Nghiên cứu bào chế nhũ tương piroxicam định hướng nhỏ mắt

ĐẶT VẤN ĐỀRotuntin là một dược chất có nguồn gốc từ dược liệu với tác dụng an thần gây ngủ và đặc biệt là ít gây nhiều tác dụng phụ như các thuốc an thần có nguồn gốc từ hóa dược khác, rotundin đang được nghiên cứu và sử dụng ngày càng rộng rãi. Tuy nhiên vì độ tan thấp (0,0387 mgml), sinh khả dụng đường uống của rotundin thường bị hạn chế. Những năm gần đây, hệ tự vi nhũ hóa (TVNH) đang được các nhà bào chếnghiên cứu và phát triển nhằm tăng độ tan của những dược chất khó tan từ đó nâng cao sinh khả dụng đường uống của những dược chất này 24, 29. Tuy nhiên do tồn tại ởtrạng thái lỏng, hệ TVNH thường được đóng nang cứng hoặc mềm để dễ sử dụng cho đường uống, việc đóng nang gây ra một số nhược điểm như: giá thành cao, tương tác vỏ nang và ruột, rò rỉ thuốc. Vì vậy, việc phối hợp hệ TVNH vào các dạng bào chế rắn đang được tập trung nghiên cứu 37. Trong các dạng bào chế rắn như viên nén, bột thì pellet có nhiều ưu điểm như: thời gian lưu thuốc ở dạ dày hằng định, thuốc phân tán đều trong đường tiêu hóa, giảm kích ứng, giảm dao động sinh khả dụng giữa các cá thể, dễ dàng mở rộng quy mô 3, 8. Do đó, để khắc phục nhược điểm của hệ TVNH, đồng thời có thể khai thác ưu điểm của cả hai dạng bào chế: pellet và hệ TVNH, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa rotundin” với những mục tiêu như sau:1. Bào chế được pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa chứa rotundin bằng phương pháp đùn tạo cầu.2. Đánh giá sinh khả dụng đường uống của 3 dạng: nguyên liệu rotundin, hệTVNH lỏng và pellet chứa hệ TVNH trên thỏ.

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ NGỌC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHŨ TƢƠNG PIROXICAM ĐỊNH HƢỚNG NHỎ MẮT. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ NGỌC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHŨ TƢƠNG PIROXICAM ĐỊNH HƢỚNG NHỎ MẮT. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1.DS. Đào Minh Huy Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế - ĐH Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: DS. Đào Minh Huy TS. Nguyễn Thị Mai Anh Là ngƣời thày đã tận tình hƣớng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Em cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thạch Tùng, cùng toàn thể các thày, cô giáo, các anh chị kĩ thuật viên bộ môn bào chế, bộ môn công nghiệp dƣợc, bộ môn hóa lý đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em học tập và thực hiện khóa luận này. Em cũng xin chân thành cảm ơn các thày cô trong Ban giám hiệu, phòng Đào tạo cùng toàn thể các thầy cô các bộ môn và cán bộ các phòng ban trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tận tình dạy dỗ em trong những năm tháng học tập tại trƣờng. Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã động viên, tạo mọi điều kiện giúp đỡ em thực hiện và hoàn thành khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Lê Thị Ngọc MỤC LỤC Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Thông tin về piroxicam 2 1.1.1. Công thức hóa học của piroxicam 2 1.1.2. Tính chất vật lý - hóa học 2 1.1.3. Định tính 2 1.1.4. Định lƣợng 2 1.1.5. Tác dụng, chỉ định 3 1.1.6. Các nghiên cứu về nano piroxicam gần đây 3 1.2. Thuốc nhỏ mắt 5 1.2.1. Định nghĩa 5 1.2.2. Sinh khả dụng 5 1.3. Nhũ tƣơng nano 6 1.3.1. Định nghĩa 6 1.3.2. Phân biệt các loại nhũ tƣơng 6 1.3.3. Ƣu - nhƣợc điểm của nhũ tƣơng nano dùng trong nhãn khoa 7 1.3.4. Thành phần nhũ tƣơng 7 1.3.5. Phƣơng pháp bào chế 8 1.3.6. Độ ổn định của nhũ tƣơng nano 10 1.3.7. Một số phƣơng pháp đánh giá hệ nhũ tƣơng nano 11 1.3.8. Một số nghiên cứu về nhũ tƣơng nano dành cho nhãn khoa gần đây 12 1.3.9. Một số chế phẩm nhũ tƣơng nano trên thị trƣờng 13 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 14 2.1.1. Nguyên liệu 14 2.1.2. Thiết bị 15 2.2. Nội dung nghiên cứu 15 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 15 2.3.1. Phƣơng pháp bào chế nhũ tƣơng 15 2.3.2. Phƣơng pháp đánh giá một số đặc tính của hệ 16 2.3.3. Phƣơng pháp định lƣợng 17 2.3.4. Phƣơng pháp xác định tỷ lệ dƣợc chất đƣợc nhũ tƣơng hóa 17 2.3.6. Phƣơng pháp đánh giá sơ bộ độ ổn định của nhũ tƣơng nano 18 2.4. Phƣơng pháp xử lý số liệu 18 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 19 3.1. Xây dựng đƣờng chuẩn định lƣợng piroxicam 19 3.2. Khảo sát bào chế nhũ tƣơng nano không chứa dƣợc chất 19 3.2.1. Xác định sơ bộ công thức nhũ tƣơng nano 19 3.2.2. Khảo sát hệ số cân bằng dầu - nƣớc thích hợp nhũ hóa Miglyol 810 21 3.2.3. Ảnh hƣởng của loại chất diện hoạt tới đặc tính của nhũ tƣơng không chứa dƣợc chất 21 3.2.4. Ảnh hƣởng của của tỷ lệ Miglyol:CDH tới sự hình thành nhũ tƣơng không chứa dƣợc chất 23 3.2.5. Độ ổn định của nhũ tƣơng không chứa dƣợc chất 24 3.3. Ảnh hƣởng của công thức tới đặc tính hóa lý của nhũ tƣơng piroxicam 24 3.3.1. Ảnh hƣởng của thành phần công thức tới hiện tƣợng kết tinh piroxicam 26 3.3.1. Ảnh hƣởng của lƣợng Miglyol và lƣợng chất diện hoạt tới sự kết tinh piroxicam 29 3.3.2. Ảnh hƣởng của loại đệm tới thế Zeta và độ ổn định 30 3.3.3. Ảnh hƣởng của chitosan và benzalkonium clorid tới thế Zeta và độ ổn định 32 3.3.4. Xác định tỷ lệ dƣợc chất đƣợc nhũ hóa 34 3.3.5. Công thức nhũ tƣơng piroxicam 34 3.4. Ảnh hƣởng của quy trình bào chế tới đặc tính hóa lý của nhũ tƣơng piroxicam 35 3.4.1. Ảnh hƣởng của loại lực phân tán sử dụng 35 3.4.2. Ảnh hƣởng của thời gian siêu âm 36 3.4.3. Ảnh hƣởng của biện pháp lọc tiệt khuẩn nhũ tƣơng 36 3.4.4. Ảnh hƣởng của nhiệt độ tới độ ổn định của nhũ tƣơng nano piroxicam 38 3.4.5. Ảnh hƣởng của đồng nhất hóa áp suất cao tới kích thƣớc tiểu phân, PDI của nhũ tƣơng nano. 39 3.4.6. Ảnh hƣởng của thể tích mẫu bào chế tới kích thƣớc tiểu phân, PDI, hiệu suất bào chế của nhũ tƣơng nano piroxicam 40 3.4.7. Độ ổn định của nhũ tƣơng piroxicam 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CDH : Chất diện hoạt DĐVN IV : Dƣợc điển Việt Nam IV ĐNH : Đồng nhất hóa HLB : Gía trị cân bằng dầu - nƣớc KLPT : Khối lƣợng phân tử KTTP : Kích thƣớc tiểu phân NTN : Nhũ tƣơng nano PDI : Chỉ số đa phân tán (polydispersity index) PEG : Polyethylen glycol PPBC : Phƣơng pháp bào chế PVA : Alcol polyvinic Px : Piroxicam SKD : Sinh khả dụng Vđ : Vừa đủ SKD : Sinh khả dụng DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Tên Trang Bảng 1. 1 So sánh đặc điểm của các loại nhũ tƣơng. 6 Bảng 1. 2 Một số nghiên cứu về NTN dành cho nhãn khoa 12 Bảng 1. 3 Một số chế phẩm nhũ tƣơng nano trên thị trƣờng 13 Bảng 2. 1 Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 14 Bảng 3. 1 Công thức dự kiến nhũ tƣơng nhũ tƣơng không chứa dƣợc chất. 20 Bảng 3. 2 Thời gian tách pha của các công thức nhũ tƣơng có giá trị HLB khác nhau 21 Bảng 3. 3 Kết quả loại CDH ảnh hƣởng tới đặc tính của nhũ tƣơng trắng 22 Bảng 3. 4 Nguyên nhân và các hƣớng khắc phục hiện tƣợng kết tinh của Px 26 Bảng 3. 5 Hình thức nhũ tƣơng khi bảo quản ở các điều kiện khác nhau 27 Bảng 3. 6 Ảnh hƣởng của lƣợng CDH tới sự kết tinh của Px 28 Bảng 3. 7 Ảnh hƣởng của lƣợng dầu tới sự kết tinh của Px 28 Bảng 3. 8 Ảnh hƣởng của lƣợng dầu và lƣợng CDH tới KTTP, PDI của giọt nhũ tƣơng, và hiện tƣợng kết tinh của Px 29 Bảng 3. 9 Ảnh hƣởng của PH tới hàm lƣợng Px trong pha nƣớc của nhũ tƣơng Px 31 Bảng 3. 10 Ảnh hƣởng của hệ đệm tới thể Zeta và độ ổn định của nhũ tƣơng Px 32 Bảng 3. 11 Ảnh hƣởng của benzalkonium clorid tới thế zeta của nhũ tƣơng 33 Bảng 3. 12 Tỷ lệ Px đƣợc nhũ tƣơng hóa của các mẫu NTN 34 Bảng 3. 13 Công thức NTN Px đã đƣợc nghiên cứu 34 Bảng 3. 14 Ảnh hƣởng của biện pháp lọc vô khuẩn tới NTN Px 37 Bảng 3. 15 Ảnh hƣởng của nhiệt độ tới KTTP và PDI 38 Bảng 3. 16 Ảnh hƣởng của hấp tiệt khuẩn tới đặc tính hóa lý của NTN 38 Bảng 3.17 Ảnh hƣởng của tăng thể tích mẫu tới KTTP, PDI và thời gian cần nhũ hóa 40 Bảng 3.18 Theo dõi độ ổn định của NTN Px 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên Trang Hình 1. 1 Phƣơng pháp ĐNH ở áp suất cao 8 Hình 3. 1 Đƣờng chuẩn biểu thị mối tƣơng quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ Px 19 Hình 3. 2 Ảnh hƣởng của loại CDH tới KTTP của nhũ tƣơng ở điều kiện lão hóa cấp tốc 22 Hình 3. 3 Ảnh hƣởng của loại CDH tới KTTP của nhũ tƣơng ở điều kiện phòng thí nghiệm 22 Hình 3. 4 Ảnh hƣởng của loại CDH tới KTTP của nhũ tƣơng ở điều kiện lạnh 23 Hình 3. 5 Ảnh hƣởng của của tỷ lệ pha dầu tới KTTP và PDI 23 Hình 3. 6 KTTP và PDI của nhũ tƣơng trắng trong ba tháng bảo quản ở điều kiện phòng thí nghiệm 24 Hình 3. 7 Hình ảnh NTN piroxicam xuất hiện kết tinh sau ba ngày 25 Hình 3.8 Tinh thể Px xuất hiện trong nhũ tƣơng nano (kính hiển vi trƣờng sáng) 25 Hình 3. 9 Mô tả hiện tƣợng kết tinh dƣợc chất trong nghiên cứu của Yan Li và cộng sự 25 Hình 3. 10 Hình ảnh NTN Px có công thức nhƣ bảng 3.1 (thay 8% M Miglyol 810 và tổng lƣợng CDH là 11,2%) 30 Hình 3. 11 Ảnh hƣởng của các loại lực phân tán tới KTTP và PDI 35 Hình 3. 12 Ảnh hƣởng của thời gian nhũ hóa tới KTTP và PDI 36 Hình 3. 13 Ảnh hƣởng của biện pháp lọc tiệt khuẩn tới KTTP và PDI của NTN Px 37 Hình 3. 14 Ảnh hƣởng của đồng nhất hóa tới KTTP và PDI của NTN 39 [...]... tinh khác… 2.2 Nội dung nghiên cứu - Nghiên cứu bào chế và đánh giá độ ổn định nhũ tƣơng nano không chứa dƣợc chất - Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế nhũ tƣơng nano chứa piroxicam định hƣớng nhỏ mắt - Đánh giá sơ bộ độ ổn định của NTN piroxicam 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế nhũ tương Sử dụng phương pháp nhũ hóa năng lượng cao, quy trình bào chế như sau: - Bƣớc 1:... phẩm này Do vậy chúng tôi chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế nhũ tƣơng nano piroxicam định hƣớng nhỏ mắt ”, với các mục tiêu chính sau: 1 Bào chế được nhũ tương nano nhỏ mắt chứa piroxicam 2 Đánh giá một số đặc tính vật lý của nhũ tương nano chứa piroxicam 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Thông tin về piroxicam 1.1.1 Công thức hóa học của piroxicam  Công thức cấu tạo CH3  Công thức hóa học:... tạp bào chế [41] 7 1.3.3 Ƣu - nhƣợc điểm của nhũ tƣơng nano dùng trong nhãn khoa Ưu điểm  So với nhũ tƣơng thô: NTN ổn định hơn, có thể đến vài năm  So với vi nhũ tƣơng: NTN có lƣợng chất diện hoạt, chất ổn định ít hơn vi nhũ tƣơng nên ít gây kích ứng hơn vi nhũ tƣơng  Sử dụng đơn giản và thuận tiện nhƣ dung dịch nhỏ mắt, tránh cảm giác cộm mắt so với hệ tiểu phân rắn, hệ cài đặt; tránh mờ mắt của... [28] Ngoài ra, piroxicam còn sử dụng chống viêm sau phẫu thuật ở mắt [44] 1.1.6 Các nghiên cứu về piroxicam nano gần đây  Năm 2010, Muthanna F Abdulkarim và các cộng sự đã nghiên cứu độ ổn định của kem Px nano đƣợc bào chế với phƣơng pháp dùng lực phân tán Công thức bào chế gồm ester dầu cọ, đệm phosphat, Tween 80 và Span 20 Px nano sử dụng đệm phosphat pH 7,4 với KTTP 132,39±1,69 nm ổn định hơn khi... nhanh sau 2 giờ Điều này chứng tỏ khi chia nhỏ đến kích thƣớc nano, độ tan và mức độ thấm của Px tăng, và Eudragit RS (polyme đƣợc sử dụng), có khả năng kết dính với niêm mạc mắt [1] 5 1.2 Thuốc nhỏ mắt 1.2.1 Định nghĩa Thuốc nhỏ mắt là dung dịch nƣớc, dung dịch dầu hoặc hỗn dịch vô khuẩn của một hay nhiều hoạt chất, dùng để nhỏ mắt Chế phẩm cũng có thể đƣợc bào chế dƣới dạng khô (bột, bột đông khô, viên... tế thuốc nhỏ mắt cũng có thể là dạng nhũ tƣơng Ví dụ nhƣ chế phẩm Restasis TM (Allergan, Irvine, Mỹ) là nhũ tƣơng nhỏ mắt chứa cyclosporin A 0,05% 1.2.2 Sinh khả dụng  Đặc điểm sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt qui ƣớc thƣờng rất thấp, chỉ khoảng 1% 3% lƣợng dƣợc chất có trong liều thuốc thấm qua đƣợc giác mạc và phân bố tới nơi tác dụng tại các khoang trong mắt Nguyên... Piroxicam thuộc nhóm giảm đau chống viêm không steroid mới, nhóm oxicam, có nhiều ƣu điểm hơn các thuốc thế hệ trƣớc và ít tác dụng không mong muốn Tuy nhiên, dƣợc chất này rất ít tan trong nƣớc và rất dễ bị rửa trôi bởi nƣớc mắt nên muốn bào chế dạng thuốc lỏng nano dùng trong nhãn khoa, có hai hƣớng tiếp cận là bào chế hỗn dịch và nhũ tƣơng Bào chế nhũ tƣơng dầu trong nƣớc là một hƣớng nghiên cứu. .. có độ ổn định vật lý không cao, nhƣng các nhũ tƣơng có độ đồng nhất cao hơn và có thể tiệt khuẩn bằng phƣơng pháp lọc nên quy trình bào chế đơn giản hơn hỗn dịch Trên thế giới, một số tác giả nhƣ Klang, Khurana [26], [27] đã tiến hành nghiên cứu về nano nhũ tƣơng chứa dƣợc chất nhóm oxicam Tại Việt Nam, chƣa có nghiên cứu nào về nano nhũ tƣơng chƣa piroxicam cũng nhƣ chƣa công ty nào sản xuất chế phẩm... dịch thì NTN có phƣơng pháp bào chế đơn giản hơn  Bào chế đƣợc dƣợc chất ít tan trong nƣớc dƣới dạng nhũ tƣơng D/N  Khi dƣợc chất đƣợc hòa tan trong pha nội, hạn chế kích ứng mắt đối với dƣợc chất kích ứng mắt khi tồn tại dạng dung dịch [45]  KTTP nhỏ, sức căng bề mặt nhỏ làm tăng khả năng thấm ƣớt, giúp hệ lan rộng trên bề mặt giác mạc, trộn lẫn nhanh vào màng phim nƣớc mắt, tăng thời gian tiếp xúc... các loại nhũ tƣơng  Dựa vào kích thƣớc của các giọt pha phân tán, nhũ tƣơng đƣợc chia thành 3 loại: - Nhũ tƣơng thô (macroemulsion): 1 - 10 μm [30] - Nhũ tƣơng nano (nanoemulsion): 50 - 200 nm (coi là nhũ tƣơng mịn) - Vi nhũ tƣơng (microemulsion): 5 - 50 nm [46]  So sánh một số đặc điểm của các loại nhũ tƣơng Bảng 1.1 So sánh đặc điểm của các loại nhũ tƣơng Nhũ tƣơng thô 1 - 10 μm Đục nhƣ sữa Nhũ tƣơng . chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế nhũ tƣơng nano piroxicam định hƣớng nhỏ mắt ”, với các mục tiêu chính sau: 1. Bào chế được nhũ tương nano nhỏ mắt chứa piroxicam. 2. Đánh giá một. bởi nƣớc mắt nên muốn bào chế dạng thuốc lỏng nano dùng trong nhãn khoa, có hai hƣớng tiếp cận là bào chế hỗn dịch và nhũ tƣơng. Bào chế nhũ tƣơng dầu trong nƣớc là một hƣớng nghiên cứu dành. LÊ THỊ NGỌC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHŨ TƢƠNG PIROXICAM ĐỊNH HƢỚNG NHỎ MẮT. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1.DS. Đào Minh Huy Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế - ĐH Dược