Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ợ c HÀ NỘI »0008 LÊ VIỆT LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI BẰNG ph n g ph áp b ố c hoi DUNG MƠI TỪ NHŨ TƯƠNG (KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC SỸ KHOÁ 2001 - 2006) : PGS.TS Võ Xuân Minh DS Nguyễn Quỳnh Hoa Nơi thực : Bộ môn Bào chế - Đại học Dược HN Thời gian thực : 9/2005 - 5/2006 Người hướng dẫn Hà Nội, tháng năm 2006 Lời cảm ơn Vói lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân tìiành tói; PGS.TS Võ Xn Minh DS Nguyễn Quỳnh Hoa Những người tìiầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt trình ứiực hồn tìiành khố luận tốt nghiệp Em xin gửi lịi cảm ơn sâu sắc tói PGS TS Nguyễn Văn Long, ngưòi thầy quan tâm bảo suốt q trình em hồn ứiiện đề tài Em cữig xin chân ửiành cảm ơn; Các tìiầy giáo, kỹ ứiuật viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện, giúp đỡ em q trình tìiực đề tài Các tìiầy teong Ban giám hiệu, Hiịng Đào tạo tồn ứiể M y cô, cán Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ em suốt nhũng năm tìiáng học tập trường, để em có kết ngày hôm Hà Nội, tháng nám 2006 Sinh viên Lê Việt Linh MỤC LỤC Đặt vấn đề Phần 1: Tổng quan .2 1.1 Khái quát vi cầu 1.1.1 Khái niệm .2 1.1.2 u nhược điểm 1.1.3 Q trình giải phóng dược chất khỏi vi cầu 1.1.4 Các phương pháp chế tạo vi cầu 1.1.5 Một số phương pháp đánh giá chất lượng vi cầu 10 1.1.6 Một số ứng dụng vi cầu 10 1.2 Vài nét Ibuprofen 11 1.2.1 Công thức túứi chất 11 1.2.2 Tác dụng dược lý định 11 1.2.3 Tác dụng phụ chống định: .12 1.2.4 Dược động học 12 1.2.5 Một số chế phẩm tác dụng kéo dài chứa ibuprofen 13 1.3 Một số nghiên cứu vi cầu Ibuprofen tác dụngkéo dài 13 Phần : Thực nghiệm kết 18 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị phương pháp nghiên cứu 18 2.1.1 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 18 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2 Kết thực nghiệm nhận xét 23 2.2.1 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng vi cầu .23 2.2.2 Thiết kế thí nghiệm 25 2.2.3 Tiến hành thực nghiệm 27 Kết luận đề xuất .44 Kết luận 44 Đề xuất 45 Tài liệu tham khảo CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT Ace : Aceton CA : Cellulose acetat DC : Dược chất DCM : Dicloromethan EC ; Ethyl cellulose HPMC : Hydroxy propyl cellulose Ibu : Ibuprofen PCL : Poly-caprolacton PEG : Polyeứiylen glycol PLA : Add poly lactid PVA : Alcol polyvinic IDKD : Tác dụng kéo dài ĐẶT VẤN ĐỂ Vói Sự phát triển khoa học công nghệ, đặc biệt lĩnh vực bào chế, bên cạnh dạng ứiuốc quy ước, có nhiều chế phẩm bào chế đại vói ưu ứiế vượt ữội Có thể kể dạng ứiuốc tác dụng kéo dài, hệ tri liệu qua da, ứiuốc giải phóng ứieo nhịp Trong đó, tìiuốc tác dụng kéo dài ứiu hút quan tâm nhiều nhà nghiên cứu Thuốc tác dụng kéo dài có khả giải phóng dược chất kéo dài, trì nồng độ dược chất đinh máu, làm giảm dao động nồng độ ứiuốc ứiể Nhờ đó, dạng ứiuốc giúp giảm số lần dừig tìiuốc đồng tìiịi giảm tác dụng khơng mong muốn Ibuprofen tìiuốc chống viêm phi Steroid, dùng nhiều điều tiỊ bệnh xưong khớp Là tíiuốc có hiệu điều tri cao, dung nạp tốt an tồn ibuprofen có ứiòi gian bán ũiải ngắn (ịyi =2h) Dạng ứiuốc quy ước ibuprofen có hiệu điều tn khơng cao dược chất giải pdióng nhanh hấp thu vào vịng tuần Qúnh vậy, cải tiến dạng bào chế quy ước ibuprofen nhằm khắc phục nhược điểm, vói việc điều chỉnh giải phóng dược chất dựa ừên dạng Ũ Ố TDKD IU C mục tiêu nhiều cơng trình nghiên cứu Trên tìiế giói có nhiều nghiên cứu cho địi nhiều chế phẩm ibuprofen TDKD, đên nước chưa có sở sản xuất chế Ịáiẩm Trong vài năm gần đây, mơn Bào chế Trưịng đại học Dược Hà Nội có số nghiên cứu chếtìiử dạng thuốc [8], [9] Để tiếp tục hướng nghiên cứu tiến hành đề tài; ^Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương’, vói mục tiêu: Bào chế vi cầu ibuprofen phưong Ịdiáp bốc hoi dung môi từ nhũ tương Đánh giá ảnh hưởng yếii tố cơng tìiức bào chế đên số tính chất vi cầu Lựa chọn cơng tìiức tơi ưu có tốc độ giải phóng gần vói dự kiên PHẦN 1: TỒNG QUAN 1.1 KHÁI QUÁT VỂ VI CẦU 1.1.1 Khái niệm Vi cầu nhŨQg tiểu phân rắn, hình cầu gần hình cầu, có kích ửiước từ đên 1000 |om, cấu tạo đồng gồm dược chất chất mang dạng cốt mang tìiuốc ơiất mang dmig vi cầu bao gồm polyme ửiiên nhiến albumin, gelatin hay polyme tổng hợp acid polylactic, acid polyglycolic [1], [18] Dược chất Hình 1: Cấu trúc vi cầu 1.1.2 ưu nhược điểm Vi cầu có ưu điểm nhược điểm hệ tác dụng kéo dài (TDKD) như: sinh khả dụng cao, giảm tác dụng Ịáiụ số lần dừig thuốc so vói dạng tíiuốc quy ước, địi hỏi u cầu kỹ tìiuật cao Bên cạnh đó, vi cầu cịn có ưu nhược điểm riêng sau [6], [18]; ưu điểm Về sinh khả dụng Vói kích ửiước cỡ |om, vi cầu có khả phân tán tốt ttong đường tiêu hố, khơng tập ừung nồng độ cao vị trí, hạn chế tác dụng kích ứng chỗ dược chất Khả phân bố đồng vi cầu kết hợp với diện tích bề mặt tiêp xúc lón nâng cao hiệu hấp ửiu dược chất, tăng sinh khả dụng dạng tìiuốc Ngồi ra, vi cầu dễ dàng qua môn vị xuống ruột non noi ưình hấp ÜU xảy nhanh chủ yểíi Vói kỹ thuật tạo vi cầu, bào chế hệ giải phóng kéo dài, giải phóng theo chương trình, giải pđióng đích vói iru điểm tránh bừig liều dạng Ũ Ố TDKD gồm đơn vị IU C Về dạng bào chế Vi cầu có khả che dấu mùi vị khó chịu dược chất bảo vệ dược chất khỏi nh hng ca mụi ng i vúi duỗfc cht ớt tan, vi cầu làm tăng phân tán vào môi ừường nước nên có khả làm tăng độ hồ tan Cấu trúc vi cầu giúp hạn chế khả bay hoi dược chất dễ bay hcd hay thăng hoa Các dược chất có tương kị vói có ửiể kết họfp viên nén hay nang tíiuốc Vi cầu có khả ữoĩi chảy tự do, ứiuận tiện cho q trình đóng nang dập viên Nhược điểm Vi cầu chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đưa vào nang cÚQg dập tìiành viên Quá tìình bào chế vi cầu chịu tác động nhiều yếii tố pđiức tạp Kỹ thuật bào chế vi cầu tốn đòi hỏi đầu tư đáng kể cho máy móc tìiiết bị Sự giải phóng dược chất khỏi vi cầu (hệ cốt) khơng ổn định khơng hồn tồn 1.1.3 Q ừinh giải phóng dược chất khỏi vi cầu Vói vi cầu, q trình giải phóng dược chất tn ứieo phương tràứi Higuchi - thường mô tả sau [1]: Q = h>'" Trong đó: Q: lượng dược chất giải phóng đơn vị diện tích bề mặt (gam) k: số khuếch tán hệ Như vậy, tốc độ giải phóng hệ tỷ lệ ứiuận vói bậc hai thòi gian Đây phụ tìiuộc tun tính khơng tn tìieo động học bậc 0, hệ cốt khó đạt giải phóng dược chất định Tuy nhiên, giải phóng dược chất từ cốt khuếch tán bị ảnh hưởng bỏi yếu tố ngoại môi pH, nồng độ ion, hoạt tính hệ men ừong đường tiêu hố hay nhu động 1.1.4 Các phương pháp chế tạo vi cầu Hiương pđiáp bào chế vi cầu lựa chọn phụ thuộc vào chất mang Sau số ỊẨiương pháp bào chế vi cầu ứng dụng chúng Phương pháp bốc hoi dung mơi Đối vói chất mang polyester (acid polylactic, acid polyglycolic ) kỹ tìiuật hay sử dụng để tạo vi cầu bốc dung môi Đây kỹ ứiuật chịu ảnh hưỏng phức tạp nhiều yếu tố trình bào chế Nguyên tắc tiêh hành [29], [35]: o Tạo nhũ tương: pha nội có chứa dược chất chất mang nhũ hố vào pha ngoại dung mơi khơng trộn lẫn có chứa chất nhũ hố thích hợp o Ổn định nhũ tưoíig: khuấy trộn liên tục để nhũ tương hình thành ổn định o Làm rắn vi cầu: tiếp tục khuấy trộn để pha nội bay hoi hồn tồn hình thành tiểu phân hình cầu rắn phân tán pha ngoại Tùy ứiuộc vào chất pha mà vi cầu tạo thành dựa nhũ tương dầu ữong nước hay nước dầu Nhũ tương dầu nước (D/N) Vi cầu tạo thành nhờ kết tụ phân tử polyme từ nhũ tương D/N Hoà tan dược chất chất mang vào dung môi (hay hỗn hợp dung môi) hữu dễ bay hoi khơng trộn lẫn vói nưóc Nhũ hố hỗn hợp vào dung dịch nước có chứa chất nhũ hố tìiích hợp Khuấy trộn để ổn định nhũ tương bốc hd dung môi Sau dung mơi bay hcd hồn tồn, vi cầu rắn lại Lọc rửa sấy khô vi cầu nhiệt độ sấy thích hợp, đảm bảo khơng ảnh hưỏng đêh thể chất vi cầu Nhũ tương nước ti-ong dầu (N/D) Hệ D/N nói tì-ên thích hợp vói dược chất tìiân dầu Việc sử dụng hệ D/N cho dược chất thân nước làm giảm hiệu suất dược chất bị khuếch tán giữ lại pha nước Đối vói nhũng dược chất này, việc sử dụng hệ N/D cho hiệu cao Ví dụ: vói dược chất dễ tan nước verapamil hydroclorid, dùng phương pháp bốc hd dung môi từ nhũ tương, tác giả dùng hệ N/D nghiên cứu [25] Ngồi ra, dung mơi halogen hố hay dùng phương pháp bốc hd dung mơi thường có độc túứi cao dicloromeứian Ợ go = 1,6 ml/kg) hay cloroform ^D (L D 50 = 0,9 ml/kg) Chính vậy, số nghiên cứu chuyển sang dùng dung mơi độc aceton (LD5 = 10,7 ml/kg) [24] Dựa vào chất dung môi nguyên tắc hình tìiành nhũ tương, dùng aceton, etìianol làm pha nội, người ta thưịng sử dụng hệ nhũ tương N/D Ví dụ nghiên cứu [17] sử dụng hệ nhũ tương ethanoự dầu đậu nành để tạo vi cầu aspirin TDKD Nhũ tương kép Để tạo nhũ tương kép, trước tiên, tạo nhũ tương N/D D/N có chứa dược chất chất mang Sau nhũ hoá nhũ tương vào pha ngoại khác để tạo hệ nhũ tương kiểu N/D/N hay D/N/D Pha ngoại nhũ tương ban đầu đóng vai trị hàng rào pha đồng tan, ngăn cản khuếch tán dược chất sang pha ngoại, nâng cao hiệu suất tạo vi cầu [29] Các yếu tố ảnh hưởng tới q trình tạo vi cầu: Dung mơi hữu Việc lựa chọn dung môi chủ yêu phụ ửiuộc vào loại polyme dùng, tiếp u cầu độc tính ửiấp, khơng ừộn lẫn vói pha ngoại, nhiệt độ sôi ứiấp pha ngoại khả hồ tan dược chất Dicloromeứian dung mơi hay sử dụng có ứiể hồ tan nhiều polyme khả bay hci mạnh (bp = rQ Tiếp dung mơi clorofonn, eứiyl acetat, etìianol hỗn hợp dorofoim, dicloromeứian vói dung mơi đồng tan vói nước [35] Các chất nhũ hóa Các chất nhũ hóa đưa vào công ửiức vi cầu nhằm tạo ổn định nhũ tương suốt q ứình bốc hoi dung mơi ơiúng có khả hấp phụ bề mặt phân cách pha, tạo tìiành lớp màng mỏng, đơn đa phân tử, đứng trung gian pha dầu nưóc làm giảm lượng tự bề mặt pđiân cách pha Một số chất nhũ hố cịn làm cho nhũ tương vững bền làm tăng độ nhớt mơi tìưịng phân tán nhũ tương nhờ khả hyđrat hố (metìiyl cellulose, nalri alginat, gelatin ) Chất nhũ hố lựa chọn tùy tìiuộc vào kiểu nhũ tương Đối vói nhũ tương D/N, chất nhũ hố hay dùng là: PVA, gelatin, polysorbat 80, 20, natri alginat, natri oleat, metìiyl cellulose, albumin, natri dcxỉecyl Sulfat, nẵi I.2.3.3 Xử lý kết thu Dữ liệu ứiu bảng xử lý phần mềm Inform 3.2 vói thông số: số nút ẩn 1, số lần luyện 10000 Kết xử lý thể bảng 12 Bảng 12: Kết xử lý liệu Inform Biến phụ thuộc Yi Y Y Y R' 94,66 95,24 91,34 93,11 Dk b dxB Vi cầu hóa 94,34 95,53 90,67 Nhận xét: Giá trị lỚ chứng tỏ mơ hình mạng thần kinh nhân tạo phù hợp vói thực Q nghiệm, cho kết chúih xác đáng tin cậy Dựa vào kết đánh giá mơ hình, chúng tơi tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố: tỷ lệ Ibu/CA, tíiể tích dung mơi Ace, tỷ lệ PEG 4000 lên kích ứiước, khối lượng riêng biểu kiến, tỷ lệ vi cầu hóa đặc biệt lên khả giải phóng DC từ vi cầu qua mặt đáp chiều 2.2.3.4 Phân tích ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc a) Ảnh hưởng thể tích Ace tỷ lệ Ibu/CA tói khối lượng riêng biểu kiến Dbk(mg/ml) 470 - 4384- 4C62- 74 1- 342 — 45 Ibu/CA Ace (ml) Hình 7: Mặt đáp ảnh hưởng thể tích Ace tỷ lệ Ibu/CA tới khối lượng riêng biểu kiến Nhận xét: Hình cho ứiấy tăng tỷ lệ Ibu/CA Dbt vi cầu tăng Điều có ửiể do: lượng CA vi cầu nhỏ, lượng Ibu đưa vào tăng lên (tỷ lệ Ibu/CA lớn) dẫn tói độ xốp vi cầu nhỏ hofti nên Dfcjclón Khi thể tích Ace giảm dần, tốc độ khuấy không đổi tạo nên vi cầu có kích thước nhỏ, dễ kết tụ vói tạo thành vi cầu lón xốp nên khối lượng riêng biểu kiếh chúng nhỏ Kêt tương tự kết nghiên cứu [16] b) Ảnh hưởng tỷ lệ Ibu/CA thể tích Ace tới kích thước vi cầu d T B (m c m ) Hình 8: Mặt đáp ảnh hưởng tỷ lệ Ibu/CA thể tích Ace tới kích thước vi cầu Nhận xét: Khi thể tích Ace tăng, nồng độ CA giảm, việc có ảnh hưởng đáng kể tói q trình tạo vi cầu Nồng độ polyme tìiấp làm giảm kết dúứi tiểu phân Ibu vi cầu nhỏ vói để tạo thành vi cầu lớn hạt tìiu có kích thước nhỏ Kết thu tương tự nhân xét số nghiên cứu trước [28], [32] Khi tỷ lệ Ibu/CA tăng dần từ 2:1 đên 4:1, kích thước trung bình vi cầu tăng lên Điều tỷ lệ Ibu/CA tăng, lượng Ibu công ứiức lớn hơn, độ nhớt pha nội tăng cản trở phân tán pha nội tìiành giọt nhỏ Việc dẫn tói hình ứiành hạt xảy chậm hơn, tạo điều kiện cho hạt dính vào nhau, bch tìiước hạt tăng theo tỷ lệ Ibu/CA Vói tốc độ khuấy khơng đổi, phần q trình nhũ hố tạo nên giọt nhũ tương có đường kính lớn hơn, vi cầu tạo ứiành có đường kíhh lớn c) Ảnh hưởng tỷ lệ PEG 4000 tói kích thước vi cầu d T B (m c m ) Hình 9: Mặt đáp ảnh hưởng tỷ lệ PEG 4000 tới kích thước vỉ cầu Nhận xét: PEG 4000 đưa vào công thức tạo vi cầu vói mục đích làm tăng tứửi điân nước, cải thiện tốc độ tan dược chất Phối hợp PEG 4000 vói CA để kiểm sốt tối ưu giải phóng dược chất theo dự kiên Nhung hình cho tìiấy PEG 4000 có ảnh hưỏng tới kích ứiước vi cầu E)ó do, tăng lượng PEG 4000 làm tăng độ nhớt pha nội, tạo điều kiện cho hạt nhỏ dính vào nhau, dẫn tói tăng kích tìiước hạt tăng Tuy vậy, tỷ lệ Ibu/CA lớn PEG 4000 khơng ảnh hưởng nhiều tói kích ứiước hạt, có tìiể độ nhớt cao tăng độ nhớt PEG 4000 khơng đáng kể d) Ảnh hưởng tỷ lệ Ibu/CA thể tích Ace tới tỷ lệ vi cầu hố % Vi cầu hố 45 Ibu/CA Hình 10: Mặt đáp ảnh hưởng tỷ lệ Ibu/CA thể tích Ace tới tỷ lệ vi cầu hoá Nhận xét: Khi tỷ lệ ft)u/CA giảm, khả vi cầu hoá Ibu tăng lên E)iều giải thích: tỷ lệ Ibu/CA giảm dần, tức lượng CA vi cầu tăng dần, làm tăng kết dính tiểu phân Ibu, tăng khả vi cầu hoá dược chất, kết ứiu tương tự kết luận N Bourtchian [28], khác vói kết luận s Tamilvanan [36] tỷ lệ DQpolyme khơng ảnh hưỏng đên tỷ lệ vi cầu hố Thể tích Ace tăng làm tâng phân tán pha nội vào pha ngoại, tạo hạt nhỏ hơti, giảm kết tụ hạt nên Ibu dễ bị phân tán vào pha ngoại nhiều hơn, tỷ lệ vi cầu hoá giảm Kết s Taiĩiilvanan đưa Tỷ lệ vi cầu hoá cao thể tích Ace tỷ lệ Ibu/CA nhỏ (mẫuNl) % Vi cầu hoá 46 Ibu/CA Hình 11 Mặt đáp ảnh hưởng PEG 4000 thể tích Ảce tói tỷ lệ vi cầu hóa Nhận xét: PEG 4000 làm tăng khả hồ tan Ibu vào pha nước nên tỷ lệ PEG 4000 tăng Ibu khó hồ tan vào pha ngoại pha dầu, điều làm giảm phân tán Ibu mơi trng phân tán, góp phần làm tăng khả vi cầu hố Ngồi ra, PEG 4C X coi phần chất mang, tăng lượng X) chất mang (CA, PEG 4000) làm tăng khả chứa dược chất cốt Do tỷ lệ dược chất vi cầu hố tăng Khi lượng Ace lớn, nói Ibu khả ĩứứều nên ảnh hưởng PEG 4000 rõ ràng Ngược lại, vổi thể tích Ace nhỏ tìiì PEG 4000 khơng cịn ảnh hưỏng nhiều tói tỷ lệ vi cầu hố % Ibu giải phóng Hinh 12: Mặt đáp ảnh hưởng tỷ lệ IbulCA tới khả giải phóng (Y3) Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ IbuATA, ỊÌiần ừăm giải {^iráig dược tăng Điều giải ứúch do: tăng tỷ lệ Ibụ/CA, luợng CA tạo cốt giảm, mơi truờng hồ tan dễ tíiâýtn vào cốt để hồ tan dược diất dược đ é í hồ tan thấm ngồi mơi tìirờng nhanh % Ibu giải phóng 45,35 — 44.98 — A4 r 44.b 4 ,2 -43.85 — 43.48 45 PEG Ace Hình 13: Mặt đáp ảnh hưởng PEG 4000 thể tích Ace tới khả giải phóng (Y3) Nhận xét: Như nói trên, Ace tăttg làm kích Ihuớc vi cầu nhỏ lại, làm tăng diện tích bề mặt vi cầu nên làm tăng giải [^ỉráig Khi PEG tăng, giải phóng chất tăng Đó tốc độ giải phóng dược chất cốt phụ tìiuộc chủ yếu vào khả ứiấm dung môi cốt tốc độ khuếch tán dược chất khỏi cốt [1] PEG 4000 có mặt tìiong vi cầu giúp nuớc tìiâin vào vi cầu, làm tăng túửi thân nước dược chát, tạo kênh khuếch tán dược chất khỏi hệ, cải thiện khả giải phóng dược chất, làm giải pđióng châí tăng lên 2.23.5 Tối ưu hố cơng thức vi cầu Ibu tác dụng kéo dài Mục tiêu Mục tiêu nghiên cứu nhằm lựa chọn, tối ưu cơng tìiức điều kiên bào chế vi cầu Ibu cho vi cầu có đồ thị giải phóng dược chất gần vói dự kiên Điều kiện tối ưu Các điều kiện để tìm cơng thức tối ưu nêu bảng Các yếu tố đầu vào biêh độc lập Xj, X2, X yếu tố đầu phần trăm Ibu giải phóng sau 1,3,5,7 Những thơng số nhập vào máy tính xử lý bỏi phần mềm Inform 3.2 Kết tơi ưu hố thể bảng Bảng 13: Biến độc lập tối ưu tìm Biến độc lập Giá trị Xi - Thể tích Ace (ml) X2-Tỷlệlbu/C A X3- Phần trăm PEG (%) 53 2,15 4,09 Đánh giá cơng thức tối ưu tìm Tiếh hành bào chế mẫu vi cầu 12 ửieo cơng tìiức trên, thử nghiệm hoà tan theo phương pháp nêu so sánh vói độ hồ tan dự kiêh K thể bảng ê1t 14 đồ thị hình 14 Bảng 14: % Ibu giải phóng từ mẫu vi cầu 12 Cơng thức Phần trăm giải phóng theo thịi gian Ih 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h Dự kiến 35 48 56 63 70 76 81 87 Mẫu 12 39,02 52 60 65,6 70,9 75,5 78,7 82,3 Tính theo Inform 37,98 f2 55,6 69,46 80,09 73,62 Mẫu12 Dự kiến T(h) Hình 14 : Đồ thị giải phóng Ibu từ mẫu vi cầu tối ưu theo dự kiến So sánh đồ ứiị giải phóng mẫu 12 đồ ửiị giải phóng tìieo dự kiến ban đầu qua số fj Nhận xét: Chỉ số fa = 73,62 > 50 cho M y đồ thị giải phóng Ibu công thức vi cầu tối ưu ứiực tế gần vói đồ ứiị giải phóng tứửi ứieo tìieo dự kiến ban đầu Như có tìiể chọn cơng tìiức 12 làm cơng ứiức bào chế vi cầu Ibu tác dụng kéo dài 12 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Vói mục tiêu đề ra, sau thòi gian tiên hành ứiực nghiệm, chmig tơi tìiu kết sau: 1- Bào chế vi cầu ibuprofen với cellulose acetat Ịdiương pháp bốc hd dung môi từ nhũ tương Vi cầu tạo tìiành có kích ứiước dưói 1250 |jm, trịn đều, có khả kéo dài giải phóng dược chất vòng 12 2- Đánh giá ảnh hưởng yếíi tố cơng tìiức bào chế đến số đặc tính vi cầu tạo ứiành Ảnh hưởìig biên độc lập đêh kích tìiước vi cầu; tỷ lệ Ibu/CA, ứiể tích dung mơi, phần trăm PEG 4000 đưa vào cơng thức ảnh hưởng tói kích ứiước vi cầu Ảnh hưởng biêh độc lập đến tỷ lệ vi cầu hcá: tăng yếu tố tỷ lệ Ibu/CA, tìiể tích dung mơi tỷ lệ vi cầu hcá giảm tăng phần trăm PEG 4000 đưa vào cơng ứiức, tỷ lệ vi cầu hố tăng Ảnh hưởng biến độc lập đến khối lượng riêng biểu kiêh vi cầu: tỷ lệ Ibu/CA làm tăng khối lượng riêng biểu kiêh vi cầu ứiể tích dung mơi ảnh hưỏng khơng đáng kể đến khối lượng riêng biểu kiêh vi cầu Ảnh hưàng biêh độc lập đêii giải phóng hoạt chất vi cầu: yếu tố tỷ lệ Ibu/CA, ứiể tích dung mơi, phần trăm PEG 4000 đưa vào cơng ứiức ảnh hưỏng tỉ lệ tìiuận tói phần trăm giải páióng dược chất lừ vi cầu 3- Sử dụng mạng thần kinh nhân tạo, lựa chọn công thức bào chế vi cầu ibuprofen tối ưu có tốc độ giải phóng dược chất gần vói dự kiêh Công thức bào chế vi cầu ibupffofen tối ưu tìm được: Cellulose acetat :2 g Ibuprofen : 4,3 g Acetone PEG 4000 Dầu parìn : 53 ml : 0,26 g : 100 ml Span 80 :5 g Aerosil : 0,07 g Đê xuất Nghiên cứu triển khai bào chế vi cầu quy mơ lớn để hồn thiện quy trình bào chế đưa tiêu chất lừợng Nghiên cứu độ ổn định vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bào chế, để úng dụng đưa vào sản xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn bào chế - Trưòng đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chếhiện đại, Nhà xuất Y học Bộ mơn Hố dược - Trường đại học Dược Hà Nội (2004), Hoá dược 1, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 552 Bộ Y Tế (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học, Ừ.140 141 Hoàng Thi Hiệp (2005), Nghiên cứu bào chê'vi cẩu viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài với sáp carnauba, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2000- 2005 Nguyễn Quỳnh Hoa (2004), Nghiên cứu bào chếvi cầu indomethacỉn phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 1999-2004 Dương Đỗ Khoa, Nghiên cứu bào chếvi cầu ibuprofen phương pháp bốc dung mơi tìc nhũ tương, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2000-2005 Nguyễn Vũ Hiền Lương(2003), Nghiên cứu bào chếviên nén ibuprofen tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 1998-2003 Khánh Thi Nhi (2001), Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Hồng Nhung (2001), Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng Mo dài sở vi cầu, Khcá luân tốt nghiệp dược sĩ khoá 1996- 2001 Tiếng Anh 11 A I Arida et al (1999), "Developement of sustained- release ibuprofen microspheres using solvent evaporation technique" Arch Pharm Pharm Med Chem., p 405-407 12 A Martin (1993), Physical Pharmacy., 4* Edition, Lea Febiger Philadelphia, London, p 423-452 13 14 A Pawar (2004), "Agglomeration of ibuprofen with talc by novel crystallo-co-agglomeration technique", aaps PharmSciTech , 5, 4, p 1- 10 AHFS (2002), Drug information, 3, p 1970 -1972 15 B Arica et al., (2004), "In vitro and in vivo studies of ibuprofen-loaded biodegradable alginate beads", J Microencap., 22,2, p 153-165 16 CY Yang (1999), "An enhanced process for encapsulating aspirin in etìiylcellulose microcapsules by solvent evaporation in an 0/W emulsion", J Microencap., 17,3, p 269 - 277 17 CY Yang (2000), "Encapsulating aspirin into a surfactant-free etìiyl cellulose microsỊáiere using non-toxic solvents by emulsion solvent evaporation te c h n iq u e " Microencap., 18,2, p 223-236 18 D J Burgess (2002), Microsphere technology and applications Encyclopedia of Hiarm Technol, p 1783 -1794 19 D Perumal (1999), "Effect of formulation variables on in vitro drug release and micromeritic properties of modified release ibuprofen microspheres", J Microencap., 16, 4, p 475- 487 20 E Leo et al (2000), "Surface drug removal from ibuprofen-loaded PLA microspheres, Int J ofPharm., 196, p 1-9 21 K A Levis (2002), "Effect of buffer media composition on the solubility and effective pemieability coefficient of ibuprofen", Int J ofPharm., 253, p 49-59 22 K J Zhu (2005), "Preparation, characterization and in vitro release properties of ibuprofen-loaded microspheres based on polylactide, poly(scaprolactone) and their copolymers", J Microencap., 22,1, p 25-36 23 L G Sweetney (2005), "¡^ay-ireeze-dried liposomal ciprofloxacin powder for inhaled aerosol drug delivery" Int J Pharm, 305, p 180-185 24 M J O’Neil (2001), Merck index, Merck & Co Inc, p 10 25 M Kilicarslan (2002), "The effect of the drug/polyme ratio on ihe properties of the veraparmil HQ loaded microspheres" , Int J of Pharm 252, p 99-109 26 M Maheshwari (2003), "Preparation and characterization of ibuprofencetyl alcohol beads by melt solidification technique; effect of variables", Int J Pharm., 261, p 57-67 27 M Saravanan (2003), "Ibuprofen loaded ethylcellulose /polystyrene microspheres: an approach to get drug release with reduced burst effect and low ethylcellulose content", J Microencap., 20,3, p 289-302 28 N Bolourtchian (2005), "Preparation and characterization of ibuprofen Microspheres" 29 Microencap., 22(5), p 529-538 P B O’Donnel (1997), "Preparation of microspheres by tiie solvent evaporation technique" Adv Drug Del Rev., 28, p 25-42 30 R Kamble (2004), "Melt solidification technique: incorporation of higher wax content in ibuprofen beads", 5, 4, p 10-11 31 S Freiberg 2004, "Polymer microsfiieres for controlled drug release", Int J.Pharm.,2S2,pA-lS 32 S K Vasir (2000), "Microencapsulation of ibuprofen and Eudragit R S100 by the emulsion solvent diffusion technique", Int J Pharm., 218, p 1-11 33 S K Vasir (2003), "Bioadhesive microspheres as a controlled drug delivery system", Int J Pharm., 255, p 13-32 34 S Pamujula (2004), "Oral delivery of spray dried PLGA/amifostine nanoparticles" , J Pharm Pharmacol, 56, p 1119-1125 35 S Posuwanaj^a (2002), Study of hollow microspheres of acyclovir as a multiple-unit floating sustained release system The degree of master of science in pharmacy, mahidol university, p 58-78 36 S Tamilvanan (1999), "Effect of production variables on the physical characteristics of ibuprofen - loaded polystyrene microparticles", J Microencap., 16, 4, p 411-418 37 S Tamilvanan (2000), "Studies on the in vitro release characteristics of ibuprofen loaded polystyrene microparticles", J Microencap., 17,1, p 5767 38 T Mateovic et al (2005), "Determination of microsphere solidification time in the solvent evaporation process", J Microencap.,, 22,1, p 81-90 39 United States Pharmacopoeia 29 (2006) 40 W Lund (1994), The Pharmaceutical Codex, Pharm Press, p 908 ... nghiên cứu tiến hành đề tài; ^Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài phương pháp bốc dung mơi từ nhũ tương? ??, vói mục tiêu: Bào chế vi cầu ibuprofen phưong Ịdiáp bốc hoi dung môi từ nhũ. .. (2004), Nghiên cứu bào ch? ?vi cầu indomethacỉn phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 1999-2004 Dương Đỗ Khoa, Nghiên cứu bào ch? ?vi cầu ibuprofen phương pháp bốc dung. .. g Đê xuất Nghiên cứu triển khai bào chế vi cầu quy mơ lớn để hồn thiện quy trình bào chế đưa tiêu chất lừợng Nghiên cứu độ ổn định vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bào chế, để úng dụng đưa vào