Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương
Trang 1BO Y TE TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI v?c vev3< LÌ<<z-s+<ez NGUYÊN THỊ THU HÀ
NGHIÊN CỨU BẢO CHE VIEN NEN DILTIAZEM
HYDROCLORID GIẢI PHONG KEO DAI CHUA VI CAU BAO CHE BANG PHUONG PHAP BOC HOI
DUNG MOI TU NHU TUONG
KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHOA 59 (2004 Ở 2009)
Người hướng dẫn : TS Nguyễn Trần Linh
DS Đinh Thị Thu Thủy
Nơi thực hiện : BG mén Bao ché
Thời gian thực hiện : rừ 9/2008 đếm SARS Oa
{Ph 131 Ww
Í- THƯ-VIỆN,+
Trang 2LỜI CẢM ON
Lat dae Vien, tai win hay to ling biel dn chin think oa sau sae tới: FS Qgnyen Tran Link, DA Dinh Thi Thu Fhig da trae tiép herring dan
nà tậu tink che hae, giap de eho tai trong suél thai gian cia qua
Wai vin chia think etm an ete thay, ef gide od ete kip thud vién BE min Bao ché da ahiét tink gitp di of tac moi diéu kiện thuan loi eho tdi trong qaa triad Cae there agdiiem tad bd mda
Fad win tran trong cam đực Ộđen giảm lưệu, các phong ban, ede thay,
cà gia nà cứ hộ, nhàn tiên tradeg Dai hoe Dude Tha (Nai - mg gi dd day bdo nà gitp dé téi trong sudt 5 nim hoe tip tai diy
Cudi cing, lai xin hag to lang biel oa sau ide lai gia Tinh, ban hệ -
trung người tuần é bin, chia lể, động niên mà giúp đã tài trang tuất thôi gian oma qua
Ma Hi, ngdy 16 thing 5 nam 2009
ch điềm
Trang 3Chữ viết tắt AIC CHD CT CTTU D/N N/D DTH EC Eud GDKD GP HPMC N/DIN PEG SEM TEC USP CHU GIAI CHU VIET TAT Noi dung
The AkaikeỖs information criterion (Tiéu chuẩn thông tin Akaike)
Trang 4DANH MỤC CÁC HÌNH
Hinh
2] Quy trình bảo chế vi cầu chứa DTH
3.1 Phổ UV-VIS của dưng địch DTH ở nông độ 32 ng/ml
trong mỗi trưởng nước : methanol tý lệ 50-1
3.2 Đường chuẩn của dung địch TH trong môi trường
nước : methanol {y lệ 50:1,
3.3 Pho UV-VIS cua dung địch DTH ở nông độ 100 ug/ml trong môi trường đệm phosphat pH = 7,2
3.4 Đường chuẩn của dung dịch DTH trong mỗi trường đệm phosphatL pH = 7,2 tai bước sống 275 nm
3.5 Đỏ thị giải phóng DTH từ viên đối chiếu
3.6 Hình ảnh chụp SEM của vi cau bảo chế theo CT4
3.7 Hình ảnh chụp SEM của vi câu bảo chế theo CTR
3.8 Hinh ảnh chụp SEM của đâm vị cầu bao chế theo CT4
3.9 Hinh ảnh chụp SEM của đám vì cầu bảo ché theo CTS 3.10 Anh hưởng cia loai polyme va ty lé DTH/poalyme đến sự giải phỏng DTH của vi cau
3.11 Ảnh hưởng của TEC đến sự giải phóng DTH từ vị cầu cỗi la EC
3.12 Ảnh hưởng của PEG 4000 đến sự giải phóng DTH từ vỉ cầu
edt la EC
3.13 Ảnh hưởng của PEG 6000 đến sự giải phóng DTH từ vi cầu cốt là EC
3.14 Anh hưởng của chất hóa dẻo đến khả năng giải phóng DTH của vi cầu cốt là Eud
Trang 5MUC LUC PAT VAN DE 1
PHAN I - TONG QUAN ee
1.1 ĐẠI CƯƠNG VẺ THUOC GIAI PHONG KÉO DÀẢI 2
Dead) GID tuc etecieeiioici0ieoxeiiS0sskstriisGOáaAknse 4604 02asglnmein 2
1Ặ EHẬI EÌkaeiuisaepiiiegyEiiiliggtiiiiL23002g120024446-236020200i64ã802Ắ0606i 2
1.1.3 Ưu nhược điểm của thuốc giải phỏng kẻo đài ò - 3
1.1.4 Các hệ giải phóng kéo đài ding theo đường uỗng 3
1.2 PALCUONG VE VI CAU VA CAC PHUONG PHAP BAO CHE 3 II THPERENGGecicuai sat cocôdiccccitegddtaigiisuaddsee 3
1.3.2 Ua, nhược điểm của vỉ cẳu <s< 4< s.xx khe erseessrsssssez 4
1.2.3 Các phương pháp CHẾ tạo VÌ cầu e~.eoseeeeee k/4/46/80390046/06448856)0)00.0 4
[T4 Hết CS EÃ son inciiiicdiacsvoovdsasddsske 5
1.2.5 Một số nghiên cửu vẻ dạng bảo chế vỉ câu -5 555-5csssccss 6 1.2.6 Một số nghiên cứu đưa vi cầu vào các đạng thuốc - II I.3 ĐẠI CƯƠNG VẺ DILTIAZEM HYDROCLORID 12
1.3.1 Công thức hóa học eề pian aia ise taintes 12
142 Tái dt TÃ NỀ ec ageunuurdaabrouaraoiangosessassre 13
1/32 TH SÔNG NO cuc unnáccceyccidAdiiekeotdloaduiiidtikiGilSlliaiss4ui64 13 134 Lât dUNĐW HD teoescxkreieedaeeinoicaoesiCiMieono1bessrdaa 13
1.3.5 Chi Apitlr .ce.ccccsesomsserserarsorersancosesaseansenteeatennessnteseeneessees ee 13 1430 Raia EE RE Ga 2v::18ữ18::tisesseicbcieasyasvdaicaueecgbivisdiSe 13 RF TG cess cssaiasecrence lass cascaas dc Saas ate cass aaah 13
1.3.8 Một số chế phẩm thị trường có chứa điltiazem 55 13
1.3.9 Một số nghiên cứu vẻ các dạng bảo chế chứa điliazem giải phỏng kéo đãi dùng theỏ đường tiêu HÓA ề.eceneoioSiiioeinecdksesiid kiuggttdkhiibig0iả440064i 0x 14
PHẢN II-THỰC NGHIỆM VẢ KẾT QUẢÁ 16
2.1 NGUYEN VAT LIEU VA PHUONG PHAP THUC NGHIEM 16
Trang 6DAT VAN DE
Thẻ kỷ 20 chứng kién sự phát triển vượt bậc của công nghệ sản xuất dược phẩm trên thể giới Thành tựu của nó là sự ra đời của hàng loạt dạng bảo chế mới với ky thuật bảo ché tién tién, Trong dé, sy ra déi cha dang vi tiểu nhân với những đặc tắnh
ưu việt của nó, là một trong những bước phát triển đột nhá của công nghệ bào chẻ
hiện đại Và vi cầu, mặc đủ mới được sử dụng từ những năm 1960 nhưng đến nay,
các nghiên cứu về vì cầu và các chế phẩm thuốc chứa vi câu đã phát triển mạnh mẽ
trên thể giới Tuy nhiên, ở trong nude, cde cở sở nghiên cứu và sản xuất được phẩm
vẫn chưa có chế phẩm nảo bào chế đưới dạng vi câu được đưa ra thị trưởng
Đau thắt ngực và tăng huyết áp là mội trong những nguyên nhãn gây tử vong cao nhất đo những biến chứng nặng nẻ của bệnh DiHiazem là thuốc điều trị đau thắt
ngực và tăng huyết áp được sử dụng phổ biến, hiệu quả chữa bệnh của nó đã được
chứng mỉnh trên thực tế lắm sảng nhưng lại có nhược điểm là thời gian bán thải
ngắn, phải dùng nhiều lần trong ngày Vì vậy, trên thể giới, rát nhiều công trình
nghiên cứu bảo chế dạng thuốc giải phỏng kéo dài chứa đilúazem đã được công bỏ và kết quả là nhiều chế phẩm giải phóng kéo đài chứa điltiazem được đưa ra thị
trường Ở nước ta, năm 200ậ tại Trường Đại Học Dược Hà Nội đã có nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng theo nhịp, viên nang giải phóng kéo đài chứa pellet
đilliazem viên nén DTH giải phóng kéo dải dạng cốt Với mục đắch tiến cận công
nghệ bảo chế vi cầu và cho ra đời dạng hảo chế mới chứa diltazem giải phóng kéo dai, dé tai ỘNghién cứu bàa chế viêm nén dilla:zem hydreclorid giải phỏng kéo đài
chứa vỉ cầu bào chế bằng nhương phán bốc hơi dung môi từ nhũ tươngỢ được
thực hiện với mục tiêu:
I Bao chế được vi cầu chứa diltiazem hydroclorid băng phương pháp bốc hơi
dung môi tử nhũ tương ở quy mô phòng thắ nghiệm vả đánh giá được ảnh
hưởng của một số yếu tô đến đặc tỉnh của vi câu
3 Bảo chế và đánh giá được một số yếu tổ ảnh hưởng đến sự giải phóng của
Trang 7PHAN I - TONG QUAN 1.1 DALCUONG VE THUOC GIAI PHONG KEO DAI
Lid) Khai nim
Thuốc giải nhóng kéo dải (GPKD] lả những chế nhằm có khả năng kéo dải qua
trình giải phóng và hắp thu được chất từ đạng thuốc, nhằm duy trì nằng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đắch kéo đài thời gian
điều trị, giảm số lần đùng thuốc cho người bệnh, giảm tác đụng không mang muốn,
nãng cao hiệu quả điều trị của thude [4], [5], [8],
LL2 Phân loại
Thuốc GPKD có thể chia thành các đạng: thuốc giải phóng (GP) kéo đải, thuốc GP có kiểm soát, thuốc GP theo chương trình, thuốc GP nhắc lại, thuốc GP tại dich,
thuốc GP theo nhịp Tuy nhiên sự phân biệt nảy chỉ là tương đôi [4] [5] [8] [29] 1.1.3 Lu nhược điểm củu thuốc giải phóng kéo dai
Mục đắch chắnh của thuốc GPKD là cải thiện và nắng cao hiệu quả điều trị của
thuốc So với các dạng thuốc quy ước, thuốc GPKD có một số ưu nhược điểm sau
[] [5] [8] [18]:
& Uudiém
- _ Giâm được số lần đùng thuốc, đâm bảo được sự tuãn thú điểu trị của người bệnh
- Duy trì được nông độ được chất trong máu trong vùng điều trị, giám được đao động nông độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh-đáy)
- Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn Trong nhiều trường hợp có thẻ tập trung được thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy tdi da tác dụng của thuốc
- _ Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị
- _ Giảm được kắch img da day, ruột và các tác dụng không mong muốn khác của liễu điều trị
Trang 8- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn thì cơ thẻ không thải
trừ thuặc neay được
- Thudc GPKDIà những dạng bảo chế đôi hỏi kỹ thuật cao
- _ Chỉ có một số Ít dược chất bảo chế được dưới dạng giải nhóng kéo dài 1.1.4 Các hệ giải nhóng kéo dài dùng theo đường uỗẳng
1.1.4.1 Hệ màng bau ~ Hé mang bao hoa tan Ở Hé mang bao khuéch tan
1.14.2 Hệ cất
Ở_ Hệ cất trơ khuếch tán
Ở_ Cốt thân nước và sơ nước ấn món
1.1.4.3 Hệ giải nhóng được chất theo cơ chế trao đổi ion I.1.4.4 Hệ thấm thấu
Sự phát triển của công nghệ sản xuất được phẩm trong những thập kỷ gần đây đã tạo điều kiện cho việc thiết kế và nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài để ứng
dụng những lợi ắch do đạng thuốc nảy mang lại Trong đó, vì cầu với những ưu
điểm của nó là chế phẩm trung gian hữu hiệu để chế tạa các đang thuốc GPKD
1.2 ĐẠI CƯƠNG VÉ VI CÂU VÀ CÁC PHƯƠNG PHAP BAO CHE
Vi cau thuộc hệ cốt, có kắch thước cỡ tim, được bào chế với mục đắch kéo đải hoặc khu trủ tác dụng của thuốc tại vùng bị bệnh hoặc vùng hap thu toi wu
121 Khải niềm
Vi câu là những tiểu phãn rắn hình cầu hoặc gắn hình cầu, có kắch thước từ lum
đến 1000 pm, cau tạo là một khôi đồng nhất gằm được chất và chất mang không có
vỏ bao ngoài, giống nhự những cốt mang thuốc [1], [4] [7] [14]
Vi nang cũng có hình đạng và kắch thước giống như vỉ cầu nhìmg vắ nang được bao ngoài bởi một màng polyme cấu tạo như binh chứa mang được chất, giải phóng dược chất thong qua mang bao [4], [7]
Trang 9Khóa luận này bào chế và đánh giá đặc tắnh của vi cầu đạng cốt với polyme là ethyl cellulose (EC) nén dae diém eda vi cầu đạng cốt sẽ được tập trung nghiên cứu
13.2 LƯw, nhược điểm của vì cầu
ồ
ồ
Vi cầu có một số ưu nhược điểm như sau [4], [13] [14]:
Uu diem:
Với kắch thước nhỏ, vi cầu có khả năng phân tán tốt trong đường tiêu hỏa,
tránh được hiện tượng tận trung nỗng độ cao tại một vị trắ, giảm nguy cơ gây
tổn thương niêm mạc đạ đây - ruột
Vi cau dé dang di qua mon vi, rút ngân thời gian lưu trong dạ dày, thuốc
nhanh chóng được đi chuyển xuống ruột non là vị trắ hắp thu chủ yếu Vi cầu có điện tắch bẻ mặt tiếp xúc lớn, phần bỗ đồng đều nên làm tăng sự
hắp thu được chất, đạt sinh khả dụng cao hơn đạng thuốc quy ước
Dưới dạng vì câu có thể trảnh được hiện tượng bùng liễu gặp ở những thuốc GPKD chỉ gồm một đơn vị bảo chế duy nhất,
Nhược điểm
Vị cầu là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đưa vào nang cửng, dập thành viên hoặc đưa vào hôn dịch
Các kỹ thuật bao che vi cau déu rất tôn kém, đầu tư cho máy móc, thiết bị lớn Sự giải phóng dược chất khỏi vi cầu (hệ cốt) đôi khi khó hằng định và khơng
hồn toản
1.2.3 Các phương nháp chế tạo vì cầu
Có nhiều phương pháp để chế tạo vi cầu như: bốc hơi dung môi từ nhũ tương, phun sấy, phun đông tụ, đun chày, đông tụ, kết tủa, biến tắnh albumin bởi nhiệt hoặc
bởi tắc nhân húa học Khóa luận nảy trình bảy cụ thể một số phương pháp chế tạo
vi cầu điển hình
1.2.3.1 Phương nhấp bốc hơi dung mỗi từ nhũ tương
Phương pháp dựa trên sự bốc hơi nha nội của một nhũ tương nhờ khuấy trộn
Khi dung môi pha nội bay hơi hết, vi cầu rắn hình thành hỗn dịch trong phá ngoại
Trang 10của quả trình vỉ cầu hỏa: bốc hơi đưng mỗi hữu cơ dưới áp suất giảm, bão hỏa được
chat & pha ngoại, thay đổi pH pha ngoại [4] [1 3], [14]
1.2.3.2 Phương pháp dun chảy
Đun chảy chất mang, hòa tan hoặc phân tán dược chất vào chất mang thân dau,
nhũ hóa hỗn hợp dược chất và chất mang thân dầu vào tưởng nước (nước cất, PEG
lỏng) tạo nhũ tương D/N Đông răn vi cầu bằng cách cho thêm tướng ngoai ở nhiệt
độ thắp, lọc, rửa và làm khô vắ câu Chất mang thường là các loại sáp, các acid béo,
alcol béo có phân tử lượng lớn [4], [7], [13], [14]
1.2.3.3 Phwong pháp phun sấy |
Dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào dung địch chất mang trang dung mỗi
thắch hợp rồi đem phun vào dòng khắ nóng để bốc hơi dung môi khỏi chất mang vả
tạo thành vỉ cầu Kắch thước của vỉ cầu thay đối theo tốe độ phun, tốc độ nạp dung
dịch được chất - chất mang, kắch cỡ vòi phun, nhiệt độ sấy khô [4], [13] [14]
1.2.3.4 Phương pháp phun đồng tụ
Áp dụng trong trường hợp nhãn lả các tiểu phân được chất rắn không tan trong
vỏ bao là sáp hay chất béo Các bước tiền hành: đun chảy sáp hay chất béo, phân tán
dược chất vào hỗn hợp chảy, khuấy đều sau đỏ phun hỗn hợp vào dòng khắ lạnh
Nguyên liệu làm vỏ khi gặp lạnh sẽ đông rắn bao lẫy tiểu phân dược chất [4], (13),
[14]
1.2.3.5 Phương pháp biển tắnh albumin bởi nhiệt hoặc bởi tác nhần hóa học Hòa tan albumin và được chất vào nước Nhũ hóa dung dịch này vào đầu thực
vật dưới dạng nhũ tương N/D Dun néng 100 Ở 170ỢC hoặc cho thêm glutaraldehyd hay butadion để tạo vi cầu Ưu điểm của albumin là có thể mang được lượng được
chất rất lớn, nhất là với dược chất tan trong nước [7] [13], [I4] I.2.4 Ủng dụng của vì cầu
Vi cầu được sử dụng rộng rãi trong công nghiện dược nhằm từ những năm 60
với những ứng dụng [4], [I5] [14]:
Ở Che dau mùi vị của dược chất
Trang 11Ở Chuyen duge chat dang long thanh dang ran dé tién sit dung
Ở Bao vé duge chat khdi tác động của môi trường (độ âm ánh sáng, nhiệt độ) vả giam tác dụng phy của thuốc (giảm đau khi tiêm)
Ở Phân tách các thành phần tương ky trong dạng thuốc
Ở_ Cải thiện độ trơm chảy của bột dược chất
Ở Giúp phân tán dược chất không tan trong nước vào mỗi trường nước
~ _ An toàn hơn khi sử dụng những dược chất độc hại nêu bảo chế đưới dạng vi cầu
Ở Làm chế phẩm trung gian cho các dạng bào chế giải phóng kéo dài, giải
phóng có kiểm soát
~_ Giảm hiện tượng bùng liễu so với liệu pháp cấy dưới da liễu lớn
1.3.5 Một số nghiên cứu về dạng bào chế vi cầu
[.ựa chọn phương pháp bào chế vi cảu phụ thuộc nhiều vào tắnh chất của chất mang và hoạt chắt Sau đây là một số nghiên cứu chế tạo vi cầu bằng các phương
pháp điền hình
1.2.5.1 Phương pháp bắc hơi dung môi từ nhũ tương
Hyejung Mok và cộng sự [26] sử dụng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ
tương kép N/DN đưa Adenovirus (ADV) vào trong vi cầu PLGA (poly(DLL- lactide-co-glycolie) để nâng cao độ én định và hiệu suất quá trình truyền gen Adenovirus được tỉnh chế, sau đó đem phản ứng với acid methoxy PEG- succinimidy! propionic tao thanh phitc hop PEG-ADY Sau dé, PEG-ADV va ADV
được mang trong vỉ cầu đẻ đánh giá hiệu quả của quá trình PEG hóa ADV Tắnh
Trang 12ảnh mô tả sự biểu hiện gen GFP trên tế bảo HeLa cho thấy ADV-PEG giải phóng từ vi cầu có hiệu suất biểu hiện gene GFP cao hơn so với ADV, có thể do ADV-PEG
én định vật lý hơn Đẻ xác định mức độ đán ứng miễn dịch không đặc hiệu, tic gia
ủ vi câu với đại thực bào và mức độ giải phóng của interleukin-6 (IL-6) liên quan
trực tiếp đến đáp ứng miễn dịch gây ra bởi ADV,
Shaobing Zhou va cong sy [34] bao chế vi cầu có từ tắnh, với chất mang là
polyme phan hủy sinh học acid poly(lactid) (PLA) acid poly(lactid-co-glycolic)
(PGLLA] chứa interferon, băng phương pháp bóc hơi dung môi từ nhũ tương Từ tắnh
của vi cầu cỏ được là nhờ sự có mặt của tiểu phân sắt từ Tiểu phần sắt từ với kắch
thước nanomet được tạo ra bằng phương pháp đồng kết tủa dung dịch muỗi sắt lỳ
va sắt HII trong mỗi trường kiểm có nai oleat, đó là chất diện hoạt làm biển đổi đặc
tắnh bề mặt của tiểu phần sắt từ bãng cách gắn thêm nhóm carboxyl Hinh dang, kắch thước, từ tỉnh của vỉ cầu cũng như ảnh hưởng của một số thống số quan trọng: nồng d6 oxyd sat từ, tốc độ khuấy đến đặc tỉnh của vi cầu đã được đánh giá Tác
dụng chỗng virus cua interferon trong vi cầu được xác định thông qua thử nghiệm sử dụng chủng virus gây bệnh viêm miệng (virus Vesiew/ar stomatitis) Két qua thu
được chỉ ra răng vi câu PLA và PLGA chứa imterferon có từ tắnh, hiệu suất vi cầu
hóa cao và quá trình bảo chế ắt ảnh hưởng đến tác dụng chẳng virus của protein, nó
được đánh giá như là phương tiện phân phối thuốc tại đắch tiểm năng, có thể nhanh
chóng di chuyển đến mô đắch nhờ điều chỉnh một từ trường ở bên ngoài cơ thẻ
Dong-Hwan Lee và cộng sự [20] sử đụng phương phap bốc hơi cung môi từ nhữ
trong kép polyol/dau/polyol (P/O/P) bao ché vi cau chita quercetin tir polymethyl
methacrylat (PMMA) Quercetin la mot loai Navonoid, cd nhiều tác dụng dược lý
như chống ung thư, chống lão hỏa , nhưng tan it và kém én định trong nước và dung mỗi hữu cơ thông thường Kỹ thuật sử dụng polyol làm đụng mỗi pha nội hòa
tan quercetin làm tăng độ ôn định, khắc phục được nhược điểm của quercetin Vị
Trang 1342ồC, sau 28 ngày lượng quercetin cén lai trong vi cầu có Pelumen (polyme thân nước) trong pha nội nhiều nhất so với quereebn tự đo và trong vỉ cầu không có Pelumen,
Durati R và cộng sự [1Ế] nghiên cứu bào chế vi cấu với chất mang là phức hợp
polyme polyethylen glycol-co-poly-D,L-lacud (PEG-DL-PLA) chứa ovalbumin
bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương kép N/D/N Vi cầu PLA và
PEG-PLA được so sánh để đánh giả ảnh hưởng của PEG lên hình dạng phân bỏ
kắch thước, hiệu suất vị cầu hỏa và khả năng giải phóng protein Kết quả lả với sự
xuất hiện của PEG thân nước nên vị cầu PEG-PI.A thân nước hơn nhiệt độ chuyên kắnh thấp hơn, kắch thước lớn hơn và bẻ mặt không nhẫn bảng vắ cầu PLA., Ưu điểm
của polyrne PEG-PLA sơ với PLA là do tắnh thân nước hơn nên poÌyine này trương nở mạnh hơn, môi trường khuếch tán vào trong cốt nhanh hơn, trao đổi ion diễn ra
nhanh hơn, làm kiểm hỏa vi môi trưởng bao quanh cốt, protein sẽ không bị kết tụ
hay biến tắnh do nhạy cảm với môi trường acid như với trường hợp chỉ có polyme là
PLA Đặc biệt vi cầu PEG-PLA có khả năng kéo dai giải phóng
1.2.5.2 Phương pháp phun sấy
Nayeen K Bejugam và cộng sự [12] bảo chế vi cầu albumin chita duge chat 1a
xanh bromophenol hãng kỹ thuật phun sấy, sir dung glutaraldehyd 1a tác nhân tạo liên kết chéa Vi câu tạo thành được bao với polyme là Eudragit LI00 - 55 cũng
hằng kỹ thuật phun sấy Một số đặc tinh của vi cầu được nghiên cứu vả đánh giá
Thử nghiệm hòa tan trong mỗi trường acid hydroclorid 0,1 N trong 3 giờ, kết quả vi
cầu bao với Eudragit L100 piải phóng chậm hơn nhiều so với vỉ cẩu không bao cho
thấy hiệu quả của lớp bao kháng địch vị Khi so sánh đề thị giải phông của vi cầu
trong môi trường đệm phosphat có và không có trvpsin (một loại men phân hủy
protein) thấy rằng trong mỏi trường có trypsin thuốc giải phóng nhanh hon do
trypsin phân hủy albumin Vi cầu làm với tỷ lệ glutaraldehyd cao nhất (4 %) vả thời
gian tạo liên kết chéo lâu nhất (24 giờ) giải phóng thuốc chậm và kéo đải nhất Đo kắch thước vĩ cầu sử đụng kỹ thuật tản xạ tỉa laze kết quả chỉ ra sự khác nhau vẻ
Trang 14tỉnh chế và được mang trong vỉ cầu chỉtosan bằng phương pháp đồng tụ, tác nhân
gây ra sự đồng tụ là natri sulnhat Vị cầu tạo thành được bảo quản ở nhiệt độ thấp (4ồC} pADN được bảo vệ trong vắ cầu suốt thời gian bảo quản và trang môi trường
thứ hòa tan Do chitosan cé kha nang dinh tốt vào ông tiêu hỏa nên vỉ cầu chitosan-
pAND được dùng đường uống Thử nghiệm hòa tan Ư vo trong môi trường dich dạ dày nhân tạo và đệm phosphat, két qua la: pADN giải phóng nhanh hơn trong
dich da đây nhân tao do chitosan dé tan trong méi trường acid Nghiên cứu giải
phéng jn vivo tién hanh trén chuét cho thấy vị cầu được đùng qua đường uỗng có
thể duoc hap thu vả sự biểu hiện của gen lac Z trong pAIDDN ngoại sinh và nội sinh
được quan sát bằng kỹ thuật X-gal Nghiên cứu này mở ra triển vọng cho liệu pháp gene dùng theo đường ung
Do vi cầu chỉ là chế phẩm trung gian nên phải đồng vảo nang, đập thành viễn hoặc đưa vào hỗn dịch mới trở thành dạng thuốc hoàn chỉnh Việc đựa vi cầu vào các dạng thuốc đổi khi làm thay đổi đặc tỉnh của vĩ cầu Do đó, nghiên cứu đưa vi
cầu vào các dạng thuốc cũng là mỗi quan tâm của các nhà bào chế 1.2.6 Mot sé nghiên cứu đưa vỉ câu vào các dang thuốc
Ceyda T Sengel và cộng sự [30] chế tạo viên nén đập thẳng từ vi câu chứa
dilHiazem Vắ cầu được bào chế băng phương pháp hỗc hơi dung môi từ nhũ tương
với cốt là EC, loại chất nhũ hóa vả tỷ lệ thuốc/polyme là nhân tố quyết định hình đạng, đặc tắnh vat ly va tỷ lệ giải phỏng thuốc của vi cầu Giải phóng thuốc tir vi cau
kéo dài đến 8 giờ và dữ liệu giải phỏng khớp với mô hình Higuchi Với mục đắch
kéo dài giải phóng đến 24 giờ vi cầu được dập thành viên nén bảng phương pháp đập thăng Viên néa đập với tá dược Kollidon SR có đặc tắnh vật lý tốt nhất còn viên đập với tá được Comprecel 888 ATO có khả năng kéo dải giải phỏng đến 24 giờ theo mô hình động học bậc ỷ
Aysegul Karatas và cộng sự [19] bảo chế một loại gel dùng cho mắt chứa vi câu
poly (c-caprolacton] mang được chất là levobunolol hydroclorid Phương pháp bảo
Trang 151.3.2 Tinh chit ly hoa
Diltiazem hydroclorid (DTH) tn tai ở dạng bột kết tỉnh trắng không mùi, tan tự
do trong nude, cloroform, dicloromethan, acid formic va methanol, Ít tan trong
ethanol khan, khéng tan trong ether [32] 13.3 Dược dộng học
DTII được hấp thu gần như hoàn toàn Liên kết với protein huyết tương khoảng
80% bị chuyển hóa mạnh ở gan thành chất chuyển hóa có hoại tắnh Thải trừ qua
phân vả thân Thời gian bán thải khoảng 6 - ậ giờ [2] [3]
1.3.4 Túc dụng được lý
DTH lam giãn động mạch vành và mạch ngoại vi, lắm chậm nhịp tim giảm có bóp cơ tìm và làm chậm dan truyền nhĩ thất, được sử dụng trong điều trị đau thắt ngực và tầng huyết 4p [2], [3]
L3S Chỉ định
- _ Điêu trị vả dự nhòng cơn đau thất ngực kẻ cả đau thất ngực Prinzmetal
- _ Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa [2] [3] 1.3.6 Chẳng chỉ định -_ Rấi loạn hoạt động nút xoang, block nhĩ thất độ 2 và độ 3 - _ Mẫn cảm với diltiazem - _ Suy thất trải kèm theo sung huyết phối, nhịp tim cham dưới 50 phút [2] [3] 1.3.7 Liêu dùng
- _ Liều thông thường : uống 60 mg 3 lần một ngày ngay trước khi an
-_ Điều trị đau thắt ngực: uống 6U mg, 3 lần một ngảy Đôi với người hệnh bị
đau thất ngực không ôn định, có thể đừng viên giải phỏng chậm với liễu ban dau khoang 60-120 mg, 2 lần một ngày cứ 14 ngày một lẫn, tăng liễu nếu cần thiết với liễu tỗi đa mỗi ngày là 360 mẹ [2] [3]
13.8 Mật số chỗ phẩm thị trường có chứa diltiazem
Một số chế phẩm chứa DJTH giải phóng kéo đãi [23]
Viên nén GPKD Dilzem SR 90 mg, Diltahexal 90 retard 90 mg
Trang 16Cardizem SR 60, 90, 120 mg (Aventis) Vién nang GPKD: Cardizem CD 120, 180, 240, 300 mg (Aventis)
Diltia XT 120, 180 240 mg (Watson Lab.)
Tildiem LA 200, LA 300 mg (Sanofi)
Tiazac 120, 180, 240, 300, 360 420 mg (Biovail Corp) Dilzem SR 60, 90, 120 mg (Pfizer)
Diacor LP 120 mg (Dexa)
1.3.9 Mật số nghiền cửu về các dụng bào chế chứa diiazem giải phóng kéo đài dung theo dirong tiéu hoa
+ Dang vi cau chira diltiazem
Ninan Ma va céng sy [21] nghién cứu bảo chế và đánh giá vắ cầu nổi giải phỏng kéo dài băng phương pháp tách pha đông tụ Nhỏ dụng địch gel natữri aleinat chứa
DTH vao dung dich calci carbonat trong acid acetic bing, calci alginat hinh thanh
cốt mang thuốc chỉtosan được phối hợp vào vì cẩu với mục đắch lắm tăng hiệu suất vi cầu hóa Vắ câu được bao với Eudragit RS30D để kéo đải giải phóng Dữ liệu thu
được từ thử nghiệm hòa tan cho thay vi cau calci alginat giải phóng nhanh trong
môi trường acid, sau 25 phút gần như thuốc được giải nhóng hoàn toàn Thêm
chitasan vào môi trường tạo eel cũng không kéo đài đáng kẻ giải phóng thuốc 24 giờ
ề+ Pellet chira diltiazem
Rahman N U., Yuen K.H va cộng sự [28] đã bào chế pellet diltiazem giai phóng kéo dài đóng nang PelleL được bảo chế bằng phương pháp đùn - tạo cầu với
tá dược Avicel PHI01 và lactose, tạo khối đẻo với nước Pellet điliazem với các kắch thước khác nhau và hàm lượng diltiazem khác nhau được bao mảng kiểm soái
giải phóng với Eudragit NE 40 ở các mức độ khác nhau (từ 3 - 7% so voi pellet)
Kết quả đã chỉ rõ mỗi tương quan giữa các yếu tố khảo sát và cho phép rúi ra công
Trang 17** Viên nén tác dụng kéo dai chira diltiazem
Miyazaki S và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén kết dinh niêm mạc
chita diltiazem để đặt dưới lưỡi Tả dược sử dung 14 HPMC, pectin va EC Hai loai
viên nén: một lớp và hai lớp đã được dập để so sánh khả năng giải phỏng và sinh
khả dụng Viên nén một lớp được bảo chế bằng phương pháp dập thẳng với tả được
là pectin và HPMC ở các tỷ lệ khác nhau Với mục đắch lâm giảm giải phóng thuốc viên nến 2 lớp được bảo chế: một lớp EC trư được dập trước, sau đỗ dập lại với hẳn hop HPMC, pectin va thuốc Do giảm điện tắch bẻ mặt chứa thuốc tiếp xúc với môi
trường giải phóng nên viên 2 lớp giải phóng chậm hơn, kéo đài giải phóng đến 5
giờ Nhưng sinh khả dụng thấp hơn viên nén một lớp, tuy nhiên, vẫn cao I,8 lin so với sinh khả dụng đường udng
T Y Fan và cộng sự [16] thiết kế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp: viên được bảo chẻ bằng cách tạo hạt bột kép đilúazem và polyvinyl pyrolidon (PVP) liên
kết chéo (hoặc natri carhoxy methyl starch) với hồ tỉnh bột rồi đập viên hai mặt lồi với bột talc Sau đó bao viên bằng hỗn hợp EC, Eudragit L tỷ lệ 1 : 2 trong ethanol
với độ đây mảng bao khác nhau Nghiên cứu thử nghiệm hòa tan, khả nẵng hút nước, soi trên kinh hiển vi điện tử quét vả thử nghiệm in vivo (trên 8 người tinh
nguyện) thay rang: théi gian tiểm tảng phụ thuộc vào độ đảy mảng bao, so sánh đô thị giải phòng thuốc của viên dập với PVP liên kết chéo và viên dập với natri
carboxy methyl starch (NaCMS) cho thấy PVP liên kết chéo thắch hợp hơn cho viên
giải phóng theo nhịn Có sự tương quan giữa giải phóng Ư" vWro và hap thu in vive, Trên thế giới, những nghiên cứu về các dạng bảo chế chứa DTH GPKD rất đa dạng và phong phủ Ở nước ta, năm 2008, Đoàn Xuân Phan đã nghiên cứu bảo chế viên nén DTH giải phóng theo nhịp [9], Lâm Thị Bắch Hồng nghiên cứu bào chế
viễn nang giải phỏng kéo dải chứa pellet DTH [5], Nguyễn Thị Hoài Thương
nghiên cứu hảo chế viên nén DTH GPKD đạng cốt [10] Với mục đắch tiếp cận với
công nghệ bào chế vi câu một dạng bào chế còn khá mới mẻ ở nước ta, và cho ra đời dạng thuốc mới chứa diltiazem, đề tải này nghiên cứu bảo chế viên nén DTH
Trang 18PHAN II-THUC NGHIEM YA KET QUA
2.1 NGUYÊN VẶT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 2.1.1 Nguyên vật liệu 2.1.1.1 Nguyễn liệu .STT Nguyên liệu Nơi sản xuất Tiêu chuẩn I Diltiazem hydroclorid Án Độ BP2005 2 Ethyl cellulose 10 N Án Độ USP 3 Eudragit RS100 An Dé Nhà sản xuất
4 Span 80 Singapore Nhà sản xuất 5 Aceton Trung Quốc Nhà sản xuất
6 Dau parafin Trung Quốc Nhà sản xuất
7 Triethyl citrat (TEC) TnngQuốc | - Nhà sản xuất
R PEG 4000 Trung Quốc Nhà sản xuất
9 PEG 6000 Trung Quoc Nha san xuat 10 Comprecel M101 Pai Loan Nhà sản xuất
ll Ở Laelose Anh BP 2005
12 Gém xanthan Mỹ USP
13 | HPMC E15 (Pharmacoat F15) Nhat USP
14 Tale Anh BP 2005
15 Magnesi stcarat Anh BP 2005
16 Acrosil Trung Quốc Nhà sản xuất 17 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tỉnh khiết hóa học
18 Natri hydroxyd Trung Quốc Tỉnh khiết hỏa học
19 N-hexan Trung Quoc Nha san xuat 2.1.1.2 Phương tiện nghiên eứu và \% & A Re S SS
Máy khuấy từ IKA-WERKE (Đức)
Máy quang nhỏ LĨV-VIS Cary 50 (Australia) May quang pho U-1800 HITACHI (Nhat)
Cân xác định hàm Am cia hạt vả bột Sartorius MA 30 (Ditc)
Hệ thẳng thử hòa tan tự động Vankel-Varian (Mỹ- Australia)
Hẻ siêu âm Branscon (Mỹ)
Máy siéu 4m Labsonic M Sartorius (Pic)
Trang 19ầ May dap viên tâm sai KORSCH (Đức) Ộ May do dé cimg Erweka TBH 200 (Đức) v Kinh hiển vi điện tử quét FEI-200 (Thyy sầ) 242 Phương pháp thực nghiệm
2.1.2.1 Phương pháp bào chế
a Bào chế vi cầu diHtiazem hydroelorid
Vắ cầu được chế tạo với chất mang là polyme cthyl cellulose (EC), Eudragit
RS100 (Eud) bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương ND Đầu tiên, hoa tan polyme, chất hóa déo (TEC, PEG 4000, PEG 6000) trong aceton, sau đó phân
tan diltiazem hydroclorid (DTH), (dưới dạng bột mịn) vào dung dich polyme tao
thành hỗn dich min Bo Eud rat dắnh nên cho thêm chất chống đắnh Aerosil vào hỗn
dịch khi bào chế với polyme này Sau đỏ, nhũ hóa hỗn dịch này vào trong dâu
parafin (chứa 10 %4 chất nhũ hóa Span 80) bang siéu âm (với tần só 30000 Hz, biên
độ là 125 um) trong một phút để hinh thành nhũ tương (mả chắnh xác là hỗn nhũ tương) Nhũ tương tạo thành đem khuấy từ với tốc đô 800 (vòng/phút) trong 5 giờ
để aceton bay hơi hết, hình thành vắ cầu rắn Lọc lấy vi cầu trên phễu Buchner và rửa 3 lần bằng 200 ml n-hexan lạnh đẻ loại đầu parafin Làm khô vi cầu bằng sấy ở
nhiệt độ 40ồC đối với vi cầu cết là EC hoặc để trong phòng có độ ẩm thấp (độ ẩm
tương đối 30 - 40%) đối với vì cẩu cốt là Eud đến khi hàm ấm của vị cẩu là 2 - 3% DTH Ổ
Xi, ma hoe bing $
Trang 20b Bào chế viên nén chứa vi cầu DTH
Viên nén được bào chế bằng phương pháp đập thắng từ vi cầu và các tả được
(TĐ) thắch hợp Thảnh phẳẩn công thức viên nén bao gằm:
I Vi cầu chứa DTH
2 Gôm xanthan phối hợp với HPMC là TD tạo cốt thản nước, trương nở trong nước tạo thành hàng rào gel húa kiểm soát giải phỏng
3 Lactose tan trong nước đóng vai trỏ là TD tao kênh khuếch tán dược chất
4 Comprecel MIũI: TT) dận thắng, nén tối 5 Talc, magnesi stearat: TD tron
2.1.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng
a Danh gia mot số chỉ tiêu chất lượng vỉ cầu
ề - Hiệu suất chế tạo vắ cầu
Được tỉnh theo công thức: H= 5 x 100.(%) H: hiệu suất chế tạo vi cau
m.M: khối lượng vi câu thu được và khôi lượng của nguyễn liệu ran (g) ệ Hinh dang va kich thirée vi cầu
Sử dụng kinh hiển vi điện tử quét FEI - 200 (Thụy sỹ) de quan sat hinh dang va đo kắch thước vỉ cầu
ề- Hàm ẩm của vi cau
Đo hàm ẩm của vì cầu băng cân xác định hàm am của hạt và bột Sartorius MA 30 (Đúc)
ề Khối lượng riêng biểu kiến
Sử dụng máy do thể tắch biểu kiến của hạt và bật EWEKA SVM Cân một lượng
xác định vi cầu, cho vào ống đong và gõ đến thẻ tắch không đổi
D= 7 * 100 6)
D- khối lượng riêng biểu kiến của vi câu (g/ml)
m: khối lượng vi cầu đem do (g)
Trang 21ẹ Xde dink ham lượng dihiazem hydroclorid trong các niẫu vi cầu
Tiến hành theo phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại
Mẫu thử: cân một lượng vì cầu tương ửng với khoảng 25 mg DTH cho vào bình định mức 5 ml Cho khoảng 30 mÌ methanol vào trong bình, đem siêu âm khoảng
2 phút đến khi vi cầu tan hết, thêm methanol vira da 50 ml Lắc đều Lấy chắnh xác
2 ml dung địch vừa pha cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước cất đến đủ thé
tắch
Mẫu chuẩn: cân chỉnh xác khoảng 25 mg bột IDTH rải làm tương tự mẫu thử
Mẫu trăng : hút chắnh xác 2 ml methandl cho vào bình định mức 100, thêm nước đến vừa đủ thể tắch
Tiến hành đo độ hấp thụ ở bước sóng 236 nm Kết quả được tắnh dựa (lieu công
thức: % DTH trong vi edu = 2 ề100 ( %)
D, D, : mật độ quang của dung dich thr va dung dich chuan
im, m, : khỏi lượng vi cầu và khôi lượng DTH chuẩn (mg)
e_ Xác định hiệu suất vi cầu hóa
Hiệu suất vi câu hóa được tắnh hằng phân trăm DTH thực tễ được mang trong vi cầu so với lượng DTH lý thuyết có trong vi cầu, được tắnh bởi công thức
Hiệu suất vi câu hóa = = ề100 (%)
Mạ: lượng [TH thực tế được mang trong vi câu
My: lugng DTH ly thuyết trong vỉ câu
ẹẲ Khảo sát khả năng giải phóng DTH từ các mẫu vắ cầu
Thử theo test 5 của chuyển luận ỘDiltiazem hydrocloride extended-release capsulesỢ trong USP30-NF25 (với một số điêu chỉnh), sử dụng hệ thống thử hỏa tan
tự động Vankel-Varian với các thông số:
Máy 2: cánh khuấy
Trang 22Nhiệt độ: 37 = 0,5ồC
Môi trưởng hòa tan: 900 ml dém phosphat pH = 7,2 Mẫu thử: vi cầu chứa khoảng 90 rng DTH
Lượng DTH giải phóng được xác định bằng phương pháp đo quang ở bước
sóng 275 nm
b Đánh giá khả năng giải phóng diltiazem hydroclorid của viên nén chứa vỉ cầu
Thử theo test Ế của chuyên luận * Diluazem hydrocloride extended-release
capsulesỢ trong USP30-NE25 (với một số điều chắnh), sử dụng hệ thống thử hỏa tan
tự động Vankel-Varian với các thông số như trên Mẫu thử là viên nén chứa vi cầu tương đương với 9Ú mg DTH
2.1.2.3 Phương pháp thiết kế thắ nghiệm
Sử dụng phương pháp thiết kế mặt hợp tử tại tâm với sự trợ giúp của nhân mèm
MODDE 5.0,
2.12.4 Phương pháp phân tắch ảnh hưởng của một số thành phần trong công thức bào chế và tối ưu hóa công thức bảo chế viên nén DTH GPKD
> Dya trén mang than kinh nhân tạo với sự trợ giúp của phản mềm
FORMRULES 2.0 va INFORM 3.2
> Các thông số được phân tắch và tối ưu hóa là phần tram DTH giải phóng sau
i gid (i= 1 Ở 8) và chỉ số f; biểu hiện cho sự giống nhau giữa đồ thị giải
phóng của viên nén TDKD bảo chế được với viên đối chiêu [iacor LP 90
mg (hing DEXO Ở Phap)
f; được tắnh theo công thức:
fẤ= socal rar l ỞT, al cu,
ầ
tot
Trang 23R, va T: % DTH giải phóng tại thời điểm ¡ của viên đối chiếu vả viên bào
chế được
> Tiêu chuẩn dat ra: 2 đỗ thị được coi như tương tự nhau neu G nam trong khoảng 50-100 Giả trị f cing lén, 2 đỏ thị cảng giống nhau
n: số điểm lấy mẫu,
p số tham số của mô hình
y¡: #e được chất giải phóng tại điểm lắy mẫu thir i
yị: %a dược chất giải phóng theo mô hình tại điểm lấy mẫu thứ ¡
w¡: trọng số tùy chọn (trone khỏa luận này w = 1}
2.1.2.5 Phương pháp đánh giá động học giải nhúng dược chất từ viên nén bào chế theo công thức tôi tru
Các mỏ hình động học giải phóng được áp dụng để đánh giả sự giải phóng DTH
từ viễn nén bào chế theo công thức tối ưu lả: mỏ hình động học bậc không, động
học bậc một (Wagner}, Higuchi, Weibull, Korsmeyer Ở Peppas, Hixson Ở Crowell,
Hopfenberg
Dữ liệu hoả tan ắm vữro được sử dụng để khớp vào các phương trình giải phỏng của các mô hình bằng phương pháp bình phương tối thiểu (sử dụng chương trình
viết sẵn của phân mềm MathCAD 14.0)
Mỏ hình phù hợp nhất là mô hình cỏ tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC - The AkaikeỖs Information Criterion) nhé nhat AIC được tắnh theo công thức :
AIC =nx in w,(y,Ở w,J}` +2p
n: số điểm lấy mẫu, p: số tham số của mô hình
vị: %& được chất giải phóng tại điểm lẫy mẫu thứ ¡
y/: %4 được chất giải phóng theo mô hình tại điểm lắy mẫu thứ ¡ w¡: trọng SỐ tùy chọn (trong khóa luận này w¡ = ])
Trang 242.2 KET QUA THUC NGHIEM VA NHAN XÉT
2.21 Khéo sét méi twong quan giữa một độ quang và nẵng độ dưng dich diltiazem hydroclorid
2.2.1.1 Méi trong quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dich diltiazem hydroclorid trong mỗi trường nước : methanol tỷ lệ SŨ:1
Ộ Phé UV-VIS cia dung dich diltiazem hydroclorid trong môi trường nwée:methanol ty lé 50:1
Cân chắnh xác khoảng 5Ú mg [TH chao vào bình định mức 5Ì mÌ Thêm khoảng
30 mÌ methanol, lắc kỹ cho tan hết, bổ sung methanol đến vừa đủ 50 ml Lẫy chắnh
xác 2 ml dung địch trên cho vào binh định mức 100 ml, thêm nước đến vạch Lắc
đều Dung dịch vừa pha dem quét pho UV-VIS trong ving bude séng tir 200 Ở 400 nm 3 " 2 | ý E 1 \ 216 nu = c w'*) | im = TỊ nE- a ` So 740 270 500 Bước sóng (nm)
Hình 3.I: Phổ LiE-VHS của dung địch DTH ở nâng độ 22 Hg^ml trang mỗi trường nước : methanel rỷ lệ 30 : ỉ
* Nhữn xér: Trong vùng khảo sát (bước sóng từ 200 = 400 nm)., DTH có một cực dai hap thu tại bước sóng 236 nm Vì vậy, bước sóng 236 nm được chọn để xác
định hảm lượng DTH trong các mẫu vĩ cầu bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử
Trang 25* Khảo sát sự phụ thuộc tuyến tắnh của mật độ quang và nông độ dung dich diltiazem hydroclorid trong môi trường nước:met(hanol tỷ lệ 50:1
Pha một dãy dung dịch DTH có nông độ 5, 10, 15, 20 ug/ml trong môi trường nước:methanol tỷ lệ 50:1 Đo mật độ quang của các dung dịch nảy tại bước sóng 236 nim Kết quả thẻ hiện ở bảng 3.1 và hình 3.2
Bảng 3.1: Mật độ quang của dụng dịch DTH ở các nẵng độ trang
mỗi trường nước:meftanol ặ" lệ 50:1 Nong dé (g/ml) 5.4 10,8 16,2 21.6 Mật độ quang 0,313 0,626 0,899 1,18 14 cal y = 0.0832" + 0.036 W qị Fed El 08 $o6/ zÚ4- * nại D+ i Qa ậ to 15 20 2 Nong 09 (pote t)
Hinh 3.2: Đường chuẩn của dung dịch DTH trong mỗi (rưửng nước + methanol f? lệ Sử : ỉ
* Nhận xét: RỢ = 0.999 = | cho thấy ở hước sóng 236 nm mật độ quang phụ
thuộc tuyển tắnh vào nông độ dung dịch DTH trong mỗi trường nước-methanol tỷ lệ 50:1 trang phạm vỉ khản sắt Như vậy có thể sử dụng nhương nhắp đo quang ở hước
sóng 236 nm để xác dinh ham lượng DTH trong vỉ cẫu
2.2.1.2 Mối tương quan giữa mật độ quang và nằng độ dung dịch diltiazem hydroclorid trong méi trường đệm phosphat pH = 7,2
% Phổ UV-VIS của dung dịch diltiazem hydraclorid nỗng độ 100 ug/ml
trong môi trường đệm phosphat pH = 7,2
Căn chắnh xác khoảng 100 mg DHH cho vào bình định mức 100 mi Thém
khoang 60 ml dém phosphat pH = 7,2, lac cho DTH tan hết rồi bê sung đệm vừa đủ
Trang 26100 ml Lay chinh xaằ Iml dung djch tén cho vao binh dinh mirc 100 ml, thém đệm
phosphat pH = 7,2 cho vira du the tắch Đem quét phổ dung địch vừa pha trong khoảng từ 200 Ở 400 nm % m ?7%nm 3.8- | ầ O64 ẤN 0.4- \ \ a3~- XS ko, oo ỞỞỞ= 280 280 ea 320 Hình 3.3: Phé UV-VIS cia dung dich DTH & néng 46 100 pg/ml trong mai trường đệm nhasnhat pH = 7,2
* Nhận xét : Do lượng DTH trong vi cầu đem thử hòa tan cao, sử dụng hệ thông
thử hòa tan tự động không tự pha loang nén bước sóng vai 275 nm được lựa chọn để đâm bảo điểu kiện mật độ quang phụ thuộc tuyển tắnh vảo nồng độ thử hòa tan
+ Đường chuẩn của dung dịch DTH trong đệm phosphat pH = 7,2 tai
bước súng 375 nm
Pha một dãy dung địch DTH trong môi trường đệm phosphat pH = 7.2 có nông
dG: 10, 30, 50, 70, 90, 100, 110 pg/ml Bo mat độ quang của các dụng địch nảy tại
bude song 275 nm Ket qua trinh bay trong bang 3.2 va hinh 3.4
Trang 271- y = 0.008%: + 0.0194 r=, ae + oe 04 < a2 ềỀ NI di} peg o + == + + Ở Ở ỞỞỞ- a 20 40 an ao 100 120 Nàng độ (Ấe/enl) Hình 3.4: Đường chuẩn của dung dịch DTH trong môi trường đệm nhasphat pH = 7.2 tại bước sóng 275 nm
* Nhận xét : RỢ = 0.9996 = I Như vậy mắt độ quang của dung dich DTH trong môi trường đệm phosphat pH = 7,2 ở A = 275 nm phụ thuộc tuyển tắnh vào nỗng độ
trong phạm vi khảo sát Do đó, có thể dùng bước sỏng này để định lượng DTH bằng
phương pháp đo quang khi thir hoa tan
222 Khảo sát sự giải phéng diltiazem hydroclorid của viên đối chiếu
Để làm cơ sở cho việc xây dựng công thức cho viên nén DTH giãi phóng kéo đài
chứa vi cầu, chế phẩm Diacor LP 90 mg (Hang DEXO, sé 16; M105, han ding: 1/2010) được chọn làm viên đối chiều
Kết quả thử hỏa tan của viên đỗi chiêu (n=3) thể hiện ở bảng 3.3 và hình 3.5 Bảng 3.3:Phẩn trăm DTH giải phóng từ viên đối chiếu (n = 3) Thời gian (ụiử} i 2 3 4 | 5 " 7 8 % DTH giải 202 |374 |5038 |606 |67ậ |733 |718 | 82,0 phóng +11 |+2.1 [#15 |+09 |+24 |+21 |#1.8 |+12 100 3 8 3 e0 -~ 4 = 20 = ũ x + > = ũ 2 4 6 8 Thời gian (giờ?
Hình 3.5: Đồ thị giải phóng DTH từ viên đấi chiếu
Trang 28* Nhận xét: Viên đỗi chiêu có khả nãng kéo đài giải phong, sau 8 gid hon 80%
dược chất được giải phúng, theo test 5 USP 30 có thể kết luận viên đối chiếu có khả năng kéo đải giải phỏng đến 12 giờ
3.3.3 Hàa chế và khảo sát một số đặc tắnh của vỉ cầu
223.1 Chế tạo vi cầu
Tham khảo một số tải liệu [29] và tiễn hành một số thắ nghiệm chẻ tạo vĩ cầu theo phương pháp được mô tả trong mục 2.l.2.1.a để đánh giả ảnh hưởng của các yêu tổ đến đặc tắnh của vi cầu nhận thay:
*Ộ Tốc độ khuấy là yêu tô quan trọng ảnh hưởng đến hình dạng vả kich thước yi cầu, với tốc độ khuấy nhỏ, giọt nhũ tương dễ bị kết tụ với nhau nhất la khi dung mỗi pha nội bay hơi gắn hết, bẻ mặt giọt cỏ độ kết dắnh lớn dẫn đến vi câu có kắch thước lớn
Lá Thời gian siều âm để nhũ hỏa cảng lâu, nhũ tương tạo thành cảng mịn, vắ câu có kắch thước cảng nhỏ
vẼ Với mục địch nghiên cứu ảnh hưởng của thành phân công thức đến đặc tắnh của vi cầu, nên các thông số quả trình được giữ có định: tốc độ khuấy là 800 vòng/phút, thời gian siêu âm để nhũ hóa là Ì phút Cơng thức cơ bản của vi cầu bao gồm các thảnh phần:
Ở DTH thay đổi
Polyme là EC vả Eud cú khỏi lượng được giữ cố định Acelon, dấu parafin không thay đổi thể tắch
~ Chất hóa đẻo la tricthyl citrat (TEC), PEG 4000, PEG 6000 thay 46i voi các tỷ lệ khac nhau 200 ml n-hexan dé nia vi cau, loai dâu parafin Bảng 3.4 trình bảy thành phân của I7 công thức vi câu CT1 đến CT6 thay đổi tỷ lệ DTH/polyme CT7 đến CT13 có định tý lệ DTH/EC = 1/1, thay đổi tỷ lệ và thành phần các chất hóa đẻo TEC, PEG 4000, PEG 6000 CTI4 đến CT17 có định tỷ lệ DTH/Eud = 1/3, thay đổi các chất hỏa dẻo là TEC, PEG 4000 để khảo sát ảnh hưởng loại polyme, tỷ lệ DTH/polyme và các chất hóa dẻo đến đặc tinh vi cau
Trang 291 2 3 4 5 6 7 8 2 10 11 12 13 14 1ã 16 17 2.2.3.2
Bang 3.4: Các công thức bào chế vì cầu DTH/EC DTH/Eud TEC PEG 4000 PEG 600M 2/1 LI 1/2 13 1/3 1/3 1/3
Khảo sát một số đặc tắnh của vì cầu ## Hiệu suất chế tạo vi cau
Vi cầu thu được đem rấy qua rây 1000, lấy phản lọt qua rây dé tắnh hiệu suất
chế tạo vi cầu theo công thức trong mục 2.1.2.2a Kết quả được trình bảy trong Aerasil bảng 3.5
Băng 3.5: Hiệu suất chế tao vỉ cầu
Trang 30kắch thước phân bố trong khoảng rộng từ 200 pm dén 1000 um, cé thé do & các công thức chế tạo vỉ cầu có thành phản khác nhau, pha nội có độ nhớt và độ đặm
đặc khác nhau dẫn đến vắ cầu cuỗi cùng có kắch thước khác nhau
+ Khấi lượng riêng biểu kiến của các mẫu vỉ cầu
Tiển hảnh đo khối lượng riêng biển kiến của các mẫu vi cầu theo phương phán trình bày trong trong mục 2.1.2.2.a Kết quả được mô tả trong bảng 3.6
Bảng 3.6: Nhỗi lượng riêng biểu kién của các mẫu vắ cầu Công thức Dis (g/ml) Công thức Đụ; (giml) l 051 10 0,61 2 0,65 11 0,67 3 0.67 12 0.65 4 0,67 13 0,65 5 0,61 14 0,63 6 0.61 15 0,67 7 0,67 16 01,69 R 0.63 17 0,67 9 0,56
* Nhận xét: Các mẫu vi cầu khác nhau có Dạ, khác nhau khá rõ CTI có tỷ lệ
DTH/EC = 2 có tỷ lệ EC lam cốt nhỏ nhất, tỷ lệ DTH trong vỉ cầu lớn nhất vì cầu xếp nhất nên Dụ, nhỏ nhất CT9 với tỷ lệ TEC lớn nhất (20 %} pha nội dẻo quánh
khó phân tán vào pha ngoại giọt nhũ tương tạo thanh dé kết tụ lại với nhau, vi cầu cuấi cùng có kắch thước lớn, khoảng trắng giữa các vỉ cầu lớn nên DụẤ, nhỏ
* Xác định hàm lượng diltiazem hydroelorid trong các mẫu vi cầu
Tiển hành định lượng DTH trong các mẫu vi câu bằng nhương pháp đo độ hắp
thụ tử ngoại như trình bảy trong mục 2.1.2.2.a Kết quả thể hiện trong bảng 3.7
Trang 31Bang 3.7: Ham lượng DTH trong các mẫu vỉ cầu
Công thức Hàm lượng Công thức
DTH trong vi cầu (%} DTH trong vi cdu (%) I 535 Ở 9 42,6 2 41,2 10 43 3 26,1 iL 38,3 4 38,9 12 38,9 ậ 16,8 13 39.5 6 17,4 14 17,8 7 39,7 15 17.5 8 43,2 16 18,4 g 42,6 17 18,9
* Nhận xét: Ham lượng DTH trông vắ cầu thực tế thu được sai kháe số với thiết kế ban đầu, do đỏ việc định lượng DTH trong vỉ cầu là cẩn thiết Kết quả này được
dùng đề xác định lượng DTH có trong vi cau đem thử hòa tan
s* Xác định hiệu suất vi cầu hóa
Hiệu suất vi cầu hỏa được tắnh bởi công thức trình hảy trong mục 2.1.2.2.a Kẻt quả được thể hiện ở bảng 3.8
Trang 32cét EC cé bé mat nhẫn, không nứi gẫy như vi cầu Eud, nên lượng thuốc thoát khỏi
bé mat vi cầu vào pha ngoại ắt hơn so với vắ cầu cốt là Eud
s> Khảo sát khả năng giải phóng diltiazem hydroclorid của các mẫu vi cầu
Thử hòa tan các mẫu vi cầu theo phương pháp trình bày trong mục 2.1.2.2.a Phan tram DTH giải phỏng được trình bảy ở bảng 3.9
Bảng 3.9: Phần trăm DTTH giải nhóng từ các mẫu vỉ cầu gies (it) 1 2 3 4 5 6 7 8 Công thức l 62.6 | 77,0 | 84.7 | 86,7 | 88.9 | 89.0 | 89.7 | 91.0 2 47,3 | 65,0 | 73,0 | 77,7 | 78,8 | 79,9 | 80,3 | 80,7 3 25,0 | 38,5 | 45,2 | 47,2 | 30,0 | 50,6 | 52,1 | 54,0 4 80,0 | 90.1 | 90,2 | 90.2 | 90.2 | 90.2 | 90.2 | 90.2 5 72,3 | 82,5 | 85,8 | 85,8 | 85,8 | 85,8 | 85,8 | 85,8 6 67,3 | 77,3 | 80.8 | 80.8 | 80,8 | 80,8 | 80,8 | 80,8 7 52,3 | 67,5 | 74,5 | 77,9 | 79,8 | 81,1 | 81,9 | 81,9 R 35,5 | 52.7 | 64.4 | 72,4 | 77,7 | 81,6 | 84,3 | 86,2 9 41,7 | 60,2 | 70.3 | 75,8 | 79,1 | 81,5 | 83,0 | 84,1 10 39,3 | 54,9 | 62,9 | 67,5 | 70,3 | 72,3 | 73,8 | 75,1 ll 33,9 | 51,8 | 62,9 | 70,4 | 75,3 | 78,7 | 79,7 | 81,1 12 52,8 | 66,0 | 71,4 | 73,9 | 75,3] 76 | 76,6 | 78,0 13 39,9 | 55.9 | 65.1 | 68,2 | 70,4 | 72,0 | 73,3 | 75,0 14 71,7 | 76,0 | 76,7 | 77,4 | 78,1 | 78,6 | 79.4 | 79,8 15 73,2 | 79,7 | 81,5 | 82.0 | 82,9 | 82,9 | 82.9 | 82.9 16 65,6 | 73.0 | 75.0 | 75.5 | 76,0 | 76,3 | 76.5 | 76,9 17 69,0 | 76,2 | 77,4 | 77,9 | 78,2 | 78,4 | 79,0 | 79,0 ề Anh hidng cia mt sb péu t6 dén kha nédng gidi phdng thude tir vi cầu
vẼ ẤẢnh hưởng của loại polyzne và tỷ lệ diltiazem hydroclorid/polpme
Kết quả thử hòa tan của CTI đến CT6 cho thấy ảnh hưởng của loại và tỷ lệ
DTH/polyme đến khả năng giải phóng DTH tir vi câu, được minh họa ở hình 3 ¡0
Trang 33~^ *% DTH giải phỏng oSB 8 SER ASSES ỞsỞ CT! (OTHES =2/) ỞỞ Ci2 (OTHES =1/1) ỞaỞ CTS (OTHES = 1/2) Ở>Ở CT4 (ữTHBid = 1/1) Ở*ệỞ CTđ (DTHEud = 1/2) ỞỞ CTE (OTH Eud = 1:3) 0 z 4 8 8
Thei gian (gid)
Hình 3 II: Ảnh hưởng của logi polyme va tf lệ DTH/nolyme đến sự giải phóng
DTH của vì cầu
*Nhận xẻt : Vi cầu có đỗ thị giải phóng DTH đặc trưng của đạng cốt sơ nước
chứa được chất tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ chế khếch tán qua cốt sơ nước, dược chất được giải phóng nhanh trong 3 giờ đầu sau đó gần như không
giải phỏng cho đến 8 giờ Khi tiếp xúc với mỗi trưởng hòa tan, nước thấm vào côi
hòa tan và giải phóng DTH nhanh chóng ở các lớp ngoài, lớp lõi đặc chắc bên trong
khó thảm mỗi trường nên lượng DTH nằm trong lỗi không được giải phóng Khi
tăng tý lệ DTH/polyme làm tăng lượng thuốc giải phóng vì khi đó, tỷ lệ polyme làm
cốt giảm, tỷ lệ được chất trong cốt tăng dẫn đến vi cầu xóp hơn, nước để thắm vào cốt hơn kết quả làm tăng lượng DTH giải phỏng ra môi trường
Vi câu cốt là EC (CT1, CT2, CT3) giải phóng thuốc chậm và kéo dai hon vi cau cột là Eud (CT4, CT5, CT6) có thể do vi cầu cốt Eud bê mặt sẵn sùi, nứt gay, cd nhiều lỗ xốp hơn vi cẩu cốt EC nên nước dễ khuếch tán vảo vì cầu, hỏa tan vả GP DTH nhanh hơn Vi cẩu cốt EC với tỷ lệ DTH/EC = I:2 (CT3) chỉ có 54 % DTH
được giải phóng sau 8 giờ, với tỷ lệ DTH/EC = 2:1 (CT1), hiệu suất chế tạo vi cau
thấp như đã trình bảy trong mục 22.32 nên vi cầu có tỷ lệ DTH/EC = I:I được chọn đẻ thực hiên các thắ nghiệm tiếp theo
Do Eud rất đắnh, ở tỷ lệ DTH/Eud lớn, pha nội đậm đặc, mật độ giọt trong nhũ tương lớn, chúng dễ dắnh lại với nhau trong quả trình khuầy nên vi cầu có DTH/Eud
bằng I:3 được chợn để nghiên cứu
*Ẽ Ảnh hưởng của TEC đến giải phóng thuốc của vi cầu cốt là EC
Trang 34Đồ thị giải phóng của vi cầu bảo chế theo CT2, CT?, CT8, CT9 cho thấy ảnh hưởng của TEC đến khả năng giải phỏng DTH của vì cầu cốt la EC 10 ; 'ỞeỞ CT2 (DTHEE=1/1)
ỞeỦỞ CT8 (DTHEE = 1/1 với 10%, TEC]
| =&= GT? (DTHEL = 1/1với 20% TEC)
ỞỞỞ GTB [ME = 1/1 với S% TEC) Bo ềeo Là s==aili Si Dae Med Ve DIM gidi phéng đệ 68 6 68 RG ES 2m 300 400 thoi giao (phat) 8
Hình 3.11: Ảnh hưởng của TEC đến sự giải phúng DTH từ vì cầu cất là EC
* Nhận xét : TEC là CHD làm tăng tắnh mềm đẻo, giảm sự đứt gẫy của chuỗi
polyme do đó làm giảm nứt gẫy và lượng lỗ xốp trên bẻ mặt vi cầu, môi trường hỏa
tan thắm vào cốt chậm hơn làm giảm giải phóng thuốc Tăng tỷ lệ TEC từ 5-10 %
làm giảm giải nhóng [TH nhưng khi tăng đến 20 % lại làm tăng giải nhóng DTH lả đo khi lượng TEC trong vì cẩu thấp (5 %4) chưa đủ làm tăng sự đẻo dai của chuỗi polyme, luong TEC cao (20%) lai lam tăng khả năng thắm nước của vi cau do TEC
là CHD thân nước 10 % TEC cải thiện giải phỏng DTH từ vi cầu tốt nhất * Ảnh hưởng của PEG 4000 đến giải phóng thuốc của vi câu cốt là EC
Vi cầu bảo chế theo CT2, CT10, CT11 phản ánh ảnh hướng của PEG 4000 đến giải phỏng DTH của vi cầu cốt EC như mình họa trang hình 3.12
Trang 35- 7a Zo = ~Ở+Ở CTH OTHEC =1/1 với 53 PEG4007 3 Đã 4q Ở CTIMOTHWEC = Il wii 19% PRG 4ADID) = a) ỞtỞ CT? (OTHED = 11) = 20 Ở=Ở== cố 104 of Ở a 100 200 300 200
thửi giam (phat)
Hình 3.12: Ảnh hưởng của PEG 4000 đến sự giải pháng DTH từ vắ cầu cất là EC * Nhận xét: Chất hóa đéo PEG 4000 cũng làm tăng sự đẻo đai, giảm đứt gẫy của
chuỗi polyme nên cũng làm giảm dang ke giải phóng DTH của vì cầu EC
+Ộ Ảnh hưởng của PEG 6fII0 đến giải phóng thuấc vỉ cầu cắt EC
Hình 3.13 biểu dién dé thi giải phóng DTH của CT2, CT12, CT13 PEG 6000
cũng lảm giâm giải phóng thuốc của vi cầu nhưng không đáng kẻ $0 eo : 70 = SỬ | a 50 Ở#ệỞ CT3 (PTHIEC*t/I) = 404
Ea ỞỞỞ T13 (DTHEC = 1/1 xói 3% PEG4100)
* 20 (ae CT 12 (DTHIBC = 11 wot 10% PEG 6000)
10 Ở
a
9 100 200 300 200
thời gian (phút)
tình 3.13: Ảnh hưởng của PEG 6000 đến sự giải phóng DTH từ vì cầu cắt là EC *Ộ Ánh hưởng của chất hóa dẻo đến giải phóng thuốc của vi cầu cốt là Eud
Dé thi giải phóng DTH của CT6, CT14, CT15, CT16, CT1? thể hiện ảnh hưởng
của chất hóa đẻo đến giải phóng của vi cầu cốt là Eud
Trang 3660 - a 70 + 3 60 a 50 +4 Ở+ỞCT4 (DTHEw=1/3)
ae 8 ỞỞCT1S(DTHEnd 19 vei 5% TEC)
E an 4 ỞỞCT14(DTRE/Em = L3 với lữ TEC)
- ỞỞOCT11(DTHEnd = 19 voi 5% PEG 400)
ẹ 20 4 Ở#ỞCT 16 (DT HiEnd = 1/3 với ¡0 %4PEG4000)
10 4 _
ũ ` T N 1 +
ũ 2 4 6 8
Thời #ian giữ}
Hình 3.14: [nh hưởng của CHD đến khả năng giải nhóng DTH của vi cầu cất là Eud
* Nhận xét: Từ thực nghiệm thấy răng trong quá trình khuấy Eud rất dắnh nhưng khi khô, vi cầu Eud giòn, đễ vỡ vụn, hình ảnh chụp SEM cho thấy bề mặt vỉ cầu sản sủi, nhiều lỗ xốp, sự có mặt của các chất hỏa đẻo cũng không cải thiện được nhược điểm này đó đó gần như không làm thay đổi giải phóng thuốc của vỉ cầu
Từ kết quả khảo sat cho thay vi cầu bảo chế theo CT8 có hiệu suất chế tạo cao (85%) hình dạng đẹp, hiệu suất vi câu hóa cao (86,4 3%), đó thị giải phóng chậm và kẻo dải, được lựa chọn đẻ dập thành viên nén giải phóng kéo dai
Ộ* Khảo sát và để xuất một số chỉ tiêu chất lượng của vi cẳu đem đập viên Tiến hành khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của vỉ cầu đập viên (CTE)
Bảng 3.10: Một số chỉ tiêu chất lượng của vì cầu đem dap viên (CT8), (n=Ỳ) Chỉ tiêu KẾt quả - Hiệu suất chế tạo {%6} ậS+(87 - Hàm am (%) 1,59 + 0.44
Khoi luong riéng bieu kien (g/ml) 0,63 + 0,01
Hiệu suất vi cầu hóa (%) 85,6 + 0,R3 Kắch thước trung bình của vi cầu (Itm) 363,5 + 53,7
Trang 37Bang 3.11: M6t sé chỉ tiêu chất lượng để xuất cho vỉ cầu Chỉ tiêu Để xuất Hiệu suất chê tạo (%6) > R0 %4 Ham am (%) <4% Khai lượng riêng biểu kién (g/ml) 0,61-0,65
Hiệu suất vi câu hỏa (%} > 0 %4
Kắch thước trung bình của vi cau (um) 300 Ở 500
Khả năng giải phóng DTH I giờ: 30 - 40%, 3 giờ: 60-70, sau B gid > 80%
2.2.4 Bao ché va danh gid gidi phéng cia vién nén diltiazem hydroclorid chira
v cầw giải nhỏng kéo dài
2.2.4.1 Cảng thức cơ ban
Sau một số thắ nghiệm khảo sát, công thức cơ bản của viên nén giải phóng kéo
đải chứa vi cầu được lựa chọn bao gồm các thành phản:
Vị cầu bao chế theo CT&, khối lượng đem đập viên chứa khoảng 90 mg DTH
Ciỗm xanthan, HPMC: polyme hút nước trương nở tạo thành hàng rào gel hoa kiểm soát quá trình giải nhóng được chất
Lactose: 'TD độn đồng thời tan trong nước tạo kẽnh khuếch tán giải phóng được chat Comprecel M101: TD dap thang, nén tat
Magnesi stearat, talc: TD tron Khi lugng TD tron trong vién nhỏ (talc < 3 %, magnesi stearat < 1%) vién sẽ khó đập lượng TD trơn lớn làm hẻ mặt viên sơ nước
giảm GP DTH, do đó chúng được giữ có định trong công thức,
Độ cứng có thể ảnh hưởng đến giải nhóng IYTH từ viên, được cá định là 4-6 kP
2.2.4.2 Thiết kế thắ nghiệm s* Lựa chọu biến độc lập
Căn cứ vào kết quả của các thắ nghiệm sơ bộ, 4 yếu tô có ảnh hưởng nhiều nhất
đến đặc tắnh của viên nén được lựa chọn làm biển độc lập: khối lượng gém xanthan,
Trang 38Bảng 3.12: Kắ hiệu và các mức của biến độc lập STT Biển độc lập Kihiệu | Mức! | Múc 2 1 ' Khối lượng gôm xanthan(mg)| Xị 10,0 20,0 2 Khéi luong HPMC (mg) om 40,0 60,0
3 Khôi lượng lactose (mg) X3 25,0 150.0
4 | Khôi lượng Comprecel MI0I | X; 185.0 30
+ Lwa chọn biến phụ thuộc
Với mục địch đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tế đến khả năng giải phóng
DTH của viên và so sánh với sự giải phóng DTH từ viên Diacor LP 90 mg (DEXO)
các biến phụ thuộc được lựa chọn lả:
ề YƯ: phân trăm DTH giải phóng từ viên bảo chế được sau i gid (i= 1 - 8)
e Ữ: chỉ số thé hién sy giéng nhau cia 2 dé thị hòa tan giữa viên đối chiều và viên nén bào chế được
+* Thiết kế thắ nghiệm
Thiết kể mặt hợp tử tại tâm nhờ nhân mềm MODDE ậ0, gồm I1 thắ nghiệm được trình bày ở bảng 3.13
2.3.4.3 Tiến hành thắ nghiệm
Các viên nén ở tất cả các công thức được hảo chế và thử hòa tan theo phương
pháp trong mục 3 l.2.I.b và mục 2.1.2.2.b Kết quả được thể hiện ở bảng 3.13
Trang 39Bảng 3.13: Thiết kế thắ nghiệm và kết quả thử hòa tan Thắ Các hiến độc lập Các hiến phụ thuộc nghiệm | XỀ: | X: | Xs | Xa | Va | ầ2 | ầs | Ya | Vs | Yo | Wr | Ve f (m) | (mụ) | (mg) | (mg) | (3) | (3) | (3⁄4) | (4) | (%) | () | (4) |()| * I 20 | 40 | 150 | 50 | 83 | 13,5] 18,2] 23,8] 28,6] 33,7] 42,0] 51,8 | 24.4 2 10 | 60 | 150 | 40 | 12,1 | 24,0] 35,4] 53,1 | 64,5 | 70,8 | 75.0 | 78,1 | 53,3 3 15 | 50 | 87,5 | 107.5] 22,0 | 33,2 | 44,6 | 52.2 | 58.7 | 63.4 | 78,8] 80,7 | 60,1 4 I0 | 40 | 150 | 60 | 34,3] 53,3] 67,8 | 76,8] 81,9] 85,5 | 87,3] 89,8 | 43,1 5 20 | 40 | 25 | 175 | 4.0 | 96 | 13.9] 18,0] 21,3 | 24,1 [29,0] 32,6 | 19,2 6 15 | 50 | 87,5 | 107,5| 17,3 | 33,4 | 48,2 | 58,3 | 67,3 | 75,4 | 82,2 | 87,6 | 72,6 7 10 | 40 25 185 | 30.21 41,9] 49,3 | 61,1 | 68,1 | 74,8 | 80,9 | 85,7 | 57,1 ậ 20 | 60 | 25 | 155 | 25 | 73 |11/1|14,3| 17/3 | 20,1 | 22,8] 25,1 | 17,1 9 20 | 60 | 150] 30 | 4,8 | 9,2 | 13.2] 16,8] 20,0] 23,3 | 26,4 | 29.2 | 18,5 ID | 20] 60 | 25 | 165 | 11,5]28,0] 39.6 | 46,9] 53.7] 60.3 | 65.6 | 70,9 | 68.2 il 15 | 50 | ậ75 | 1075| 22.5 |45,8 | 61.0{ 71,0 | 76.9 | 81,0 | 84,5 | 87,9 | 54,7 CTI0 cũng có giá trị f = 68,15 (> 50)
* Nhận xét: Cúc công thức ở tâm CT3, CT6, CTI1 đều có f; lớn hơn 50
chứng tỏ giải phóng từ công thức ở tâm khả giỗng với viên đổi chiều Ngoài ra, 2.2.4.4 Ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng thuốc ra thụ được kết quả trong bang 3.14
Bang 3.14 Két qua luygn mang neuron whan tao
Dung phin mém INFORM 3.2 dé xử lắ số liệu của các biển đầu vào và biển đầu Biển phụ thuộc | $6 don vi dau vao |Số đơn vị đâura| Số đơn vị ấn | Số lẫn luyện | RỶ luyện Y¡ 3 1 I 10 000 94,99 YỈ 1 1 1 10 000 92 T0) Y 3 I I 10 000 84.47 Ys 3 I I 10 000 93,39 Ys 3 1 I 10 000 97,09 Y; 3 1 I 10 000 97,62 Y; 3 I I 10 000 99.53 _Ys i I 10 000 99.18 fy 3 I I 10 000 84 52
* Nhận xét: Kết quả xử Ìắ cho thay RỶ luyện của hầu hết các biến đêu lớn hơn 0,R
chứng tỏ quan hệ giữa biển độc lập và biến phụ thuộc được mô tả chắnh xác bằng mạng neuron nhân tạo Phân tắch ảnh hưởng của các biển độc lập đến khả năng giải
Trang 40
mạng neuron nhãn tạo Phân tich anh huéng của các biến độc lập đến khả năng giải
phóng I'TH từ viên tại các thời điểm bằng phần mềm FORMRULES 2.0 cho kết
quả thể hiện trong bang 3,15
Bảng 3.15: Ảnh hưởng của cúc biến độc lập đến sự giải phóng DTH (ừ viên nén ghụthuộ 7-7 | |0 |0) |@ệ6 |@@ | 6) |9 Xi (mg) Fhe a ee eel) Bobs Xa (mg) Sod Sa Bị X (mg) ASS ES EA X4 (mg) Se eg Oe +: có ảnh hưởng | - ¡ không ảnh hưởng
* Nhận xét: (ôm xanthan và HPMC ánh hướng đến sự giải phóng DTH tại hầu hết các thời điểm Lactose, Comprecel M101 chỉ ảnh hưởng đến sự giải phóng DTH
ở các thời điểm cuỗi Mặt đáp hình 3.15, 3.16 thể hiện ánh hưởng của các biến độc
lập đến giải phóng DTH của viền tại thời điểm 6 giờ
Hình 3.15: Mặt đán của E¡ theo lượng gâm xanthan va HPMC trong vién
(lactose = 87,5 mg, Comprecel M10] = 107,5 mg)
* Nhận xét: Khi tăng HPMC và gõm xanthan déu lam giảm YƯ nhưng gôm xanthan ảnh hưởng rõ rệt hơn (Y; giảm mạnh khi gồm xanthan ting tir 15 đến 20
mg, tăng HPMC chỉ làm giảm Y; khi lượng gôm xanthan lớn) Điều này được giải thắch bởi cơ chế ỂP DTH của viên: khi tiếp xúc với môi trường hêa tan, TD tạo cốt
(gôm xanthan, HPMC) hút nước trương nở tạo hàng rào gel hóa lưu giữ vi câu Môi