Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa Ibuprofen

Hệ phân tán rắn chứa ibuprofen được bào chế bằng phương pháp đun chảy sử dụng tá dược mang polyethylen glycol (PEG). Hệ phân tán rắn chứa ibuprofen bào chế được đánh giá về độ hòa tan và phổ nhiễu xạ tia X. Đề tài lựa chọn tá dược mang PEG 6000 và tỷ lệ dược chất/tá dược là 1:7 (kl/kl). Kết quả độ hòa tan của HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl) trong dung dịch đệm pH 7,2 đạt 63,6% sau 5 phút và khoảng 100% sau 10 phút; phổ nhiễu xạ tia X chứng tỏ ibuprofen trong HPTR tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình.

CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA IBUPROFEN Vũ Thị Quỳnh1, Đỗ Thị Thùy Dương1, Ngơ Thị Quỳnh Mai1, Nguyễn Thị Trâm2 TĨM TẮT 27 Hệ phân tán rắn chứa ibuprofen bào chế phương pháp đun chảy sử dụng tá dược mang polyethylen glycol (PEG) Hệ phân tán rắn chứa ibuprofen bào chế đánh giá độ hòa tan phổ nhiễu xạ tia X Đề tài lựa chọn tá dược mang PEG 6000 tỷ lệ dược chất/tá dược 1:7 (kl/kl) Kết độ hòa tan HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl) dung dịch đệm pH 7,2 đạt 63,6% sau phút khoảng 100% sau 10 phút; phổ nhiễu xạ tia X chứng tỏ ibuprofen HPTR tồn chủ yếu dạng vơ định hình Như vậy, bào chế ibuprofen dạng hệ phân tán rắn tăng nhanh q trình hịa tan dược chất, thích hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh Từ khóa: hệ phân tán rắn, ibuprofen; polyethylen glycol SUMMARY PREPARATION OF IBUPROFEN SOLID DISPERSION Solid dispersion of ibuprofen was prepared by melting method with polyethylene glycol 4000/6000 and characterized by dissolution studies, X-Ray diffraction Solid dispersion improved the dissolution of ibuprofen compared to pure drug and solid dispersion with ibuprofen/PEG 6000 1:7 (w/w) was the greatest effect The dissolution was 63,6% after minutes Trường Đại học Y Dược Hải Phịng Trường Đại học Đại Nam Chịu trách nhiệm chính: Vũ Thị Quỳnh Email: vtquynh@hpmu.edu.vn Ngày nhận bài: 15.3.2021 Ngày phản biện khoa học: 15.4.2021 Ngày duyệt bài: 31.5.2021 182 and approximately 100% after 10 minutes XRay diffraction indicated that ibuprofen in solid dispersion was almost amorphous, while pure ibuprofen was crystalline Keywords: Solid dispersion; ibuprofen; polyethylene glycol ĐẶT VẤN ĐỀ Ibuprofen dược chất thuộc nhóm chống viêm không steroid (NSAIDs) sử dụng phổ biến điều trị viêm đau từ nhẹ đến vừa [1] Theo bảng phân loại sinh dược học, ibuprofen thuộc nhóm II, có tính thấm tốt độ tan [7] Khi sử dụng theo đường uống, tốc độ hòa tan bước hạn chế tốc độ hấp thu dược chất Để bào chế viên giải phóng nhanh cần thiết cải thiện độ tan độ hòa tan ibuprofen Cơng nghệ bào chế đại có nhiều biện pháp nhằm cải thiện độ tan, độ hòa tan dược chất khó tan nước tạo phức với cyclodextrin, bào chế dạng tiểu phân nano, hệ phân tán rắn… Trong hệ phân tán rắn (HPTR) cho thấy có hiệu cao làm tăng khả hịa tan dược chất tan azithromycin, piroxicam, silymarin… [5] Nhằm cải thiện độ tan độ hòa tan ibuprofen để hướng tới bào chế viên giải phóng nhanh, lựa chọn biện pháp bào chế hệ phân tán rắn Đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa ibuprofen” thực với mục tiêu sau: Xây dựng cơng thức bào chế hệ phân tán rắn chứa ibuprofen TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT – PHẦN - 2021 II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu Ibuprofen (Trung Quốc, TC NSX), PEG 4000; PEG 6000 (Trung Quốc - TC NSX) KH2PO4, NaOH hóa chất khác đạt tiêu chuẩn phân tích 2.2 Thiết bị nghiên cứu Máy thử hịa tan Logan; máy quang phổ UV-VIS Agilent Cary 60;, máy đo pH, tủ sấy Froilabo thiết bị khác 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp xác định độ tan ibuprofen Cân lượng dư ibuprofen cho vào ống nghiệm dung tích 15 ml, thêm 10 ml mơi trường thử, khuấy liên lục khuấy từ 24 giờ, nhiệt độ 250C, tốc độ 150 rpm Sau ly tâm tốc độ 4000 vịng/phút 30 phút, dịch thu lọc qua màng 0,22 μm Định lượng hàm lượng ibuprofen dịch thu 2.3.2 Phương pháp bào chế HPTR ibuprofen phương pháp đun chảy Cân đun chảy tá dược nồi cách thủy nhiệt độ 600C, thêm từ từ ibuprofen vào tá dược chảy lỏng, khuấy liên tục thu dung dịch suốt Làm lạnh dung dịch nước đá đồng thời khuấy liên tục dung dịch đơng rắn hồn tồn Thu sản phẩm bảo quản lọ thủy tinh kín, điều kiện hút ẩm 2.3.4 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn *Định lượng ibuprofen HPTR phương pháp quang phổ hấp thụ UV-VIS Mẫu chuẩn mẫu thử: cân lượng ibuprofen nguyên liệu HPTR chứa lượng ibuprofen thích hợp pha lỗng dung dịch đệm phosphate pH 7,2 tới nồng độ thích hợp Mẫu trắng: đệm phosphate pH 7,2 Đo độ hấp thụ mẫu chuẩn mẫu thử bước sóng 265 nm * Phương pháp đánh giá độ hòa tan Dựa tài liệu tham khảo [2], tiến hành thử độ hòa tan mẫu ibuprofen nguyên liệu mẫu HPTR với điều kiện thử: - Thiết bị thử: Máy thử độ hòa tan Logan, loại giỏ quay - Môi trường thử: 900ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2 - Tốc độ: 100 vịng/phút - Nhiệt độ mơi trường hòa tan: 37 ± 0,5 C - Mẫu thử: ibuprofen nguyên liệu HPTR tương đương 200 mg ibuprofen - Thời điểm lấy mẫu: 5; 10; 15 phút Tại thời điểm lấy mẫu, hút ml dịch hòa tan, bổ sung ml dung dịch mơi trường thử Dịch hịa tan lọc qua giấy lọc pha loãng dung dịch đệm pH 7,2 đến nồng độ ibuprofen thích hợp Hàm lượng ibuprofen mẫu hòa tan đánh giá phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS * Phương pháp đo phổ nhiễu xạ tia X Mẫu giữ giữ mẫu đưa vào thiết bị Quét mẫu từ góc 2º-50º với tốc độ quay góc θ = 1º/phút, nhiệt độ 250C 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu Mỗi thí nghiệm làm lần lấy kết trung bình 183 CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Khảo sát độ tan ibuprofen nguyên liệu dung môi khác Tiến hành đánh giá độ tan ibuprofen nước dung dịch đệm phosphat pH 7,2 Bảng Độ tan ibuprofen nguyên liệu dung môi khác Môi trường thử Độ tan (mg/ml) Nước cất 0,74 Đệm phosphat pH 7,2 7,93 Nhận xét: Ibuprofen tan nước, tan tốt dung dịch kiềm dung dịch đệm phosphat pH 7,2 Bào chế HPTR ibuprofen với tá dược mang PEG 4000 phương pháp đun chảy Tiến hành bào chế mẫu HPTR thay đổi tỷ lệ ibuprofen so với PEG 4000 từ 1:3 đến 1:7 (kl/kl) Bảng Bảng công thức thành phần HPTR với PEG 4000 Tên mẫu IBP (g) PEG 4000 (g) Tỷ lệ DC/TD (kl/kl) M1:3 0,3 0,9 1:3 M1:4 0,3 1,2 1:4 M1:5 0,3 1,5 1:5 M1:6 0,3 1,8 1:6 M1:7 0,3 2,1 1:7 Bảng Kết độ hòa tan ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu HPTR với PEG 4000 Độ hòa tan (%) Thời gian (Phút) DC M1:3 M1:4 M1:5 M1:6 M1:7 48,0 47,0 51,8 59,3 56,0 54,9 10 54,7 80,8 84,9 87,4 90,3 96,7 15 68,8 102,4 103,2 100,5 109,7 115,0 Hình Đồ thị biểu diễn độ hòa tan ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu HPTR với PEG 4000 184 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT – PHẦN - 2021 Nhận xét: HPTR với PEG 4000 làm tăng rõ rệt độ hòa tan ibuprofen so với nguyên liệu độ hòa tan tăng tỷ lệ dược chất/PEG 4000 thay đổi từ 1:3 đến 1:7 (kl/kl) Độ hòa tan ibuprofen nguyên liệu đạt 68,8% sau 15 phút Các mẫu HPTR có độ hịa tan 80% sau 10 phút, mẫu có tỷ lệ dược chất/PEG 4000 = 1:7 (kl/kl) đạt độ hòa tan 54,9% sau phút 96,7% sau 10 phút Bào chế HPTR ibuprofen với tá dược mang PEG 6000 phương pháp đun chảy Tiến hành bào chế mẫu HPTR thay đổi tỷ lệ ibuprofen so với PEG 6000 từ 1:3 đến 1:7 (kl/kl) Bảng Bảng công thức thành phần HPTR với PEG 6000 Tên mẫu IBP (g) PEG 6000 (g) Tỷ lệ DC/TD (kl/kl) N1:3 0,3 0,9 1:3 N1:4 0,3 1,2 1:4 N1:5 0,3 1,5 1:5 N1:6 0,3 1,8 1:6 N1:7 0,3 2,1 1:7 Bảng Kết độ hòa tan ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu HPTR với PEG 6000 Độ hòa tan (%) Thời gian (Phút) DC N1:3 N1:4 N1:5 N1:6 N1:7 48,0 39,9 50,0 53,8 59,1 63,6 10 54,7 69,8 85,4 87,3 98,3 106,2 15 68,8 100,9 110,0 102,5 109,7 111,0 Hình Đồ thị biểu diễn độ hòa tan ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu HPTR với PEG 6000 185 CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG Nhận xét: HPTR bào chế với tá dược PEG 6000 làm tăng rõ rệt độ hòa tan ibuprofen so với nguyên liệu độ hòa tan tăng tỷ lệ dược chất/PEG 6000 thay đổi từ 1:3 đến 1:7(kl/kl) Các mẫu HPTR có độ hịa tan 80% sau 10 phút, mẫu có tỷ lệ dược chất/PEG 6000 1:7 (kl/kl) đạt độ hòa tan 63,6% sau phút khoảng 100% sau 10 phút Như vậy: Khi bào chế hệ phân tán rắn chứa ibuprofen với chất mang PEG 4000 PEG 6000 phương pháp đun chảy tăng độ hòa tan dược chất so với nguyên liệu Đặc biệt với tỷ lệ ibuprofen/PEG 6000 1:7 (kl/kl) có độ hịa tan đạt 63,6% sau phút khoảng 100% sau 10 phút Bên cạnh đó, trình bào chế bảo quản, tá dược PEG 4000 dễ hút ẩm, làm thay đổi thể chất sản phẩm, ảnh hưởng đến độ ổn định HPTR Do đó, đề tài lựa chọn bào chế HPTR với chất mang PEG 6000 tỷ lệ dược chất/tá dược = 1:7 (kl/kl) Kết phổ nhiễu xạ tia X Tiến hành quét phổ nhiễu xạ tia X ibuprofen nguyên liệu, HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl) Kết để hình Hình Phổ nhiễu xạ tia X mẫu ibuprofen nguyên liệu, HPTR ibupeofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl) Nhận xét: phổ nhiễu xạ tia X rệt đỉnh nhọn, dược chất tồn dạng ibuprofen nguyên liệu nhiều peak nhọn cho kết tinh thấp, phần lớn dược chất thấy dược chất tồn chủ yếu dạng kết HPTR tồn dạng vô định hình Như tinh Phổ HPTR số lượng đỉnh giảm rõ bào chế HPTR, ibuprofen chuyển từ 186 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT – PHẦN - 2021 dạng tinh thể có độ tan thấp sang dạng vơ định hình có độ tan cao hơn, cải thiện độ hòa tan dược chất IV BÀN LUẬN Ibuprofen dược chất thuộc nhóm NSAIDs định trường hợp viêm đau từ nhẹ đến trung bình Khi bào chế dạng viên giải phóng nhanh, ibuprofen cho tác dụng giảm đau chống viêm nhanh so với dạng thuốc viên quy ước Theo bảng phân loại sinh dược học, ibuprofen thuộc nhóm II (tính thấm tốt độ tan kém) để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh cần thiết cải thiện độ tan độ hòa tan dược chất Đề tài lựa chọn bào chế hệ phân tán rắn sử dụng tá dược mang PEG 4000/6000 phương pháp bào chế đun chảy quy trình đơn giản, dễ thực hiện, không sử dụng dung môi hữu độc hại [3], [4], [6] Kết cho thấy, HPTR sử dụng tá dược PEG 6000 tỷ lệ dược chất/tá dược = 1:7 (kl/kl) có độ hịa tan ibuprofen cao nhiều so với nguyên liệu, độ hòa tan đạt 63,6% sau phút khoảng 100% sau 10 phút Phổ nhiễu xạ tia X chứng minh bào chế HPTR, ibuprofen chuyển từ dạng kết tinh chủ yếu sang dạng vơ định hình, chế làm tăng độ tan độ hòa tan dược chất bào chế HPTR V KẾT LUẬN Nghiên cứu xây dưng công thức bào chế HPTR ibuprofen: tá dược mang PEG 6000; tỷ lệ dược chất/tá dược = 1/7 (kl/kl) Kết độ hòa tan HPTR dung dịch đệm pH 7,2 đạt 63,6% sau phút khoảng 100% sau 10 phút; phổ nhiễu xạ tia X HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl) chứng tỏ ibuprofen HPTR tồn chủ yếu dạng vơ định hình Như vậy, bào chế ibuprofen dạng hệ phân tán rắn tăng nhanh trình hịa tan dược chất, thích hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y Tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Khoa học kỹ thuật, pp 786-789 The United Stated Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31) (2013), pp 3877 Gupta Madan Mohan, Mitul G., et al (2011), "Enhancement of dissolution rate of ibuprofen by preparing solid dispersion using different methods", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3, pp 204-206 Hussain M Delwar, Saxena Vipin, et al (2012), "Ibuprofen–phospholipid solid dispersions: Improved dissolution and gastric tolerance", International Journal of Pharmaceutics, 422(1), pp 290-294 Leuner Christian, Dressman Jennifer (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(1), pp 47-60 Newa M., Bhandari K H., et al (2008), "Preparation and evaluation of immediate release ibuprofen solid dispersions using polyethylene glycol 4000", Biol Pharm Bull, 31(5), pp 939-45 Potthast H., Dressman J B., et al (2005), "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: ibuprofen", J Pharm Sci, 94(10), pp 2121-31 187 ... HPTR ibuprofen/ PEG 6000 (1:7 kl/kl) chứng tỏ ibuprofen HPTR tồn chủ yếu dạng vơ định hình Như vậy, bào chế ibuprofen dạng hệ phân tán rắn tăng nhanh q trình hịa tan dược chất, thích hợp để bào chế. .. phút Như vậy: Khi bào chế hệ phân tán rắn chứa ibuprofen với chất mang PEG 4000 PEG 6000 phương pháp đun chảy tăng độ hòa tan dược chất so với nguyên liệu Đặc biệt với tỷ lệ ibuprofen/ PEG 6000... kết tinh chủ yếu sang dạng vơ định hình, chế làm tăng độ tan độ hòa tan dược chất bào chế HPTR V KẾT LUẬN Nghiên cứu xây dưng công thức bào chế HPTR ibuprofen: tá dược mang PEG 6000; tỷ lệ dược