ĐẶT VẤN ĐÈ Dịch truyền tĩnh mạch hỗn họp nuôi dưõng toàn phần đã được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi trên thế giới. Hiện nay tại bệnh viện một số nước đã áp dụng kỹ thuật phối chế các dung dịch tiêm truyền với thành phần đáp ứng theo nhu cầu thể trạng của từng bệnh nhân. Sử dụng dịch truyền theo cách phối chế theo đơn như vậy đem lại hiệu quả điều trị cao. Tuy nhiên sự phối chế các chế phẩm dịch truyền với nhau cần đảm bảo không có tương kỵ, tương tác thuốc. ở Việt Nam, việc sử dụng nhũ tương lipid tiêm truyền pha chế phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và các chất điện giải đã được áp dụng ở Viện Nhi. Tuy nhiên trong nước chưa sản xuất được nhũ tương tiêm truyền lipid, phải nhập khẩu. Đồng thời chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của việc phối hợp các thành phần đến kích thước tiểu phân cũng như độ bền trạng thái tập họp của nhũ tương lipid trong dịch truyền. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài” Nghiên cứu bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và chất điện giải ” với các mục tiêu; 1. Xây dựng được quy trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid đạt một số chỉ tiêu vật lý — hóa lý. 2. Đánh giá được tương tác và độ ổn định trạng thái tập hợp của nhũ tương tiêm truyền lipid khi phối hợp với các dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và chất điện giải.
Bộ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • • BOC8 ứ3ỈO SOC5Ỉ Đỏ THỊ THU HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHỦ TƯƠNG TIÊM TRUYỀN LIPID PHỐI HỢP VỚI CÁC DUNG DỊCH TIÊM TRUYỀN GLUCOSE, ACID AMIN VÀ CHẤT ĐIỆN GIẢI KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ • • • Người hướng dẫn : PGS. TS. PHẠM NGỌC BÙNG Nơi thực hiện : Bộ môn Vật lý - Hóa lý & HÀ NỘI-2010 m LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn : PGS.TS.Phạm Ngọc Bùng, Người Thầy đã tận tình hướng dẫn, giảng dạy cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt thời gian nghiên cứu, thực nghiệm và hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn Th.s. Vũ Ngọc Uyên, người đã giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô, Kỹ thuật viên Bộ môn Vật lý - Hóa lý, cùng toàn thể các thầy cô Trưòíng Đại học Dược Hà Nội, Viện Kiểm Ngiệm và Khoa Hóa dầu Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, các Bộ môn, Phòng ban trong trường về những giúp đỡ dành cho tôi. Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã động viên và tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2010 Sinh viên Đỗ Thị Thu Hằng MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TÔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần 2 1.1.1. Thành phần của dịch truyền hỗn hỢp nuôi dLPỠng toàn phần 2 1.1.1.1. Dung dịch tiêm truyền glucose 2 1.1.1.2. Dung dịch tiêm truyền acid amin 2 1.1.1.3. Dung dịch tiêm truyền các chất điện giải 3 1.1.1.4. Nhũ tương tiêm truyền lipid 3 1.1.1.5. Một số chế phẩm nhũ tương truyền lipid cung cấp năng lượng trên thế giới và thị trường Việt Nam 6 1.2. Phương pháp bào chế nhũ tương truyền lipid 7 1.2.1. Chuẩn bị nguyên liệu và bao bì 7 1.2.2. Phương pháp bào chế 7 1.2.2.1. Phương pháp phân tán pha nội vào pha ngoại 7 1.2.2.2. Phương pháp phân tán pha ngoại vào pha nội 7 1.2.2.3. Phương pháp phân tán 2 pha dầu - nưó’c vào nhau ở nhiệt độ thích hợp 8 1.2.2.4. Phương pháp thêm cả 2 pha dầu - nước vào chất nhũ hóa 8 1.2.2.5. Phương pháp tách pha từ dung môi đồng tan cả 2 pha dầu- nước 8 1.3. Độ ổn định vật lý-hóa lý và các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp của nhũ tương 8 1.3.1. Độ ổn định vật lý - hóa lý của nhũ tương 8 1.3.1.1. Kích thước tiểu phân trong nhũ tương 9 1.3.1.2. Tốc tách lớp của các tiểu phân trong nhữ tương 9 1.3.1.3. Điều kiện bền vững trạng thái tập hợp của nhũ tương 10 1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp của nhũ tương 11 1.3.2.1. Tá dược ổn định nhũ tương 11 1.3.2.2. Nhiệt đ ộ 11 1.3.2.3. Độ nhớt của môi trường phân tán 12 1.3.2.4. pH 12 1.4 Một số nghiên cứu về nhũ tương tiêm truyền phối hợp các chất cung cấp năng lượng với các chất điện giải 13 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚXJ 14 2.1. Nguyên liệu, thiết b ị 14 2.1.1. Nguyên vật liệu 14 2.1.2. Thiết bị 15 2.2. Nội dung nghiên cửu 15 2.2.1. Khảo sát sơ bộ lựa chọn nguyên liệu và phương pháp bào chế nhũ tương lipid 15 2.2.2. Nghiên cứu lựa chọn pH và phương pháp bào chế nhữ tương tiêm truyền lipid 15 2.2.3. Xây dựng qui trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid 15 2.2.4. Nghiên cửu đánh giá tương tác khi phối hợp nhũ tương lipid với các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và các chất điện giải 15 2.3. Phương pháp nghiên cửu 16 2.3.1. Phương pháp xác định kích thước tiểu phân bằng kính hiển vỉ 16 2.3.2. Phương pháp xác định kích thước tiểu phân 16 2.2.3. Phương pháp đo độ dẫn điện riêng 17 2.3.4. Phương pháp bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid 17 2.3.5. Phương pháp bào chế dịch truyền phối hợp nhũ tương lipid với dung dịch tiêm truyền glucose 10%; 30% với dung dịch tiêm truyền acid amin và dung dịch tiêm truyền các chất điện giải 19 2.3.6. Phương pháp định lượng acid amin 20 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM , KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1. Khảo sát sơ bộ lựa chọn nguyên liệu và phương pháp bào chế nhũ tương lipid 21 3.2. Nghiên cứu lựa chọn pH và phương pháp bào chế nhũ tương 27 3.3. Xây dựng qui trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid 31 3.4. Nghiên cứu đánh giá tương tác khi phối hơp nhũ tương lipid với các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và chất điện giải 35 3.4.1. Sơ bộ đánh giá tương tác khi phối hợp nhũ tương lipid vói các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và chất điện giải bằng cảm quan và kính hiển vi 36 3.4.2. Nghiên cứu đánh giá độ dẫn điện riêng, kích thước tiểu phân của các mẫu nhũ tương phối hợp 38 3.4.3. Nghiên cứu đánh giá tương tác hóa học trong mẫu nhũ tương phối hợp 39 3.5. Bàn luận 40 3.5.1. về quy trình bào chế nhũ tương tiềm truyền lipid 40 3.5.2. về tương tác khi phối chế nhũ tương lipid với các dung dịch tiêm truyền; glucose, acid amin và chất điện giải 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT BP CNH CFƯ/g D/N N/D NSX KTTP K LCT MCT ST SCPM HPLC : Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) : Chất nhũ hóa : số vi khuẩn có trong Igam (Colony forming unit per gam) : Dầu trong nước : Nước trong dầu : Nhà sản xuất ; Kích thước tiểu phân : Độ dẫn điện riêng của dung dịch chất điện ly : Triglycerid mạch dài (Long chain triglyceride) : Triglycerid mạch trung bình (Medium chain triglyceride) : Triglycerid cấu trúc (Structured triglyceride) ; Hệ số giao thoa tán xạ ánh sáng (Scattering coefficient per micron) : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1.Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền lipid trên thế giới và Việt N am 6 Bảng 3.1. Thành phần và phương pháp bào chế của các mẫu nhũ tương lipid nghiên cứu 23 Bảng 3.2. Kết quả sơ bộ đánh giá cảm quan và kích thước tiểu phân của các mẫu nhũ tương lipid nghiên cứu 24 Bảng 3.2.1. Các mẫu nhũ tương nghiên cứu ở 2 giá trị pH 28 Bảng 3.2.2. Đánh giá kết quả một số chỉ tiêu vật lý của các mẫu nhũ tương ở những pH khác nhau 29 Bảng 3.3.2. So sánh KTTP và độ dẫn điện riêng của các mẫu nhũ tương ở hai quy mô bào chế 34 Bảng 3.4.1. Nồng độ phối chế acid amin, glucose và các chất điện giải 35 Bảng 3.4.2. Công thức pha chế nhũ tương phối hợp trên các mẫu nhũ tương nghiên cứu và mẫu thị trường 36 Bảng 3.4.3. Kết quả đánh giá sơ bộ cảm quan và KTTP của các mẫu NT phối hợp 37 Bảng 3.4.4.Đánh giá kết quả một số chỉ tiêu vật lý của các mẫu phối hợp 38 Bảng 3.4.5. Nồng độ acid amin trong dịch truyền hỗn hợp tại thời điểm 0 h và 4h sau khi phối chế 39 ĐẶT VẤN ĐÈ Dịch truyền tĩnh mạch hỗn họp nuôi dưõng toàn phần đã được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi trên thế giới. Hiện nay tại bệnh viện một số nước đã áp dụng kỹ thuật phối chế các dung dịch tiêm truyền với thành phần đáp ứng theo nhu cầu thể trạng của từng bệnh nhân. Sử dụng dịch truyền theo cách phối chế theo đơn như vậy đem lại hiệu quả điều trị cao. Tuy nhiên sự phối chế các chế phẩm dịch truyền với nhau cần đảm bảo không có tương kỵ, tương tác thuốc. ở Việt Nam, việc sử dụng nhũ tương lipid tiêm truyền pha chế phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và các chất điện giải đã được áp dụng ở Viện Nhi. Tuy nhiên trong nước chưa sản xuất được nhũ tương tiêm truyền lipid, phải nhập khẩu. Đồng thời chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của việc phối hợp các thành phần đến kích thước tiểu phân cũng như độ bền trạng thái tập họp của nhũ tương lipid trong dịch truyền. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài” Nghiên cứu bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và chất điện giải ” với các mục tiêu; 1. Xây dựng được quy trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid đạt một số chỉ tiêu vật lý — hóa lý. 2. Đánh giá được tương tác và độ ổn định trạng thái tập hợp của nhũ tương tiêm truyền lipid khi phối hợp với các dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và chất điện giải. CHƯƠNG 1. TỎNG QUAN 1.1. Đại cương về dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần Dịch truyền hỗn hợp nuôi dưõng toàn phần là dịch truyền cung cấp dinh dưỡng cho bệnh nhân cần hỗ trợ dinh dưỡng, nhung việc hỗ trợ dinh dưỡng qua đường tiêu hóa không đủ hoặc chống chỉ định. Đồng thời, mỗi bệnh nhân có nhu cầu dinh dưỡng khác nhau do đó lượng dịch truyền nuôi dưỡng toàn phần phải được tính toán riêng cho từng bệnh nhân. Do đó cần phải pha chế phối hợp dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần ngay tại khoa dược bệnh viện. Dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần pha chế phối hợp từ các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin, chất điện giải và nhũ tương lipid. 1.1.1. Thành phần của dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần 1.1.1.1. D ung dịch tiêm truyền glucose Thường dùng dạng monohydrat của glucose (dextrose), mỗi gam glucose cung cấp 3,4kcal. Trong thực tế, thường dùng dung dịch glucose tiêm truyền có nồng độ lớn hơn 5% phối hợp với nhũ tương lipid để cung cấp năng lượng cho người bệnh [3'. Khi tiêm truyền glucose cần chú ý nồng độ đường huyết, cân bằng nước và điện giải của bệnh nhân. 1.1.1.2. Dung dịch tiêm truyền acid amin Acid amin là thành phần cơ bản cấu tạo nên peptid và protein của cơ thể. Có 20 loại acid amin chuẩn, mà sự kết hợp của chúng tạo ra các protein thiết yếu cho việc cấu thành cơ thể người. Trong đó có 8 loại acid amin thiết yếu (lysin, leucin, isoleucin, methionin, phenylalanin, threonin, tryptophan, valin) đáp ứng nhu cầu sinh lý mà cơ thể không thể tự tổng hợp được hoặc tổng hợp được với lượng rất [...]... bào chế thử nghiệm: 50ml và 500ml 2.2.4 Nghiên cứu đánh giá tương tác khi phối hợp nhũ tương lipid vói các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và các chất điện giải - Sơ bộ đánh giá tương tác khi phối họp nhũ tương lipid với các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và các chất điện giải bằng cảm quan và kính hiển vi - Nghiên cứu đánh giá độ dẫn điện riêng, kích thước tiểu phân và pH của các. .. glycerin và nước cất 2.3.5 Phương pháp bào chế dịch truyền phối hợp nhũ tương lipid với dung dịch tiêm truyền glucose 10%; 30% với dung dịch tiêm truyền acid amin và dung dịch tiêm truyền các chất điện giải Nguyên tắc pha chế phối hợp các dịch truyền: - Pha loãng nhũ dịch tiêm truyền 10% bằng glucose 10%, sau đó pha loãng tiếp bằng glucose 30%, khuấy đều cho đồng nhất - Thêm từ từ dung dịch vaminolact... nhất Với nhũ tương tiêm truyền, ngoài vai trò ổn định nhũ tương, cần điều chỉnh pH về giá trị thích hợp với pH của máu, đảm bảo an toàn khi tiêm truyền 13 1.4 Một số nghiên cứu về nhũ tương tiêm truyền phối hợp các chất cung cấp năng lượng với các chất điện giải Năm 2007, Kovácsné Balogh Judit đã nghiên cứu độ ổn định của nhũ tương tiêm truyền phối hợp với các chất cung cấp năng lượng và chất điện giải, ... Nồi cách thủy, cân kỹ thuật, nhiệt kế và các dụng cụ, thiết bị bào chế, kiểm nghiệm khác 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Khảo sát sơ bộ lựa chọn nguyên liệu và phương pháp bào chế nhũ tương lipid 2.2.2 Nghiên cứu lựa chọn pH và phương pháp bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid 2.2.3 Xây dựng qui trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid - Xây dựng qui trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid ở hai mức bào. .. bào chế nhũ tương Theo các nghiên cứu của các tài liệu đã nghiên cứu, chúng tôi tiến hành khảo sát lựa chọn pha dầu của nhũ tương lipid từ 3 mẫu dầu nguyên liệu : Dầu 1; dầu vừng ; Dầu 2 : dầu đậu nành; Dầu 3 : dầu đậu nành tinh chế và khảo sát 2 cách phối hợp chất nhũ hóa (Lecithin) vào nhũ tương : - Cách 1 : phối hợp CNH vào pha nước - Cách 2 : phối hợp CNH vào pha dầu với 3 phương pháp bào chế nhũ. .. ) và KTTP ( 98% các hạt có kích thước dưới 100% các hạt có kích thước dưới 5|j,m) gần với mẫu nhập ngoại - Với cùng mẫu dầu nghiên cứu và phương pháp bào chế, cách phối hợp CNH vào pha nước (cách 1) cho nhũ tương đồng nhất hơn so với cách phối hợp CNH vào pha dầu (cách 2) - Với cùng mẫu dầu nghiên cứu và cách phổi hợp CNH vào pha nước, cả 3 phương pháp bào chế cho kết quả về cảm quan của nhũ tương và. ..nhỏ Vì vậy, các chế phẩm cung cấp dinh dưỡng phải cung cấp được 8 acid amin thiết yếu và 10 acid amin không thiết yếu Tỷ lệ các acid amin thiết yếu so với tổng số các acid amin trong một dung dịch có thể thay đổi từ 0,39-0,66 [5] 1.1.1.3 Dung dịch tiêm truyền các chất điện giải Các chất điện giải có vai trò quan trọng trong hoạt động sinh lý của cơ thể Bất kỳ sự rối loạn điện giải nào cũng gây... 500ml Phương pháp bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid được tiến hành dựa trên các nghiên cứu trước đó [7,11,22] Tiến hành theo sơ đồ 2.3 trang 18 18 Sơ đồ nguyên tắc các giai đoạn bào chế: Sơ đồ 2.3 Sơ đồ các giai đoạn bào chế nhũ tương lipid 19 Nguyên tắc bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid - Hấp tiệt trùng dầu ở 121°c/ 15 phút - Nước đạt tiêu chuẩn nước cất pha tiêm theo dược điển Các nguyên liệu: glycerin,... KTTP phân tán trong nhũ tương tương tự nhau Từ kết quả trên, chúng tôi tiến hành lựa chọn mẫu dầu 2 (dầu đậu nành) với cách phối hợp CNH (lecithin ) vào pha nước và sử dụng cả 3 phương pháp bào chế nhũ tương để tiến hành các thí nghiệm tiếp theo 3.2 Nghiên cứu lựa chọn pH và phương pháp bào chế nhũ tương Do pH của nhũ tương ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp của nhũ tương lipid do đó chúng tôi... trong đó KTTP và điện thế Zeta là những chỉ tiêu quan trọng hàng đầu để đánh giá độ ổn định vật lý- hóa lý của chế phẩm sau khi phối hợp [17,18] Năm 2009, Balogh Judit và cộng sụ, trong thí nghiệm nghiên cứu độ ổn định của nhũ tương tiêm truyền phối hợp các chất cung cấp năng lượng và chất điện giải đã chứng minh được nhũ tương chứa dầu LCT có độ ổn định kém hơn so với nhũ tương chứa Structolipid mặc dù . pháp bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid 17 2.3.5. Phương pháp bào chế dịch truyền phối hợp nhũ tương lipid với dung dịch tiêm truyền glucose 10%; 30% với dung dịch tiêm truyền acid amin và dung. qui trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid 15 2.2.4. Nghiên cửu đánh giá tương tác khi phối hợp nhũ tương lipid với các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và các chất điện giải 15 2.3 hơp nhũ tương lipid với các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và chất điện giải 35 3.4.1. Sơ bộ đánh giá tương tác khi phối hợp nhũ tương lipid vói các dung dịch tiêm truyền: glucose,