Nghiên cứu điều chế hệ tự nhũ vi nhũ tương (smedds) chứa atorvastatin và bước đầu thăm dò đánh giá sinh khả dụng trên thỏ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ THÙY TRANG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ TỰ NHŨ VI NHŨ TƯƠNG (SMEDDS) CHỨA ATORVASTATIN VÀ BƯỚC ĐẦU THĂM DÒ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG TRÊN THỎ Luận văn Thạc sĩ: (Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế) Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ THÙY TRANG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ TỰ NHŨ VI NHŨ TƯƠNG (SMEDDS) CHỨA ATORVASTATIN VÀ BƯỚC ĐẦU THĂM DÒ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG TRÊN THỎ Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế Mã số: 60.73.01 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS HUỲNH TRÚC THANH NGỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian học tập thực khóa luận tốt nghiệp, em nhận hỗ trợ hướng dẫn nhiệt tình từ Q Thầy Cơ, Anh Chị bạn làm khóa luận Vì vậy, khóa luận tốt nghiệp này, cho phép em gửi lời cảm ơn chân thành đến Quý Thầy Cô, Anh Chị bạn Em xin gửi đến TS Huỳnh Trúc Thanh Ngọc kính trọng lịng biết ơn chân thành Cơ tận tình hướng dẫn, truyền đạt cho em kinh nghiệm quý báu nghiên cứu khoa học sống ln động viên, khuyến khích tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình thực đề tài Em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc GS Nguyễn Văn Thanh, trưởng khoa dược – Đại học Nguyễn Tất Thành tạo điều kiện tốt cho em suốt trình thực đề tài Em xin cám ơn Hội đồng chấm khóa luận Q Thầy Cơ phản biện dành nhiều thời gian để đọc, nhận xét góp ý cho khóa luận em hồn chỉnh Một lần em xin cảm ơn Quý Thầy Cơ, Anh Chị bạn Kính chúc Q Thầy Cô, Anh Chị nhiều sức khỏe thành công nghiệp thiêng liêng, cao quý TPHCM, ngày 17 tháng năm 2017 Học viên Nguyễn Thị Thùy Trang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.1 Tính chất lý hóa 1.1.2 Phương pháp định tính 1.1.3 Phương pháp định lượng 1.1.4 Dược động, dược lực, định, chống định 1.1.5 Các chế phẩm chứa atorvastatin thị trường 1.1.6 Một số nghiên cứu cải thiện độ tan sinh khả dụng atorvastatin 1.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) 1.2.2 Thành phần hệ SMEDDS 10 1.2.3 Ưu nhược điểm hệ SMEDD 12 1.2.4 Giản đồ pha 12 1.2.5 Xây dựng công thức hệ tự nhũ SMEDDS 13 1.2.6 Các tiêu đánh giá hệ SMEDDS 13 1.2.7 Một số ứng dụng SMEDDS việc bào chế dạng thuốc 14 1.4.1 Định nghĩa sinh khả dụng 15 1.4.2 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng 18 1.4.3 Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng hệ SMEDDS 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1.1 Nguyên vật liệu – hóa chất 22 2.1.2 Trang thiết bị 23 2.2.1 Xây dựng công thức bào chế SMEDDS chứa atorvastatin 23 i 2.2.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng atorvastatin SMEDDS chứa atorvastatin phương pháp HPLC 25 2.2.3 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng atorvastatin huyết tương thỏ phương pháp HPLC 29 2.2.4 Đánh giá sinh khả dụng SMEDDS chứa atorvastatin thỏ 32 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 33 3.1.1 Kết khảo sát hệ tá dược tiềm 33 3.1.2 Kết khảo sát hệ SMEDDS chứa atorvastatin 34 3.2.1 Xây dựng quy trình định lượng 39 3.2.2 Thẩm định quy trình định lượng 42 3.2.3 Độ ổn định chế phẩm 50 3.3.1 Xây dựng quy trình định lượng 52 3.3.2 Thẩm định quy trình định lượng 55 CHƯƠNG KẾT LUẬN- ĐỀ NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO 66 PHỤ LỤC 73 ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt AUC Area under the curve Diện tích đường cong Cmax The maximum concentration Nồng độ thuốc tối đa Coefficient of variation Độ phân tán Food and Drug Administration Cục quản lý dược phẩm thực CV FDA phẩm Hoa Kỳ GC Gas chromatography Sắc ký khí GC – MS Gas chromatography - mass spectrometry GPHC Sắc ký khí ghép khối phổ Giải phóng hoạt chất HLB Hydrophile – lipophile balance Cân dầu – nước HPLC High - performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao LC – MS Liquid chromatography–mass spectrometry Sắc ký lỏng ghép khối phổ Lower limit of quantitation Giới hạn định lượng LLOQ PEG 400 RSD SD SEDDS Polyethylen glycol 400 Relative standard devition Độ lệch chuẩn tương đối Standard Deviation Độ lệch chuẩn Self Micro - Emulsifying Drug Delivery System Hệ tự nhũ tạo nhũ tương SKD Sinh khả dụng SKĐ Sắc ký đồ SMEDDS Self Nano - Emulsifying Drug Delivery System Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương SNEDDS Self Emulsifying Drug Delivery System Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ tương T1/2 Elimination half-life Tmax The time taken to reach the maximum Thời điểm đạt nồng độ thuốc tối UV Thời gian bán thải concentration đa Ultraviolet Ánh sáng tử ngoại iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa atorvastatin thị trường Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất dùng thí nghiệm 22 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng thí nghiệm 23 Bảng 2.3 Bảng cách pha dung dịch chuẩn 27 Bảng 3.1 Tỷ lệ thành phần mẫu khảo sát kết pha loãng 33 Bảng 3.2 Kết khả tải mẫu 34 Bảng 3.3 Độ bền công thức môi trường nước cất pH 1,2 36 Bảng 3.4 Độ bền công thức môi trường pH 4,5 6,8 36 Bảng 3.5.Độ bền công thức môi trường thử nghiệm sốc nhiệt ly tâm37 Bảng 3.6 Bảng nhận xét thông số sắc ký hệ pha động 41 Bảng 3.7 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống mẫu chuẩn (n = 6) 43 Bảng 3.8 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống mẫu thử (n = 6) 43 Bảng 3.9 Kết khảo sát tương quan nồng độ diện tích pic atorvastatin 47 Bảng 3.10 Kết khảo sát độ lặp lại 49 Bảng 3.11 Kết khảo sát độ 50 Bảng 3.12 Bảng kết định lượng chế phẩm SMEDD chứa atorvastatin 50 Bảng 3.13 Nồng độ atorvastatin hệ SMEDD sau ngày, 14 ngày, 30 ngày 51 Bảng 3.14 Bảng khảo sát thông số sắc ký hệ pha động 54 Bảng 3.15 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống mẫu huyết tương tự tạo 55 Bảng 3.16 Tỷ lệ thu hồi phương pháp chiết atorvastatin huyết tương 60 Bảng 3.17 Kết khảo sát độ độ xác 61 Bảng 3.18 Nồng độ atorvastatin huyết tương thỏ theo thời gian 62 Bảng 3.19 Kết thông số dược động học Lipitor SMEDD thử nghiệm SKD thỏ 62 iv DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học atorvastatin calcium Hình 1.2 Diện tích đường cong (AUC) 16 Hình 1.3 Hình biểu diễn AUC (IV) AUC (PO) 17 Hình 1.4 Hình biểu diễn AUC 02 chế phẩm khác 18 Hình 3.1 Kết kháo sát phân bố kích thước hạt 38 Hình 3.2 Kết đo zeta pha lỗng hệ SMEDDS nước cất 39 Hình 3.3 Sắc ký đồ mẫu chuẩn với pha động A MeOH : nước (pH 2,5) (80:20) 39 Hình 3.4 Sắc ký đồ mẫu chuẩn với pha động B MeCN : nước (pH 2,5) (70:30) 40 Hình 3.5 Sắc ký đồ mẫu chuẩn với pha động B MeCN : nước (pH 2,5), (63:37) 40 Hình 3.6 Sắc ký đồ mẫu chuẩn với pha động B MeCN : nước (pH 2,5), (50:50) 41 Hình 3.7 Sắc ký đồ mẫu thử với pha động B MeCN : nước (pH 2,5), (63:37) 42 Hình 3.8 Kết báo cáo độ tinh khiết pic atorvastatin 45 Hình 3.9 Sắc ký đồ mẫu trắng 45 Hình 3.10 Sắc ký đồ mẫu chuẩn 45 Hình 3.11 Sắc ký đồ mẫu thử 46 Hình 3.12 Sắc ký đồ mẫu thử thêm chuẩn 46 Hình 3.13 Phổ UV-Vis thời gian lưu pic atorvastatin 46 Hình 3.14.Đường biểu diễn tương quan diện tích pic nồng độ atorvastatin 48 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn nồng độ atorvstatin hệ SMEDD sau ngày, 14 ngày, 30 ngày 51 Hình 3.16 Sắc ký đồ mẫu huyết tương tự tạo xử lý cách tủa protein với MeOH (MeOH: huyết tương = 3:1) 52 Hình 3.17 SKĐ chuẩn atorvastatin (MeCN:nước a.acetic 0,1%, 80:20 v/v) 53 Hình 3.18 SKĐ chuẩn atorvastatin (MeCN:nước a.acetic 0,1%, 70:30 v/v) 54 Hình 3.19 SKĐ chuẩn atorvastatin (MeCN:nước a.acetic 0,1%, 65:35 v/v) 54 v Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Lấy máu tĩnh mạch tai thỏ (1ml) thời điểm 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 12; 24 sau uống thuốc Nồng độ atorvastatin huyết tương thỏ theo thời gian thể bảng 3.18 Bảng 3.18 Nồng độ atorvastatin huyết tương thỏ theo thời gian Lô 0.25h 43,42 ±5,22 179,22 ** ±26,60 Lipitor SMEDDS 0.5h 77,76 ±20,01 820,61 ** ±78,80 1h 166,43 ±25,80 796,35 ** ±125,2 Nồng độ (ng/ml) (TB ± SD) 2h 4h 6h 335,66 244,38 138,23 ±41,40 ±36,38 ±25,00 606,86 413,94 264,20 ** ** ** ±88,80 ±64,60 ±47,60 8h 79,61 ±19,47 215,99 ** ±32,70 12h 46,46 ±13,41 181,71 ** ±26,60 24h 35,48 ±7,52 165,09 ** ±28,90 ** Khác biệt có ý nghĩa thống kê SMEDD Lipitor (p < 0,01) nồng độ (ng/ml) 2500 2000 1500 1000 500 0 10 Lipitor 15 20 25 Thời gian (giờ) SMEDD Hình 3.26 Nồng độ atorvastatin chế phẩm hệ SMEDD Lipitor huyết tương thỏ theo thời gian Bảng 3.19 Kết thông số dược động học Lipitor SMEDD thử nghiệm SKD thỏ Tmax (h) Cmax (ng/ml) AUC(0-24) (ng/ml.h) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 62 T1/2 (h) k (h-1) Cl (ml/h) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Lipitor SMEDD 0,67** ±0,26 335,66 ±41,40 848,10** ±104,10 2251,51±412 12,40±4,07 0,06±0,01 6286,12** ±719 13,71±1,08 0,05±0,01 35,49±12,7 9,41** ±1,38 ** Khác biệt có ý nghĩa thống kê SMEDD Lipitor (p < 0,01) Nhận xét - bàn luận: Nồng độ atorvastatin huyết tương thỏ hệ SMEDD cao có ý nghĩa thống kê so với Lipitor thời điểm khảo sát Điều phù hợp với nghiên cứu SKD in vivo hệ SMEDDS so với thuốc đối chứng [22], [51] Các thông số dược động học thu được, kết cho thấy: Thời gian đạt nồng độ đỉnh máu SMEDD (0,67±0,26 giờ) sớm có ý nghĩa thống kê so với Liptor (2 giờ) Nồng độ tối đa máu hệ SMEDD cao gấp 2,53 lần so với Lipitor khác biệt có ý nghĩa thống kê so với Lipitor Diện tích đường cong SMEDD cao có ý nghĩa thống kê so với Lipitor Sinh khả dụng tương đối F’ SMEDD = (6286,12: 2251,51)*100% = 279, 20% Vậy: hệ SMEDD có mức độ tốc độ hấp thu cao so với Lipitor Thời gian bán thải hệ SMEDD cao so với Lipitor khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Độ lọc atorvastatin hệ SMEDD cao có ý nghĩa thống kê so với atorvastatin Lipitor Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 63 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM CHƯƠNG KẾT LUẬN- ĐỀ NGHỊ Kết luận Qua thời gian nghiên cứu, đề tài “Nghiên cứu điều chế hệ tự nhũ vi nhũ tương (SMEDD) chứa atorvastatin bước đầu thăm dò đánh giá sinh khả dụng thỏ đã hoàn thành mục tiêu đề ra, cụ thể sau: - Đã xấy dựng công thức bào chế hệ SMEDDS chứa 7,5% atorvastatin đạt yêu cầu độ ổn định (ly tâm, đông rã – rã đông, chu kỳ nhiệt), tạo vi nhũ tương bền pha loãng pH khác (1,2; 4,5; 6,8; nước cất), với kích thước giọt trung bình 14,5 nm, số PDI 0,21 zeta - 42,9 mV cho thấy hệ bền vững Hệ ổn định sau 30 ngày bào chế - Đã xây dựng thẩm định quy trình định lượng atorvastatin hệ SMEDDS HPLC đạt yêu cầu tính phù hợp hệ thống (RSD < 2%, As: 0,8 – 1,5), độ đặc hiệu, độ tinh khiết cao (99,98%), tính tuyến tính, độ (tỷ lệ hồi phục nằm khoảng 98 – 102%) độ xác (RSD < 2%) - Đã xây dựng thẩm định quy trình định lượng atorvastatin dịch sinh học HPLC đạt yêu cầu tính phù hợp hệ thống (RSD < 2%, As: 0,8 – 1,5), độ đặc hiệu, độ tinh khiết cao (99,99%), tính tuyến tính, giới hạn định lượng 50 ng/ml, tỷ lệ thu hồi > 73%, độ (tỷ lệ hồi phục nằm khoảng 98 – 102%) độ xác (RSD < 2%) - Đã bước đầu khảo sát sinh khả dụng atorvastin huyết tương thỏ cho thỏ uống hệ SMEDD chứa atorvastatin Lipitor Kết bước đầu cho thấy hệ SMEDD cải thiện mặt sinh khả dụng tốt so với thuốc đối chứng Lipitor tốc độ mức độ hấp thu (với sinh khả dụng tương đối 279,20% so với đối chứng Lipitor) cho thấy ưu điểm SMEDD mặt sinh khả dụng so với thuốc đối chiếu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 64 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Đề nghị Do thời gian thực đề tài có hạn nên tiếp tục, đề tài đề xuất thực nội dung sau nhằm hoàn chỉnh đề tài: - Khảo sát tính ổn định hệ SMEDD thời điểm dài hơn: tháng, tháng - Nghiên cứu hóa rắn hệ SMEDD tạo dạng bào chế phù hợp sử dụng (viên nén viên nang) - Khảo sát sinh khả dụng dạng bào chế để đánh giá lại dược động học thuốc - Khảo sát tác động hạ lipid máu SMEDDS so với thuốc đối chứng in vivo Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 65 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn bào chế (2005), “Sinh dược học bào chế - Tài liệu sau đại học”, trường đại học dược Hà Nội, tr 5-33, 111-143 Bộ Y tế (2009), Hóa dược 2, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, tr 78 – 79 Bộ Y tế (2015), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 240243 Hà Thanh Tú, Nguyễn Thiện Hải (2016), "Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin" Tạp chí Y học TP.HCM, tr 261-269 Hồng Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Thị Bình (2007), "Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén atorvastatin 10 mg" Tạp chí dược học, 379, tr 33-36 Mai Phương Mai (2011), Dược lý học tập 1, NXB Y học, tr 21 Mai Phương Mai (2011), Dược lý học tập 2, NXB Y học, tr 127 – 131 Nguyễn Thiện Hải, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc, Nguyễn Minh Huy (2013), “Khảo sát số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) chứa felodipin” Tạp chí Y học thực hành,tr 165168 Võ Lê Ngọc Châu, Nguyễn Thiện Hải (2011), "Nghiên cứu bào chế đánh giá độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg" Y Học TP Hồ Chí Minh 15 (1): tr 329 – 333 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 66 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG ANH 10 AHFS Drug information 2010 11 Ahjel, S.W and D Lupuleasa (2009), “Enhancement of solubility and dissolution rate of different forms of atorvastatin calcium in direct compression tablet formulas” Farmacia, 57(3): p 290-300 12 Ana Maria Sierra Villar, Beatriz Clares Naverosb, Ana Cristina Calpena Campmany (2012), “Design and optimization of selfnanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil”, International Journal of Pharmaceutics, 431, pp 161 – 175 13 Barkat Ali Khan, Satar Bakhsh, Haroon Khan, Tariq Mahmood, Akhtar Rasul (2012), “Basics of Self Micro Emulsifying Drug Delivery System”, Journal of Pharmacy and Alternative Medicine, 1, 13-19 14 Bipinkumar, Patel Jinalbahen, and Mukesh R Patel (2016) “Self-micro emulsifying drug delivery system: A review World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences 5(4), p.2215-2232 15 Bozhanov, S., & Maslarska, V (2016) “Spectroscopic and highperformance liquid chromatography methods for determination of statins”, Pharmacia, 63(2), p 35-48 16 Chouksey, R., et al., (2011), “ Development and bioavailability studies of atorvastatin nanoemulsion” International journal of pharmacy & life sciences, 2(8), p 982 - 988 17 Control, C.f.D and Prevention, Development and bioavailability studies of atorvastatin nanoemulsion, (2011) “Million hearts: strategies to reduce the prevalence of leading cardiovascular disease risk factors-United States”, MMWR Morbidity and mortality weekly report, 60(36), p 1248 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 67 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 18 Dixit, A.R., S.J Rajput, and S.G Patel, (2010), “Preparation and bioavailability assessment of SMEDDS containing valsartan” AAPS pharmscitech 11(1), p 314-321 19 El Maghraby, G.M., (2008)”Transdermal delivery of hydrocortisone from eucalyptus oil microemulsion: effects of cosurfactants”, International journal of pharmaceutics, 355(1), p 285-292 20 Ertürk, S., Akta, E S., Ersoy, L., & Fỗcolu, S (2003) “An HPLC method for the determination of atorvastatin and its impurities in bulk drug and tablets” Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 33(5), p 1017-1023 21 European Medicines Agency (2009), Guideline on Validation of Bioanalytical Methods, London, pp – 11 22 Furquan Nazimuddin Khancorresponding author and Mohamed Hassan G Dehghan, (2011) “Enhanced Bioavailability of Atorvastatin Calcium from Stabilized Gastric Resident Formulation”.AAPSPharmSciTech 12(4), P 1077–1086 23 Hamed A Chaus, Vitthal V Chopade, Pravin D Chaudhri (2013), "Self micron emulsifying drug delivery system: A review”, International Journal of Pharmaceutical sciences, 2(1), pp 34 – 44 24 Hyma, P., L Reddy, and D Neelima, (2016), “Formulation and Evaluation of a Self Microemulsifying Drug Delivery System of Atorvastatin Calcium Trihydrate” Research Journal of Pharmacy and Technology, 9(7): p 789-793 25 Jaiswal, P and G Aggarwal (2013), “Bioavailability Enhancdement Of Poorly Soluble Drugs By Smedds: A Review” Journal of drug delivery and therapeutics, 3(1), p.98-109 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 68 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 26 Kadu, P.J., et al., (2011), “Enhancement of oral bioavailability of atorvastatin calcium by self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS)” Pharmaceutical Development and Technology, 16(1): p 65-74 27 Khan, F., et al., (2012), “Systematic development of self-emulsifying drug delivery systems of atorvastatin with improved bioavailability potential”, Scientia pharmaceutica, 80(4): p 1027-1044 28 Khan, F.N and M.H.G Dehghan, (2011), “Enhanced bioavailability and dissolution of atorvastatin calcium from floating microcapsules using minimum additives” Scientia pharmaceutica, 80(1): p 215-228 29 Kim, J.-S., et al., (2008), “Physicochemical properties and oral bioavailability of amorphous atorvastatin hemi-calcium using spraydrying and SAS process” International Journal of Pharmaceutics, 359(1): p 211-219 30 Kollipara, S and R.K Gandhi, (2014), “Pharmacokinetic aspects and in vitro–in vivo correlation potential for lipid-based formulations”, Acta Pharmaceutica Sinica B, 4(5): p 333-349 31 Lakshmi, N., et al., Venkateshwara Reddy (2010), “Improved dissolution rate of Atorvastatin calcium using solid dispersions with PEG-4000”, J Chem Pharm Res, 2(3): p 304-311 32 Mahmoud, M O., Aboud, H M., Hassan, A H., Ali, A A., & Johnston, T P (2017) “Transdermal delivery of atorvastatin calcium from novel nanovesicular systems using polyethylene glycol fatty acid esters: Ameliorated effect without liver toxicity in poloxamer 407-induced hyperlipidemic rats” Journal of Controlled Release, 254, 10-22 33 Martindale The complete Drug reference 36th 2009 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 69 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 34 Maulik J Patel, Sanjay S Patel, Natvarlal M Patel, Madhabhai M Patel (2010), “A self micron emulsifying drug delivery system (SMEDDS)”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, (3), pp 29 35 Nagendra Kumar, et al (2017), "Atorvastatin calcium encapsulated eudragit nanoparticles with enhanced oral bioavailability, safety and efficacy profile" Pharmaceutical development and technology 22(2): p 156-167 36 Nanda Kishore, R., et al (2015), "Solid self microemulsification of Atorvastatin using hydrophilic carriers: a design" Drug development and industrial pharmacy 41(7): p 1213-1222 37 Palem, C.R., S Patel, and V.B Pokharkar, (2009), “Solubility and stability enhancement of atorvastatin by cyclodextrin complexation”, PDA journal of pharmaceutical science and technology, 63(3): p 217225 38 Penhasi, (2005), “A and Y.S Attali, Stable atorvastatin formulations”, Google Patents 39 Peter G Welling, (1991), “Pharmaceutical bioequivalence”, Marcel dekker, Inc.2nd edition, p 167-169, 223-231, 235-256 40 Preethi Sudheer, Nishanth Kumar M, Satish Puttachari, Uma Shankar MS, Thakur RS (2012), “Approaches to development of solid- self micron emulsifying drug delivery system: formulation techniques and dosage forms – a review”, Asian Journal of Pharmacy and Life Science, (2), pp 215, 218 – 219 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 70 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 41 Shen HR, Li ZD, Zhong MK., (2006) “Preparation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery systems containing atorvastatin” J Pharm Pharmacol, 58(9):1183-91 42 Shete, G., et al., (2010), “Solid state characterization of commercial crystalline and amorphous atorvastatin calcium samples” Aaps Pharmscitech, 11(2): p 598-609 43 Shukla, P., et al., (2012), “A review on self-micro emulsifying drug delivery system: an approach to enhance the oral bioavailability of poorly water soluble drugs” International Research Journal of Pharmacy, 3(9): p 1-4 44 Simionato, L D., Ferello, L., Stamer, S G., Repetto, M F., Zubata, P D., & Segall, A I (2014) “Validated Reversed-Phase HPLC Method for the Determination of Atorvastatin Calcium in Tablets” Austin Chromatography, 1(1), p 1-4 45 Singh, A.K., et al., (2009), “Oral bioavailability enhancement of exemestane from self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)” Aaps Pharmscitech, 10(3): p 906-916 46 Stanisz, B., & Kania, L (2006), “Validation of HPLC method for determination of atorvastatin in tablets and for monitoring stability in solid phase Acta Pol Pharm, 63(6), p 471-6 47 The United States Pharmacopeial in Atorvastatin (2013), p 1-5 48 49 Wu, W., Y Wang, and L Que, (2006), “Enhanced bioavailability of silymarin by self-microemulsifying drug delivery system”, European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 63(3): p 288-294 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 71 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 50 Yeom D.W., et al., (2017), “enhanced oral bioavailability of valsartan using a polymer-based supersaturable self-microemulsifying drug delivery system”, International journal of nanomedicine, p 3533 51 Zakia Belhadj, et al (2013), "Formulation development and bioavailability evaluation of a Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) of Atorvastatin Calcium" Int J Pharmaceutics 29: p 2051-5782 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 72 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC PL1- Bảng kết nồng độ SMEDDS atorvastatin (ng/ml) huyết tương thỏ 0,25 h 589,5205 500,8267 630,1478 501,1387 491,8296 547,8281 0,5 h 2031,93 1892,752 1960,149 1945,967 1577,385 2011,569 1h 2145,803 1642,358 2195,526 1822,918 1543,924 1760,641 2h 1781,93 1362,358 1440,149 1492,918 1213,924 1409,641 4h 1168,289 806,3544 1166,236 1094,524 977,9064 1033,63 6h 770,8552 608,1968 887,5291 718,3507 631,1029 726,1499 8h 694,988 625,629 705,0106 603,7711 526,8757 572,7524 12h 649,3664 501,0564 541,8276 561,0573 491,7118 547,8832 24h 496,1627 527,3735 608,0281 527,3659 418,2643 504,3189 PL2- Bảng kết nồng độ Lipitor (ng/ml) huyết tương thỏ 0,25 h 0,5 h 317,6737 1h 509,7154 2h 713,1729 4h 581,8816 6h 434,3846 8h 309,3819 12h 240,7307 24h 211,8578 269,6889 538,359 857,4477 691,5417 451,207 307,2838 202,338 196,2007 216,5133 230,8043 252,4724 305,9036 432,7128 898,8952 681,3613 410,4439 306,6223 228,7856 252,844 253,8043 327,6889 527,359 882,1144 676,2083 449,207 385,2838 260,023 231,3263 289,5133 357,3403 598,3821 959,5063 640,875 433,8737 385,7152 334,3563 302,8578 290,8043 392,3555 492,0257 940,1144 818,2149 560,7179 299,9505 306,338 237,8441 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 73 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL3 - COA atorvastatin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 74 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL4 – Kết đo kích thước hạt SMEDDS atorvastatin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 75 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL5 – Kết đo zeta SMEDDS chứa atorvastatin 7,5% Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 76 ... tài trên, đề tài “NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ TỰ NHŨ VI NHŨ TƯƠNG (SMEDDS) CHỨA ATORVASTATIN VÀ BƯỚC ĐẦU THĂM DÒ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG TRÊN THỎ” thực với mục tiêu sau Mục tiêu đề tài Tạo chế phẩm hệ. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ THÙY TRANG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ TỰ NHŨ VI NHŨ TƯƠNG (SMEDDS) CHỨA ATORVASTATIN VÀ BƯỚC ĐẦU THĂM DÒ ĐÁNH GIÁ SINH. .. ý nghĩa thống kê so với atorvastatin đường uống [32] Tổng quan hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) 1.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) Hệ tự nhũ hỗn hợp đồng nhất, ổn