất mang để bào chế HPTR chứa LOR phương pháp bốc dung mơi * Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Phương pháp bốc dung môi; PVP K30 Study on Preparation of Loratadine Solid Dispersions by the Solvent Evaporation Method Summary Objectives: To formulate solid dispersions which would increase solubility and enhance bioavailability of loratadine (LOR) Methods: In the study, solid dispersions were prepared by solvent evaporation method and the effect of PEG 4,000; PEG 6,000 and PVP K30 with different carrier ratios to the solubility of LOR from solid dispersions was investigated Results: The solvent evaporation method using PEG 4,000; PEG 6,000; PVP K30 as carrier (1:10 ratio), solubility of LOR from solid dispersions increased 2.2 times; 2.5 times and 3.3 times as much as pure LOR, respectively Conclusion: PVP K30 as carrier with 1:10 ratio can be used to prepare solid dispersions of LOR by the solvent evaporation method * Key words: Loratadine; Solid dispersions; Solvent evaporation method; PVP K30 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo quan điểm sinh dược học dược động học, sinh khả dụng thuốc phụ thuộc vào yếu tố dược học sinh lý học Tốc độ mức độ tan dược chất yếu tố quan trọng, ảnh hưởng đến sinh khả dụng, đặc biệt dược chất khó tan nước trường hợp tốc độ hấp thu thuốc vào hệ thống tuần hồn lớn tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc Vì vậy, * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan (loan29591@gmail.com) Ngày nhận bài: 25/08/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 16/12/2015 Ngày báo đăng: 28/12/2015 69 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 muốn làm tăng sinh khả dụng, cần phải làm tăng tốc độ mức độ tan dược chất LOR dược chất thuộc nhóm kháng histamin hệ thứ 2, sử dụng để điều trị dị ứng, ngứa, mề đay Nhưng dược chất không tan nước nên sinh khả dụng thấp [1] Có nhiều phương pháp làm tăng độ tan dược chất tan nước Trong phương pháp bào chế HPTR phương pháp bốc dung môi nghiên cứu ứng dụng Vì phương pháp làm tăng độ tan dược chất [2, 4], đồng thời tránh dược chất phân hủy nhiệt độ trình bào chế [8, 9] Đối với LOR, số tác giả giới nghiên cứu HPTR phương pháp bốc dung môi với chất mang polyvinyl pyrolidon (PVP-K30) mang lại hiệu tốt [5] Để làm tăng độ tan sinh khả dụng LOR, bên cạnh phương pháp bào chế HPTR phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure phương pháp đun chảy, tiến hành nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR phương pháp bốc dung môi, nhằm làm tăng độ tan LOR so với hai phương pháp NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu thiết bị * Nguyên liệu hóa chất: Bảng 1: Ngu ên iệu PVP K30 Trung Quốc BP 2003 Methanol Trung Quốc TKHH Nước cất Việt Nam DĐVN IV KH2PO4 Trung Quốc TCCS NaOH Trung Quốc TCCS * Thiết bị: - Máy thử độ hòa tan SR8 plus (Handson Research, Mỹ) - Máy quang phổ LABOMED UV-VIS Spectro UVD 2960 (Mỹ) - Máy khuấy từ IKA RW16 (Hàn Quốc) - Máy siêu âm Elma S100H (Đức) - Máy đo pH Meller Toledo (Thụy Sỹ) - Cân phân tích Meller Toledo có độ xác 0,1 mg (Thụy Sỹ) - Cân kỹ thuật Satorius độ xác 0,01 g (Đức) - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích bào chế Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp bào chế: bào chế HPTR chứa LOR theo phương pháp bốc dung môi, cụ thể: - Cân khoảng 2,00 g LOR chất mang (PVP K30, PEG 4.000, PEG 6.000) theo tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 (LOR: chất mang) - H a tan LOR chất mang 100 ml methanol máy khuấy thu dung dịch đồng - Nâng nhiệt độ máy khuấy lên 60 - 70oC Bốc methanol hoàn toàn đến thu khối dẻo Nguồn gốc Tiêu chuẩn Viện Kiểm nghiệm TW DĐVN IV - hàm lượng: 99,16% Ấn Độ USP 30 PEG 6.000 Đức USP 23 - Sấy khô hỗn hợp tủ sấy nhiệt độ 40 - 500C độ ẩm < 1% Để hỗn hợp ổn định bình hút ẩm 24 PEG 4.000 Đức USP 23 - Nghiền nhỏ rây qua rây 0,315 mm LOR chuẩn LOR 70 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 * Phương pháp đánh giá độ hòa tan: - Định lượng LOR: số tác giả [4, 6] sử dụng phương pháp HPLC để định lượng LOR chế phẩm Trong nghiên cứu này, áp dụng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại [5] để định lượng nồng độ LOR mơi trường hòa tan bước sóng cực đại 247 nm - Phương pháp đánh giá độ hòa tan LOR: Xác định tốc độ hòa tan LOR từ mẫu nghiên cứu theo phương pháp Fernando Frizona CS [3] với điều kiện thử sau: + Thiết bị: máy đo độ hòa tan kiểu cánh khuấy tính, tiến hành phương pháp thêm chuẩn Mẫu trắng dung dịch đệm phosphat (pH = 6,8) - Nồng độ LOR chưa hiệu chỉnh lần hút thứ n ( ) tính theo cơng thức sau: Trong đó: + , : mật độ quang dung dịch thử dung dịch chuẩn : nồng độ dung dịch chuẩn (mcg/ml) + + : độ pha loãng - Nồng độ LOR sau hiệu chỉnh mẫu lần hút thứ n ( ) tính theo cơng thức: + Tốc độ khuấy: 75 vòng/phút + Nhiệt độ: 37 ± 10C + Mơi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat (pH = 6,8) - Thời điểm lấy mẫu: 5, 10, 15, 30, 60, 120 180 phút - Tiến hành: cân xác 10,0 mg LOR nguyên liệu lượng HPTR tương đương với 10,0 mg LOR vào cốc thử chứa 900 ml môi trường (dung dịch đệm phosphat pH = 6,8) để nghiên cứu độ hòa tan Sau 5, 10, 15, 30, 60, 120 180 phút, hút xác 10 ml dung dịch thử, lọc Bổ sung trở lại 10 ml môi trường Trường hợp dung dịch thử có nồng độ lớn, nằm ngồi khoảng tuyến tính, tiến hành pha lỗng dung dịch thử với dung dịch đệm phosphat (pH = 6,8) để có nồng độ thích hợp, tiến hành đo mật độ quang (D) bước sóng 247 nm Trường hợp dung dịch thử có nồng độ thấp, nằm ngồi khoảng nồng độ tuyến Trong đó: + : nồng độ hiệu chỉnh lần hút thứ n (mcg/ml) + : nồng độ hiệu chỉnh lần hút thứ n - (mcg/ml) + : nồng độ chưa hiệu chỉnh lần hút thứ n (mcg/ml) + V: thể tích dung dịch hút (V = 10 ml) + : thể tích mơi trường hòa tan ( = 900 ml) - Tỷ lệ (%) LOR hòa tan thời điểm t tính theo cơng thức: Tỷ lệ ( Trong đó: + : nồng độ hiệu chỉnh lần hút thứ n (mcg/ml) + m: hàm lượng LOR mẫu (mg) + V: 900 ml mơi trường hồ tan 71 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết nghiên cứu chế HPTR ằng phƣơng pháp với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 ốc dung môi HPTR chứa LOR với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 bào chế phương pháp bốc dung môi Kết đánh giá độ hòa tan LOR từ HPTR trình bày bảng 2, bảng hình 1, hình Bảng 2: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan theo thời gian từ HPTR với PEG 4.000 phương pháp bốc dung môi (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Thời gian Tỷ lệ (LOR: PEG 4.000) (ph t) 1:1 1:3 1:5 1:10 7,59 ± 0,16 12,59 ± 0,49 15,45 ± 0,55 17,99 ± 0,76 20,98 ± 1,07 10 8,33 ± 0,22 13,84 ± 0,65 15,65 ± 0,66 18,42 ± 0,89 21,34 ± 0,91 15 9,22 ± 0,35 14,27 ± 0,57 15,89 ± 0,79 19,76 ± 0,95 22,62 ± 1,13 30 10,29 ± 0,28 14,87 ± 0,56 16,33 ± 0,77 19,08 ± 1,03 23,62 ± 1,27 60 10,51 ± 0,41 15,71 ± 0,73 16,80 ± 0,85 20,44 ± 1,18 24,98 ± 1,32 120 11,39 ± 0,47 16,47 ± 0,86 18,17 ± 0,94 20,89 ± 1,21 25,32 ± 1,39 180 12,92 ± 0,50 17,11 ± 0,98 19,23 ± 1,07 21,24 ± 1,36 28,40 ± 1,51 Bảng 3: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan theo thời gian từ HPTR với PEG 6.000 phương pháp bốc dung môi (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Thời gian (ph t) 72 Tỷ lệ (LOR: PEG 6.000) 1:1 1:3 1:5 1:10 7,59 ± 0,16 14,35 ± 0,62 16,59 ± 0,89 20,70 ± 1,10 28,38 ± 1,29 10 8,33 ± 0,22 14,98 ± 0,73 17,52 ± 0,76 21,35 ± 0,89 29,02 ± 1,08 15 9,22 ± 0,35 15,86 ± 0,94 17,91 ± 0,99 21,78 ± 1,13 29,07 ± 1,42 30 10,29 ± 0,28 16,13 ± 0,91 18,59 ± 1,01 22,64 ± 1,33 29,38 ± 1,76 60 10,51 ± 0,41 17,20 ± 1,05 19,23 ± 1,18 24,46 ± 1,51 30,75 ± 1,40 120 11,39 ± 0,47 17,61 ± 1,12 21,94 ± 1,37 26,52 ± 1,86 31,54 ± 1,97 180 12,92 ± 0,50 18,28 ±1,34 23,75 ± 1,52 28,32 ± 2,09 32,05 ± 2,12 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) 60 50 40 Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 30 20 10 0 10 15 30 60 120 180 Thời gian (phút) Hình 1: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) LOR h a tan theo thời gian từ HPTR với PEG 4.000 phương pháp bốc dung môi 60 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) 50 40 30 Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 20 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 10 0 10 15 30 60 120 180 Thời gian (phút) Hình 2: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) LOR h a tan theo thời gian từ HPTR với PEG 6.000 phương pháp bốc dung môi - Kết bảng 2, bảng hình 1, hình cho thấy: độ tan LOR cải thiện rõ rệt so với độ tan LOR dạng nguyên liệu bào chế HPTR LOR với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 phương pháp bốc dung môi Tại thời điểm 120 phút, độ tan LOR HPTR với chất mang PEG 6.000 tỷ lệ 1:1 tăng 1,5 lần so với độ tan LOR dạng nguyên liệu tăng 2,3 lần 73 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 tỷ lệ 1:5 Kết hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu trước Suresh Bandari CS [7]: PEG 4.000 PEG 6.000 có khả cải thiện độ hòa tan LOR Theo kết nghiên cứu tác giả trên, HPTR với chất mang PEG 6.000 thời điểm 120 phút, tỷ lệ 1:1, độ hòa tan LOR tăng 1,7 lần với tỷ lệ 1:5 tăng 2,5 lần so với độ tan LOR dạng nguyên liệu - Với tỷ lệ, chất chất mang ảnh hưởng đến khả tăng độ tan LOR Kết cho thấy: sử dụng chất mang PEG 6.000, khả h a tan LOR cao sử dụng PEG 4.000 - Mức độ tốc độ h a tan tăng tỷ lệ với lượng PEG Tốc độ hòa tan LOR tỷ lệ 1:10 tăng so với tỷ lệ khác Có thể, tỷ lệ PEG tăng làm tăng khả phân tán LOR mơi trường phân tán Từ đó, làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc LOR với mơi trường hòa tan HPTR chứa LOR với chất mang PVP Kết nghiên cứu chế HPTR phƣơng pháp ốc dung môi với chất mang PVP K30 K30 tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 bào chế phương pháp bốc dung môi Kết đánh giá độ hòa tan LOR từ HPTR trình bày bảng hình Bảng 4: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan theo thời gian từ HPTR với PVP K30 phương pháp bốc dung môi (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Thời gian (ph t) 74 Tỷ lệ (LOR:PVP K30) 1:1 1:3 1:5 1:10 7,59 ± 0,16 15,58 ± 0,66 24,29 ± 0,94 29,66 ± 1,01 33,36 ± 0,93 10 8,33 ± 0,22 16,05 ± 0,55 24,78 ± 1,07 29,56 ± 1,25 34,58 ± 0,86 15 9,22 ± 0,35 18,44 ± 0,77 25,87 ± 1,12 30,21 ± 1,04 36,04 ± 1,15 30 10,29 ± 0,28 20,32 ± 1,09 26,75 ± 1,27 31,31 ± 1,49 37,81 ± 1,33 60 10,51 ± 0,41 21,44 ± 0,89 27,21 ± 1,28 33,09 ± 1,56 40,44 ± 1,96 120 11,39 ± 0,47 22,55 ± 1,12 27,85 ± 1,36 35,23 ± 1,74 42,52 ± 1,79 180 12,92 ± 0,50 23,02 ± 1,23 28,76 ± 1,41 36,39 ± 1,96 44,25 ± 2,01 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 60 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) 50 40 Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 30 20 10 0 10 15 30 60 120 180 Thời gian (phút) Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) LOR h a tan theo thời gian từ HPTR với PVP K30 phương pháp bốc dung môi Từ kết bảng hình 3, chúng tơi thấy: với chất mang PVP K30, độ hòa tan LOR HPTR với tỷ lệ chất mang khác cải thiện so với độ tan LOR dạng nguyên liệu Độ hòa tan LOR tăng tăng tỷ lệ chất mang PVP K30 HPTR Sau 180 phút, tỷ lệ 1:1, LOR hòa tan 23,02% Với tỷ lệ 1:10, độ hòa tan thời điểm 44,25% Sau bào chế HPTR với chất mang PVP K30 tỷ lệ 1:10, thời điểm 180 phút, độ hòa tan LOR tăng gấp 3,4 lần so với độ hòa tan LOR dạng nguyên liệu Kết hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu trước Fenando Frizona CS [3], tác giả khẳng định: HPTR với chất mang PVP K30 tỷ lệ 1:10, thời điểm 180 phút, độ hòa tan LOR tăng gấp 3,3 lần so với độ tan LOR nguyên liệu Tuy nhiên, tỷ lệ chất mang HPTR lớn hơn, trình bào chế HPTR phương pháp dung mơi gặp nhiều khó khăn, dung mơi bay chậm, dung dịch có độ nhớt cao Vì vậy, HPTR khó khơ khó nghiền mịn, dễ bị hút ẩm trình bảo quản So với HPTR sử dụng chất mang PEG 4.000, PEG 6.000, HPTR với chất mang PVP K30 cải thiện rõ rệt độ hòa tan LOR Sau 180 phút tỷ lệ 1:10, LOR HPTR với chất mang PEG 4.000, độ h a tan tăng gấp 2,2 lần so với dạng nguyên liệu, với chất mang PEG 6.000, độ h a tan tăng 2,5 lần tăng 3,4 lần với chất mang PVP K30 KẾT LUẬN - Đã bào chế HPTR chứa LOR phương pháp bốc dung môi với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 Với chất mang PEG 4.000, tỷ lệ 1:10, độ hòa tan LOR từ HPTR tăng gấp 2,2 lần với chất mang PEG 6.000 tỷ lệ 1:10, 75 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 độ tan LOR từ HPTR tăng gấp 2,5 lần so với độ tan LOR dạng nguyên liệu - Đã bào chế HPTR chứa LOR phương pháp bốc dung môi với chất mang PVP K30 Ở tỷ lệ 1:10, độ tan LOR từ HPTR với chất mang PVP K30 tăng gấp 3,4 lần so với độ hòa tan LOR dạng nguyên liệu - Như vậy, tỷ lệ 1:10, độ hòa tan LOR từ HPTR với chất mang PVP K30 lớn 1,54 lần so với độ tan từ HPTR với chất mang PEG 4.000; 1,36 lần so với độ tan từ HPTR với chất mang PEG 6.000 3,4 lần so với độ tan LOR dạng ngun liệu Vì vậy, sử dụng PVP K30 với tỷ lệ 1:10 làm chất mang để bào chế HPTR chứa LOR phương pháp bốc dung môi TÀI LIỆU THAM KHẢO AHFS Drug Information 2002, pp.36-40 Anshu S, Jain CP Solid dispersion: A promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug Internatinal Journal of Drug Delivery No 3, pp.149-170 Fernando Frizona, Josimar de Oliveira Eloy, Carmen Maria Donaduzzi, Márcia Lina Mitsui, Juliana Maldonado Marchetti Dissolution rate enhancement of loratadine in polyvinylpyrrolidone K-30 solid dispersions by solvent methods Powder Technology 2013, 235, pp.532-539 76 George P, Vasile D Validation of an analytical method based on high performance liquid chromatography for determinination of loratadine in pharmaceutical preparations and biological enviroments Pharmacia 2011, 59 (2), pp.200-208 Shalini K B et al Development and validation of loratadine in bulk and pharmaceutical dosage form by UV spectroscopic method International Journal of Pharmaceutical Research & Analysis 2014, (1), pp.39-43 Sateesh PL, Pavithra V, Brishupada B, Nagarjuna RG Method development and validation of ambroxol hydrochloride and loratadine by RP-HPLC in tablet dosage form International Journal of Pharma Sciences 2013, (5), pp.370-374 Suresh Bandari, Subash Jadav, Basanth Babu Eedara, Raju jukanti and Prabhakar Reddy Veerareddy Physicochemical characterization and dissolution enhancement of loratadine by solid dispersion technique Korean J Chem Eng 2013, 30 (1), pp.238-244 Tapan KG, Amit A, Dulal KT Physicochemical classification and formulation development of solid dispersion of poorly water soluble drugs: An Updated Review I J P B A 2010, (4), pp.309-324 Teresa M, Victoria M, Gloria E Characterization and solubility study of solid dispersion of flunarizine and polyvinyl pyrolidone IL Farmaco 2002, No 57, pp.723-727 ... lý với ure phương pháp đun chảy, tiến hành nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR phương pháp bốc dung môi, nhằm làm tăng độ tan LOR so với hai phương pháp NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên... HPTR phương pháp bốc dung môi nghiên cứu ứng dụng Vì phương pháp làm tăng độ tan dược chất [2, 4], đồng thời tránh dược chất phân hủy nhiệt độ trình bào chế [8, 9] Đối với LOR, số tác giả giới nghiên. .. nghiên cứu HPTR phương pháp bốc dung môi với chất mang polyvinyl pyrolidon (PVP-K30) mang lại hiệu tốt [5] Để làm tăng độ tan sinh khả dụng LOR, bên cạnh phương pháp bào chế HPTR phương pháp tạo