1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương

53 615 1

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 53
Dung lượng 1,61 MB

Nội dung

Để tiếp tục hướng nghiên cứu ấy chúng tôi tiến hành đề tài; ^Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương’, vói 3 mục tiêu: 1.. Ví

Trang 1

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

» 0 0 0 8

LÊ VIỆT LINH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU IBUPROFEN

DUNG MÔI TỪ NHŨ TƯƠNG

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC SỸ KHOÁ 2001 - 2006)

Người hướng dẫn : PGS.TS Võ Xuân Minh

DS Nguyễn Quỳnh Hoa

Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế - Đại học Dược HN

Thời gian thực hiện : 9/2005 - 5/2006

Hà Nội, tháng 5 năm 2006

Trang 2

Lời cảm ơn

Vói lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân tìiành tói;

PGS.TS Võ Xuân Minh

DS Nguyễn Quỳnh Hoa

Những người tìiầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình ứiực hiện và hoàn tìiành khoá luận tốt nghiệp

Em xin gửi lòi cảm ơn sâu sắc tói PGS TS Nguyễn Văn Long, ngưòi thầy đã quan tâm chỉ bảo trong suốt quá trình em hoàn ứiiện đề tài

Em cữig xin chân ửiành cảm ơn;

Các tìiầy cô giáo, các cô kỹ ứiuật viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược

Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ em trong quá trình tìiực hiện đề tài

Các tìiầy cô teong Ban giám hiệu, Hiòng Đào tạo cùng toàn ứiể M y cô, cán bộ Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ em trong suốt nhũng năm tìiáng học tập tại trường, để em có được kết quả như ngày hôm nay

Hà Nội, tháng 5 nám 2006 Sinh viên

Lê Việt Linh

Trang 3

MỤC LỤC

Đặt vấn đề 1

Phần 1: Tổng quan 2

1.1 Khái quát về vi cầu 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 ư u nhược điểm 2

1.1.3 Quá trình giải phóng dược chất khỏi vi cầu 3

1.1.4 Các phương pháp chế tạo vi cầu 4

1.1.5 Một số phương pháp đánh giá chất lượng vi cầu 10

1.1.6 Một số ứng dụng của vi cầu 10

1.2 Vài nét về Ibuprofen 11

1.2.1 Công thức và túứi chất 11

1.2.2 Tác dụng dược lý và chỉ định 11

1.2.3 Tác dụng phụ và chống chỉ định: 12

1.2.4 Dược động học 12

1.2.5 Một số chế phẩm tác dụng kéo dài chứa ibuprofen 13

1.3 Một số nghiên cứu về vi cầu Ibuprofen tác dụng kéo dài 13

Phần 2 : Thực nghiệm và kết quả 18

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 18

2.1.1 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 18

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 23

2.2.1 Khảo sát một yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng vi cầu 23

2.2.2 Thiết kế thí nghiệm 25

2.2.3 Tiến hành thực nghiệm 27

Kết luận và đề xuất 44

Kết luận 44

Đề xuất 45

Tài liệu tham khảo

Trang 4

PEG : Polyeứiylen glycol

IDKD : Tác dụng kéo dài

Trang 5

ĐẶT VẤN ĐỂ

Vói Sự phát triển của khoa học công nghệ, đặc biệt trong lĩnh vực bào chế, bên cạnh các dạng ứiuốc quy ước, hiện nay chúng ta có rất nhiều các chế phẩm bào chế hiện đại vói các ưu ứiế vượt ữội Có thể kể ra các dạng như ứiuốc tác dụng kéo dài, hệ tri liệu qua da, ứiuốc giải phóng ứieo nhịp Trong đó, tìiuốc tác dụng kéo dài đã ứiu hút sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu

Thuốc tác dụng kéo dài có khả năng giải phóng dược chất kéo dài, duy trì nồng

độ dược chất hằng đinh trong máu, làm giảm sự dao động của nồng độ ứiuốc trong cơ ứiể Nhờ đó, dạng ứiuốc này giúp giảm được số lần dừig tìiuốc đồng tìiòi giảm các tác dụng không mong muốn

Ibuprofen là tìiuốc chống viêm phi Steroid, được dùng nhiều trong điều tiỊ các bệnh xưong khớp Là tíiuốc có hiệu quả điều tri cao, dung nạp tốt và khá an toàn nhưng ibuprofen có ứiòi gian bán ũiải ngắn (ịyi =2h) Dạng ứiuốc quy ước của ibuprofen có hiệu quả điều tn không cao do dược chất giải pdióng nhanh và hấp thu vào vòng tuần ngay

Qúnh vì vậy, cải tiến dạng bào chế quy ước của ibuprofen nhằm khắc phục nhược điểm, vói việc điều chỉnh sự giải phóng dược chất dựa ừên dạng ŨIUỐC TDKD

là mục tiêu của nhiều công trình nghiên cứu

Trên tìiế giói đã có nhiều nghiên cứu và cho ra đòi nhiều chế phẩm ibuprofen TDKD, nhưng đên nay trong nước vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất được chế Ịáiẩm này Trong vài năm gần đây, bộ môn Bào chế Trưòng đại học Dược Hà Nội đã có một số nghiên cứu chếtìiử dạng thuốc này [8], [9] Để tiếp tục hướng nghiên cứu ấy chúng tôi tiến hành đề tài;

^Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phương pháp

bốc hơi dung môi từ nhũ tương’, vói 3 mục tiêu:

1 Bào chế vi cầu ibuprofen bằng phưong Ịdiáp bốc hoi dung môi từ nhũ tương

2 Đánh giá ảnh hưởng của các yếii tố công tìiức bào chế đên một số tính chất của vi cầu

3 Lựa chọn công tìiức tôi ưu có tốc độ giải phóng gần vói dự kiên

Trang 6

Dược chất

Hình 1: Cấu trúc của vi cầu

1.1.2 ưu nhược điểm

Vi cầu có ưu điểm và nhược điểm của hệ tác dụng kéo dài (TDKD) như: sinh khả dụng cao, giảm tác dụng Ịáiụ và số lần dừig thuốc so vói dạng tíiuốc quy ước, nhưng đòi hỏi yêu cầu kỹ tìiuật cao Bên cạnh đó, vi cầu còn có những ưu nhược điểm riêng như sau [6], [18];

ưu điểm

Về sinh khả dụng

Vói kích ửiước cỡ |om, vi cầu có khả năng phân tán tốt ttong đường tiêu hoá, không tập ừung nồng độ cao tại một vị trí, vì vậy hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất

Khả năng phân bố đồng đều của vi cầu kết hợp với diện tích bề mặt tiêp xúc lón nâng cao hiệu quả hấp ửiu dược chất, tăng sinh khả dụng của dạng tìiuốc

Trang 7

Ngoài ra, vi cầu dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non là noi quá ưình hấp Ü1U xảy ra nhanh và chủ yểíi.

Vói kỹ thuật tạo vi cầu, chúng ta có thể bào chế các hệ giải phóng kéo dài, giải phóng theo chương trình, giải pđióng tại đích vói iru điểm tránh được sự bừig liều như

ở những dạng ŨIUỐC TDKD chỉ gồm một đơn vị duy nhất

Về dạng bào chế

Vi cầu có khả năng che dấu mùi vị khó chịu của dược chất cũng như bảo vệ dược chất khỏi ảnh hưởng của môi ừường

Đối vói duçfc chất ít tan, vi cầu làm tăng sự phân tán vào môi ừường nước nên

có khả năng làm tăng độ hoà tan

Cấu trúc của vi cầu giúp hạn chế khả năng bay hoi của các dược chất dễ bay hcd hay thăng hoa

Các dược chất có tương kị vói nhau vẫn có ửiể kết họfp trong cùng một viên nén hay nang tíiuốc

Vi cầu có khả năng ữoĩi chảy tự do, ứiuận tiện cho quá trình đóng nang và dậpviên

Nhược điểm

Vi cầu là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đưa vào nang cÚQg hoặc dập tìiành viên

Quá tìình bào chế vi cầu chịu tác động của nhiều yếii tố pđiức tạp

Kỹ thuật bào chế vi cầu tốn kém và đòi hỏi sự đầu tư đáng kể cho máy móc tìiiết bị

Sự giải phóng dược chất khỏi vi cầu (hệ cốt) không ổn định và không hoàn toàn

1.1.3 Quá ừinh giải phóng dược chất khỏi vi cầu

Vói vi cầu, quá trình giải phóng dược chất tuân ứieo phương tràứi Higuchi

Trang 8

-thường được mô tả như sau [1]:

Như vậy, tốc độ giải phóng của hệ tỷ lệ ứiuận vói căn bậc hai của thòi gian Đây

là sự phụ tìiuộc tuyên tính không tuân tìieo động học bậc 0, do đó hệ cốt khó đạt được

sự giải phóng dược chất hằng định

Tuy nhiên, sự giải phóng dược chất từ cốt khuếch tán ít bị ảnh hưởng bỏi các yếu

tố ngoại môi như pH, nồng độ ion, hoạt tính của hệ men ừong đường tiêu hoá hay nhu động một

1.1.4 Các phương pháp chế tạo vi cầu

Hiương pđiáp bào chế vi cầu được lựa chọn phụ thuộc vào chất mang Sau đây là một số ỊẨiương pháp bào chế vi cầu và ứng dụng của chúng

Phương pháp bốc hoi dung môi

Đối vói chất mang là polyester (acid polylactic, acid polyglycolic ) kỹ tìiuậthay được sử dụng để tạo vi cầu là bốc hơi dung môi Đây là kỹ ứiuật chịu ảnh hưỏngphức tạp của nhiều yếu tố trong quá trình bào chế Nguyên tắc tiêh hành [29], [35]:

o Tạo nhũ tương: pha nội có chứa dược chất và chất mang được nhũ hoá vào pha ngoại là một dung môi không trộn lẫn có chứa chất nhũ hoá thích hợp

o Ổn định nhũ tưoíig: khuấy trộn liên tục để nhũ tương hình thành và ổn định

Trang 9

o Làm rắn vi cầu: tiếp tục khuấy trộn để pha nội bay hoi hoàn toàn hình thành các tiểu phân hình cầu rắn phân tán trong pha ngoại.

Tùy ứiuộc vào bản chất của 2 pha mà vi cầu được tạo thành dựa trên nhũ tươngdầu ữong nước hay nước trong dầu

Nhũ tương dầu trong nước (D/N)

Vi cầu được tạo thành nhờ sự kết tụ các phân tử polyme từ nhũ tương D/N Hoàtan dược chất và chất mang vào dung môi (hay hỗn hợp dung môi) hữu cơ dễ bay hoi

và không trộn lẫn vói nưóc Nhũ hoá hỗn hợp trên vào dung dịch nước có chứa chấtnhũ hoá tìiích hợp Khuấy trộn để ổn định nhũ tương và bốc h d dung môi Sau khidung môi bay hcd hoàn toàn, vi cầu rắn lại Lọc rửa và sấy khô vi cầu nhiệt độ sấythích hợp, đảm bảo không ảnh hưỏng đêh thể chất của vi cầu

Nhũ tương nước ti-ong dầu (N/D)

Hệ D/N nói tì-ên chỉ thích hợp vói các dược chất tìiân dầu Việc sử dụng hệ D/Ncho dược chất thân nước sẽ làm giảm hiệu suất do dược chất bị khuếch tán và giữ lạitrong pha nước Đối vói nhũng dược chất này, việc sử dụng hệ N/D sẽ cho hiệu quảcao hơn Ví dụ: vói dược chất dễ tan trong nước như verapamil hydroclorid, khi dùngphương pháp bốc h d dung môi từ nhũ tương, các tác giả đã dùng hệ N/D trong nghiêncứu [25]

Ngoài ra, các dung môi halogen hoá hay dùng trong phương pháp bốc h d dung môi thường có độc túứi cao như dicloromeứian Ợ^Dgo = 1,6 ml/kg) hay cloroform

( L D 5 0 = 0,9 ml/kg) Chính vì vậy, một số nghiên cứu đã chuyển sang dùng các dung môi ít độc hơn như aceton (LD50 = 10,7 ml/kg) [24] Dựa vào bản chất dung môi và nguyên tắc hình tìiành nhũ tương, khi dùng aceton, etìianol làm pha nội, người ta thưòng sử dụng hệ nhũ tương N/D Ví dụ nghiên cứu [17] sử dụng hệ nhũ tương ethanoự dầu đậu nành để tạo vi cầu aspirin TDKD

Trang 10

Nhũ tương kép

Để tạo nhũ tương kép, trước tiên, tạo một nhũ tương N/D hoặc D/N có chứa dược chất và chất mang Sau đó nhũ hoá nhũ tương này vào một pha ngoại khác để tạo hệ nhũ tương kiểu N/D/N hay D/N/D Pha ngoại của nhũ tương ban đầu đóng vai trò như một hàng rào giữa 2 pha đồng tan, ngăn cản sự khuếch tán của dược chất sang pha ngoại, nâng cao hiệu suất tạo vi cầu [29]

Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình tạo vi cầu:

Dung môi hữu cơ

Việc lựa chọn dung môi chủ yêu phụ ửiuộc vào loại polyme được dùng, tiếp đó

là các yêu cầu như độc tính ửiấp, không ừộn lẫn vói pha ngoại, nhiệt độ sôi ứiấp hơn pha ngoại và khả năng hoà tan dược chất

Dicloromeứian là dung môi hay được sử dụng vì có ứiể hoà tan rất nhiều polyme

và khả năng bay hci mạnh (bp = 4 r Q Tiếp đó là các dung môi như clorofonn, eứiyl acetat, etìianol hoặc hỗn hợp của dorofoim, dicloromeứian vói các dung môi đồng tan vói nước [35]

Các chất nhũ hóa

Các chất nhũ hóa được đưa vào công ửiức vi cầu nhằm tạo và ổn định nhũ tương trong suốt quá ứình bốc hoi dung môi ơiúng có khả năng hấp phụ trên bề mặt phân cách pha, tạo tìiành một lớp màng mỏng, đơn hoặc đa phân tử, đứng trung gian giữa 2 pha dầu nưóc làm giảm năng lượng tự do ở bề mặt pđiân cách pha Một số chất nhũ hoá còn làm cho nhũ tương vững bền do làm tăng độ nhớt của môi tìưòng phân tán trong nhũ tương nhờ khả năng hyđrat hoá (metìiyl cellulose, nalri alginat, gelatin ) Chất nhũ hoá được lựa chọn tùy tìiuộc vào kiểu nhũ tương

Đối vói nhũ tương D/N, các chất nhũ hoá hay dùng là: PVA, gelatin, polysorbat

80, 20, natri alginat, natri oleat, metìiyl cellulose, albumin, natri dcxỉecyl Sulfat, naüi

Trang 11

lauiyl sutfat.

Còn vói nhũ tươĩig N/D ngưòi ta tíiưòng dmig; spans 40, 65, 85 hay dầu đậunành

Các thông số của quá ùinh nhũ hoá

- Điều kiện khuấy ừộn có ảnh hưởng rất lớn tói sự hình tìiành giọt nhũ tương do

đó tác động tói kích tìiưóc vi cầu Các tíiiết bị hay sử dụng là máy khuấy cơ, máy siêu

âm, máy khuấy siêu tốc Các ứiiết bị này tạo lực nhũ hoá mạnh, lực cắt lớn và khuấy ữộn đồng đều, làm giảm kích ứiước vi cầu cũng như tìiu hẹp khoảng phân bố kích thước [35]

- Nhiệt độ nhũ hoá là yếu tố tác động trực tiêp tói đặc tửứi của vi cầu Nhiệt độ nhũ hoá cao sẽ rút ngắn tìiòi gian bào chế nhưng lại làm tăng kích thước vi cầu do tăng kết dính các hạt vói nhau Tuy vậy, nhiệt độ cao không ứiích hợp cho dược chất dễ bị tác động bcố nhiệt Còn đối vói dược chất tan được trong Ịdia ngoại, nhiệt độ nhũ hoá ứiấp sẽ kéo dài quá tìình, làm giảm hiệu suất, ơúnh vì vậy, vói phương Ịđiáp bốc hoi dung môi từ nhũ tương, cần khảo sát nhiệt độ nhũ hoá để ổn định tìiông số về nhiệt độ, thòi gian

- Một số nghiên cứu đã tối ưu hoá các yếii tố này bằng cách kiểm soát sự tìiay đổi khối lượng và kích ửiưóc vi cầu trong quá tìình bào chế Trong nghiên cứu của mình, tác giả T Mateovic khảo sát ứiòi gian tạo vi cầu bằng cách so sánh các đặc túih của các mẫu vi cầu được tạo ứiành ở những điều kiện khuấy trộn khác nhau, từ đó xác định được ứicd gian tối ưu tạo vi cầu [38]

Ngoài ra một số yếíi tố như pH pha ngoại, pha nội, tìiêm đồng dung môi vào Ịđia nội, bão hoà pha ngoại cũng ảnh hưỏng rất lớn đêii quá ừình tạo vi cầu

Phương pháp tạo vi cầu calci algỉnat

Acid alginic là polysaccharid tìiiên nhiên có nguồn gốc từ tảo biển nâu, có rất

Trang 12

nhiều ứng dụng ttong dược Ịđiẩm đặc biệt vói vai trò là tá dược kiểm soát giải phóng.Nguyên tắc cơ bản của phương piiáp này là nhỏ hay phun dung dịch natĩi alginat vào dung dịch calci clorid, liên kết giữa ion và alginat sẽ tạo ra vi cầu dạng gel [18] Có tìiể bao những vi cầu này bằng polylysin để tạo liên kết bền vững hơn.

uíi điểm của pửiương pháp là teánh được tác động của nhiều yếu tố như nhiệt độ, dung môi, do đó ứiích hợp cho việc bào chế vi cầu các tế bào sống cũng như đảm bảo loại trừ nguy cơ dư dung môi gây độc [33]

Trong công trình nghiên cứu của mình, B Arica đã bào chế ứiành công vi cầu alginat chứa ibuprofen Kết quả nghiên cứu cho ứiấy, alginat là một polyme tìúên nhiên có khả năng kiểm soát giải Ịáióng của ibuprofen dưới dạng vi cầu Tác giả cữig đưa ra kết luận: vi cầu ibuprofen - alginat có tác dụng hạn chế tác dụng phụ ưtn dạ dày, loại bỏ nhược điểm của ibuprofen và nhóm phi Steroid nói chung [15]

Phương pháp đun chảy

Hiương pháp này được sử dụng khi chất mang là các sáp như camauba, alcol cetylic, sáp ong hay hỗn hợp các loại sáp [1]

Đây là kỹ ửiuật khá phổ biêh, ít tốn kém, vi cầu tạo ra có tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn so vói vi cốt

Nguyên tắc tiêh hành; Hoà tan hay phân tán dược chất vào sáp đun chảy Nhũ hoá dung dịch (hay hỗn dịch) dược chất vào pha ngoại nhiệt độ tíiấp Khuấy ữộn ttong ít nhất 1 giờ Loại bỏ pha ngoại Lọc, rửa và làm khô vi cầu

Với mục đích chế tạo vi hạt Ibu tác dụng kéo dài, một số tác giả đã phối hợp alcol cetylic và acid palmitic bằng phương jáiáp đun chảy [30] Vi cầu tạo ra có hình dáng đẹp và đồng đều về kích ứiước, có khả năng kiểm soát giải phóng tốt Nghiên cứu góp phần khẳng định tính ứiực tiễn của việc tạo vi cầu Ibu bằng phương pháp đun chảy

Trang 13

Phương pháp phun sấy

Đây là một quá trình dựa ữên hệ ứiống kín được ứng dụng cho các hoạt chất dễ

bị tác động bỏi nhiệt Dược chất và chất mang được hoà tan trong dung môi ửúch hợp hoặc dược chất được phân tán trong dung dịch chất mang rồi đem phun vào dòng khí nóng để bốc hoi dung môi, tạo tìiành vi cầu, Kích ứiước vi cầu được kiểm soát bằng cách tìiay đổi tốc độ phun, tốc độ nạp dung dịch, kích cỡ vòi fdmn, nhiệt độ sấy khô, nồng độ, độ nhớt dung dịch

Bằng kỹ ửiuật phun sấy hỗn dịch N/D của amifostin và poly (lactìd-coglycolid), vói mục đích tăng sinh khả dụng đường uống, một số nhà ngiên cứu nghiên cứu đã tạo

ra các tiểu phân có kích ứiước nano của amifostin - hoạt chất dùng cho các bệnh nhân

sử dụng hoá tiỊ liệu Vi cầu ứiu được có kích ửiước đồng đều, vói hiệu suất vi cầu hóa

từ 90 - 100% Thử nghiệm phân bố tiểu Ịđiân ứiu được ừên chuột cho ứiấy dạng bào chế này phân bố tốt tói các mô như tuỷ xương, ruột, tìiận [34]

Những kết quả ttên cho tìiấy có tìiể ứng dụng phương pháp phun sấy để phát triển chế phẩm dùng qua đường uống có hiệu quả cao trên lâm sàng của amifostin

Phương pháp phun đông tụ

Kỹ tìiuật này tương tự như kỹ ứiuật phun sấy nhưng khác giai đoạn đông rắn các tiểu phân Trong phương pháp phun sấy, quá tìình đông rắn bị ảnh hưởng chủ yếíi bỏi tốc độ bay hoi nhanh của dung môi hoà tan chất mang Còn trong phun đông tụ, quá tìình này được hoàn tìiành bỏi sự đông tụ bằng nhiệt một chất mang đã được đun chảy (phun hỗn hợp nóng vào dòng khí lạnh) hoặc làm rắn chất mang bằng cách đưa hỗn hợp dược chất và chất mang vào một dung môi không hoà tan [6]

L G Svveetìiey và cộng sự đã bào chế vi cầu ciprofloxacin bằng phương pháp phun lạnh và ứng dựig thành công vào chế phẩm dạng khí dung của ciprofloxacin Kết quả cho tìiấy sinh khả dụng của dạng bào chế tăng lên rõ rệt [23]

Trang 14

1.1.5 Một sốphương pháp đánh giá chất lượng vi cầu

Khảo sát hình thể và cấu trúc bề mặt của vi cầu

Sử dụng kíhh hiển vi quang học

Sử dụng kính hiển vi điện tử cắt lớp (SEM)

Sử dụng phương pháp nhiễu xạ tia X [13]

Sự phân bố kích thước hạt

Sử dụng bộ rây phân tích kích tìiưóc hạt

Sử dụng kứứi hiển vi quang học

Sử dụng kính hiển vi điện tử cắt lớp (SEM)

Xác định khối lượng riêng biểu kiến

Sử dụng các tìiiêt bị chuyên dùng như máy đo tìiể tích biểu kiên Erweka

Xác định khả năng giải phóng dược chất in vitro:

Sử dụng các ứiiêlt bị tìiử hoà tan / giải Ịđióng dược chất trong các dược điển

Trang 15

1.2 VÀI NÉT VỂ IBUPROFEN

1.2.1 Công thức và tính chấi

Công thức phán tửCiỊHisOỉ [2].

Tên khoa học; acid 2-(p isobutylphenyl) propionic [2],

Khối lượng phân tử: 206,29-

Công thức cấu tạo

Tính chất hoá lý:

Ibuprofen là bột kết tinh ừắng hoặc tinh ứiể không màu Thực tế không tan ừong nước, tan ùx)ng 1,5 phần cồn, ttong một phần cloroform, ừong 2 phần ete và trong 1,5 phần aceton [4]

Nhiệt độ nóng chảy : 75 - IT C [2][9]

Ibu có túứi acid yếu (pKa = 5,3) nên có ửiể tan ttong dung dịch hydroxyd và carbonat kiềm [40], sự ứiay đổi pH sẽ làm ứiay đổi độ tan của Ibu [21]

1.2.2 Tác dụng dược lý và chỉ định

Ibuprofen có tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandũi làm giảm đau, hạ sốt,

chống viêm, là ứiuốc an toàn nhất trong các ứiuốc chống viêm phi Steroid [3]

Ibu được sử dụng để làm dịu cơn đau nửa đầu, đau khớp, gout, đau dây ứiần kinh, cơ, đau bụng kinh

Chỉ định trong các trường hợp viêm: viêm đa khớp mãn tiêín triển, chứng hư khớp, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, bong gân, gout, viêm đa dây thần kinh

Liều tâh công ừong điều tĩỊ viêm: 2.400 mg/ngày/2-3 lần, tối đa 3200 mg/ngày

Trang 16

Liều duy trì: 1200-1600 mg/ngày, ttường hợp đau nhẹ và vừa: 200-300 mg/6 h.

Các phản ứng dị ứng: khó ứiở, sung môi, lưõi, mặt, phát ban

Giảm ứiị lực, ù tai [7]

Trang 17

1.2.5 Một số chê phẩm tác dụng kéo dài chứa ibuprofen

Chế phẩm tác dụng kéo dài của ibuprofen đã được sản xuất bởi một số hãng sau [5], [40]:

Nicholas, UK: Femafen (viên nang 300 mg), Suspren (viên nang 300 mg)

Smiứi Klme & French, UK; Fenbid (viên nang 300 mg)

Ciba, UK: Proflex (viên nangSOO mg)

Upjohn, US; Motrin IB (viên nén bao phim 200 mg)

Wyetíi, US: Advil tablets (viên nén bao phim 200 mg)

Kanoldt, German: Brufen Retard (viên nén bao phim 800 mg)

1.3 MỘT số NGHIÊN cứu VỂ VI CẦU IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI

Hiện nay, có nhiều nghiên cứu về vi cầu tác dụng kéo dài của Ibu đã được công

bố và đóng góp đáng kể trong việc nâng cao hiệu quả điều tri của dạng thuốc quy ước Một số nghiến cứu gần đây được tóm tắt như sau:

• Trong nghiên cứu của mình, tác giả s Tamilvanan đã bào chế vi cầu Ibu bằng phương pháp bốc hoi dung môi từ nhũ tương DCM/nước vói chất mang polystyren và chất nhũ hóa là meứiyl cellulose [36]

Tác giả đã đưa ra một số kết quả về ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hoá, tốc độ khuấy và tỷ lệ Ibu trong công ứiức tói kích tìiước trung bình và hình dáng của hạt Kết quả cho ứiấy vi cầu có tỷ lệ Ibu trong công ửiức từ 20-50% đều tì-òn hơti vi cầu có tỷ lệ Ibu lớn hơn 50%

Kết luận này phù hợp vói kết quả nghiên cứu khác của tác giả ‘Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ỉn vỉtro của vi cầu ibuprofen với chất mang polystyren ’

[37] ở nghiên cứu này, tác giả còn chỉ rõ sự liên quan giữa tỷ lệ Ibu ữong công tìiức

Trang 18

vói khả năng giải phóng của vi cầu Tác giả cho rằng ở tỷ lệ 20-50% dược chất, vi cầu ttòn hơn và dược chất được bao kín hom nên khả năng kiểm soát giải pỉióng tốt hơn ở nhũng vi cầu này, khi tăng hàm lượng dược chất thì ti/2 giảm Ngược lại, vói những công tìiức có tỷ lệ Ibu lóíi hom 50%, vi cầu không tròn, dược chất không được bao kín nên iị/i không phụ ứiuộc tuyến tứửi vào hàm lượng vi cầu.

Ngoài ra, nhờ vào một số phương pháp như sắc kí lỏng hiệu năng cao, phổ hồng ngoại, phân tích nhiệt vi sai, tác giả đưa ra kết luận Ibu và polystyren không ứiấy tương

kị, quá trình tạo vi cầu cũng không làm ảnh hưởng tói tính chất của Ibu

• Tác giả M Saravanan cũng có kết luận tương tự ở nghiên cứu ‘Phối hợp ethyl cellulose và polystyren đ ể tạo vi cầu ibuprofen: một kỹ thuật giảm bùng liều ở nồng

độ ethyl cellulose thấp ’ [27] Mục đích của nghiên cứu là làm giảm tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu trong những giờ đầu, vói hệ nhũ tương triclorometìian/PVA, tác giả

đã phối hợp 2 loại polyme là EC và polystyren Kết quả cho tìiấy, việc phối hợp này hiệu quả hơn ữong việc giảm bùng liều so vói dừig riêng EC Tỷ lệ Ecỵ polystyren là 4/1 cho giải phóng là tìúch hợp nhUQg tỷ lệ polystyren cao hơn sẽ tạo vi cầu kéo dài 24h Điều này được giải ứiích là do sự có mặt của polystyren, một polyme sơ nước, làm giảm sự khuếch tán các fđiân tử nưóc vào sâu ừong cốt, do đó làm giảm khả năng trươQg nở của vi cầu, dẫn tói giải phóng dược chất giảm

Nghiên cứu cũng so sánh đồ ứiị giải pđióng tìiu được vói các mô hình động học giải phóng để tìm cơ chế giải phóng dược chất khỏi vi cầu và đưa ra kết luận vi cầu giải phóng pđiù hợp vói mô hình Higuchi holi là động học giải phóng bậc 0 và bậc 1

• Bằng phương Ịđiáp đun chảy, M Maheshwari đã ra tạo vi cầu tròn đều, bề mặt nhắh vói hiệu suất cao [26] Kết quả cho ửiấy ở tỷ lệ ứiấp của tá dược alcol cetylic vi cầu cũng đã có khả năng kéo dài giải pđióng tói hơn 9h Nghiên cứu cũng đã phân tích ảnh hưởng của các yêu tố tối đặc tứửi bề mặt và khả năng giải phóng để xác định giá

Trang 19

öi tối ưu của lượQg alcol cetylic trong công tìiức.

Tác giả kết luận, vói Ibu, đun chảy là một Ịáiương pháp đơn giản, vói tỷ lệ alcol cetylic tíiấp đã có tìiể kiểm soát giải phóng tốt

• Trong nghiên cứu của mình, tác giả N Bolourtchian đã dùng phương pháp bốc hoi dimg môi từ nhũ tương DCM^iước vói polyme Eudragit RS để tạo vi cầu Ibu Tác giả

đã tìiu được các kết quả;

Tất cả các mẫu vi cầu tạo tìiành có kích tìiước đạt yêu cầu và đều có dạng cốt vói các tinh ửiể dược chất ũtn bề mặt nhưng sau khi hoà tan ứiì trên bề mặt hạt không còn các tinh tìiể này

Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của nồng độ dược chất trong Ịdia nội, tỷ lệ DC/polyme, lượng PVA và tìiể tích Ịáia nội (cloroform) tói kích thước vi cầu, tỷ lệ vi cầu hoá và động học giải phóng Kết quả hoà tan cho ứiấy trong 2h đầu vi cầu giải phóng rất nhanh Điều đó được giải ứiích là do trên bề mặt vi cầu còn sót dược chất chưa được vi cầu hoá Sau 2h, dược chất được giải phóng vói tốc độ chậm lại ở giai đoạn đó, hầu hết các mẫu đều có mô hình giải phóng Ịáiù hợp vói mô hình Higuchi Tác giả s K Vasừ cũng thu được kết quả tương tự ừong nghiên cứu ‘Bào chế vi nang ibuprofen-Eudragit R S100 ’ của mình [32], tác giả còn tối iru hoá các yêu tố kỹ ửiuật của Ịáiương pháp bốc h d dung môi từ nhũ tương

- Thêm cánh khuấy Ịđiụ: giúp tạo ra vi cầu ứòn, đều hơn, có kích tìiước nhỏ hơn vói hàm lượng không đổi nhưng hiệu suất và tỷ lệ vi cầu hoá cao hơn Đó là do tác động của lực khuấy ư-ộn đều và mạnh trong toàn bộ bình chứa, giúp ổn định và đồng nhất các giọt nhũ tương đêh khi bay hcd hết dung môi

- Tốc độ khuấy: tốc độ khuấy giảm tìiì kích thước vi cầu tăng do vi cầu kết tụ nhanh vói mật độ dày đặc Khi đó Ịđiân bố kích thưóc cũng tăng do giảm sự đồng đều của lực khuấy trộn trong toàn bộ bình Tốc độ cao tạo ra lực khuấy mạnh đồng đều

Trang 20

làm tăng lực cắt cơ học nên làm giảm kích ứiước vi cầu và Ịáiân bố kích ứiước vi cầu.

• Vói kỹ ứiuật đồng kết tụ, tác giả A Pawar đã tạo ra sản phẩm có khả năng chịu nén cao giữa Ibu và talc đồng tìiòi làm giảm lượng polyme ừong công thức

Kỹ ứiuật bào chế: Hoà tan Ibu và HPMC frong DCM (đây là dung môi hoà tan tốt Ibu và cũng phù hợp vói quá trình kết tinh do khả năng bay hơi mạnh), tìiêm dần từng lượng nhỏ talc vào dung dịch Bổ sung jáia nước có chứa PEG và PVA Khuấy

900 v/p cho đên khi kết tinh hết, lọc, sấy [13]

Nghiên cứu đã bào chế được vi cầu giải ỊÌióng tìieo động học bậc 0 và kéo dài giải phóng đên 13 h Các tác giả cho rằng dạng hạt nhỏ của Ibu và tính sơ nưóc của talc chúứi là những nhân tố chính làm kéo dài ứiời gian giải phóng

Đây là phưong pháp cho hiệu suất và hàm lượng cao, đơn giản, giá ứiành rẻ Hạt ứiu được có phân bố kích tìiước hẹp, ừòn, đều, đồng nhất, ừong đó dược chất được phân bố đồng đều

• Cũng bằng pđiương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương, tác giả K J Thu đã tạo ra

vi cầu Ibu vói các polyme polylactid, poly (8-caprolactDn) và copolyme của chiíng [22] Nhũng kết quả tìiu được từ phân tích nhiệt vi sai, quan sát qua kốứi hiển vi điện

tử cắt lớp cho ứiấy giải phóng dược chất phụ ứiuộc vào sự pđiân tán dược chất trong vi cầu cũng như túứi chất kết tinh của polyme Từ đó, tác giả cho rằng copolyme của lactid và 8-caprolacton có triển vọng ứng dụng vào vi cầu Ibu TDKD và có một tỷ lệ lactid và s-caprolacton nhất định nào đó cho phép tạo ra giải phóng tối ưu

• E Leo và cộng sự nghiên cứu việc loại bỏ dược chất không được vi cầu hoá cũng như dược chất đã được vi cầu hoá ở sát bề mặt vi cầu, làm giảm nguy cơ giải phóng dược chất quá nhanh những giờ đầu Vi cầu ibuprofen-acid polylactic được rửa bằng nước hoặc bằng dung dịch natìi carbonat Việc rửa vi cầu bằng natìi carbonat không

Trang 21

ảnh hưởng tói kích ứiước vi cầu nhưng làm tìiay đổi đặc túih bề mặt của vi cầu Mặc

dù cả hai mẫu vi cầu đều giải pỉióng tíieo 2 pha nhưng những giờ đầu, vi cầu rửa

bằng nước giải phóng nhanh hơn rất nhiều so vói vi cầu rửa bằng natìi carbonat Nghiên cứu đưa ra hướng xử lý vi cầu một cách hợp lý, giúp vi cầu kiểm soát giải phóng DC tốt hơn [20]

Tác giả kết luân rằng, vói những vi cầu nhỏ (<4|om) việc rửa bằng natri carbonat

sẽ loại bỏ được cả dược chất chưa được vi cầu hoá và dược chất vi cầu hóa ở gần bề mặt, nhưng với vi cầu lớn hơn, rửa bằng natri carbonat chỉ loại bỏ được dược chất chưa được vi cầu hoá

• TĩDng nghiên cứu của mình, D Perumal dừig kỹ ứiuật bốc hơi dung môi từ nhũ tưoỉig tạo ra vi cầu Ibu vói Eudragit RS 100 và Eudragit RL 100 Tác giả nghiên cứu ảnh hưỏng của các yêu tố công thức tói khả năng giải phóng dược chất in viữo Kết quả cho ứiấy ứiể tích pha nội, nồng độ chất nhũ hoá đều ảnh hưởng tớL Iđiả năng giải phóng dược chất của vi cầu Tác giả cũng đưa ra nhận xét Eudragit RS 100 có khả năng kéo dài ứiòi gian giải pdióng tốt hơn Eudragit R L 100 [19]

• Dưcttig Đỗ Khoa nghiên cứu bào chế tíiàiửi công vi cầu ibuprofen bằng phương pháp bốc hoi dung môi từ nhũ tương vói eứiyl cellulose Tác giả đã bào chế được vi cầu có hình dáng ừòn đẹp, có khả năng kéo dài giải phóng dược chất trong 8 giờ Nghiên cứu góp phần chứng minh khả năng ứng dụng cao của eứiyl cellulose trong việc chế tạo vi cầu của các dược chất khác nhau [7]

• Hoàng Thị Hiệp nghiên cứu bào chế vi cầu và viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài vói sáp camauba bằng phương pháp đun chảy Qua đánh giá sơ bộ khả năng giải phóng dược chất từ vi cầu ibuprofen vói sáp camauba, tác giả kết luận sáp camauba không kéo dài ứiòi gian giải phóng dược chất (dược chất giải phóng hoàn toàn trong vòng 2 giờ) [5]

Trang 22

Kali dihydroỊáiosỊđiat Trung Quốc Tinh khiết hoá họcNatri hydroxyd Trung Quốc Tuứi khiết hoá học

Thiết bị nghiên cứu

Máy khuấy từ IKA - ERWEKA (Đức)

Máy đo ứiể tích biểu kiên của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức)

Bộ rây Ịáiân tích kích ứiước hạt ERWEKA SVM (E)ức)

Máy quang phổ UV-VIS HeẰ,ios y (Anh)

Hệ tíiống ứiử độ hoà tan Vankel-Varian (Mỹ)

Trang 23

2.1.2, Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Phương pháp bào chế vi cầu

Sử dụng phưoỉQg pđiáp bốc hoi dung môi từ nhũ tưoíig nhằm tạo ra các vi cầudưói dạng cốt nhỏ mang tìiuốc Các bước tiến hành:

o Hoà tan Ibu vào Ace Thêm CA vào dung dịch, ngâm cho CA trương nở hoàn toàn Thêm Aerosil

o Nhũ hoá dung dịch trên vào dầu parafm có chứa span 80

o Khuấy nhũ tương trong Ih rồi nâng từ từ nhiệt độ lên 50”C (sử dụng máy khuấy từ)

o Khuấy liên tục nhũ tương thu được trong 4 giờ ở 50°c để làm bay hoi hết Ace

o Lọc hút chân không, lấy vi cầu mód tạo thành

o Loại paraíin và tinh thể Ibu còn dư trên vi cầu bằng n-hexan lạnh Rửa 3 lần

o Sấy ở nhiệt độ 45° c trong 8 giờ

2.1.2.2 Phương pháp khảo sát một số đặc tính của vi cầu

à) Xác định tỷ ỉệ vi cầu hoá

Để xác định tỷ lệ vi cầu hoá, trước tiên ta tiến hành định lượng Ibu ừong vi cầu.Kết quả định lượng Ibu ữong vi cầu cũng được sử dụng vào việc túứi toán kê1t quảtrong frắc nghiệm hoà tan

Ibu trong vi cầu được định lượng bằng Ịdiương pháp đo quang Cân khoảng 2 g

vi cầu, nghiền tìiành bột mịn Cân chúih xác một khối lượng bột vi cầu tương úng vóikhoảng 100 mg Ibu, hoà tan vào đệm phosỊdiat pH 7,2, lắc siêu âm trong 1 giờ, phaloãng đêh nồng độ tíiích hợp Đo mật độ quang của dung dịch này ở bước sóng 222nm

Tmh kết quả bằng phương pháp so sánh vói mật độ quang của dung dịch chuẩn

Từ hàm lượng phần trăm Ibu trong vi cầu, xác định tỷ lệ Ibu được vi cầu hoá theo công thức:

Trang 24

7 = ^ ^ x lO O %

m ,

Trong đó:

Y: tỷ lệ Ibu được vi cầu hoá

X : hàm lượng pđiầm trăm Ibu trong vi cầu

ni2 : khối lượng vi cầu thu được

mi : khối lượng Ibu đưa vào ban đầu

b) Xác định phân bố kích thước vỉ cầu

Kích tìiước vi cầu được xác định bằng cách rây qua các cỡ rây tìúch hợp Sửdụng bộ rây phân tích kích thước hạt có cỡ mắt rây: 1000,710,315,200 ịom Xác định phần ữăm khối lượng vi cầu còn lại toên các rây ĩXròng kúìh trung bình của vi cầu được tứứi toán từ đường cong phân bố kích tìiưóc vi cầu theo khối lượng [12]

c) Khảo sát hình thể và cấu trúc hề mặt vi cầu

Mẫu vi cầu sau khi đã sấy khô được cố định trên Ịdiiến kúứi Quan sát và chụpảnh vi cầu qua kính hiển vi điện tử, độ Ịáióng đại 10 lần và 40 lần Hình ảnh tìiu được được dùng để phân tích hưửi ứiể, bề mặt và độ xốp của vi cầu

d) Xác định khối lượng riêng biểu kiến của các mẫu vi cầu

Xác định khối lượng riêng biểu kiêh của các mẫu vi cầu bằng máy đo tìiể tíchriêng biểu kiêii của hạt và bột ERWEKA SVM theo phương pháp gõ đêh ứiể tích không đổi Khối lượng riêng biểu kiêh được tửửi tìieo công tìiức:

^bk - ^

Trong đó:

Dị*: khối lượng riêng biểu kiêh (g/ml)

m : khối lượng vi cầu đem đo (g)

V : tìiể tích biểu kiên của vi cầu (ml)

Trang 25

e) Khảo sát khả năng giải phóng Ibu từ vi cầu

Sử dụng tìiử nghiệm hoà tan vói ứiiết bị được mô tả tìieo USP 29 để đánh giáphần trăm Ibu giải phóng từ các mẫu vi cầu tại tùttig tìiòi điểm xác định với các tìiôngsố:

Các bước tiến hành: Mỗi mẫu tìiử lấy một lượng vi cầu tương đương vói 200

mg Ibu Sau nhũng khoảng thòi gian xác định (1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8h) hút chúih xác một ứiể tích 5 ml dịch hoà tan, lọc, pha loãng bằng môi trường hoà tan đên nồng độ thích hợp, đo mật độ quang của dung dịch ở bưóc sóng đã chọn, có so sánh vói mật độ quang của dung dịch Ibu đã biêìt trưóc nồng độ Sau mỗi lần rút mẫu lại bù vào 5 ml môi tìưòng hoà tan

ß Phương pháp thiết k ế và tối ưu hoá công thức vỉ cầu Ibu TDKD

Sau khi lựa chọn các biến độc lập và các biến phụ ứiuộc, tiên hành tìiiết kế tìiínghiêm bằng phần mềm MODDE 5.0

Các số liệu ứiu tìiập được được xử lý, khảo sát và tối ưu hoá bằng mô hình mạng tìiần kinh nhân tạo vói sự trợ giúp của phần mềm Inform 3.2

g) Phương pháp so sánh hai đường cong giải phóng dược chất ỉn vỉtro

Để so sánh hai đồ tìiị giải fdióng dược chất, sử dụng chỉ số fj-chî số Î 2 tìiể hiện

sự giống nhau giữa 2 đồ tìiị giải phóng dược chất-chỉ số này được quy định bed Cơ quan quản lý ứiuốc và thực Ịáiẩtn Mỹ-FDA và Đơn vị đánh giá tìiuốc dùng cho người (Human Medicines Evaluation Unit) ứiuộc Cơ quan đánh giá các sản phẩm y học

Trang 26

Châu Âu (The European Agency for ứie Evaluation of Medicinal Products, EMEA) đưaranhưsau:

1-0,5

Trong đó;

n: số điểm lấy mẫu thử

Rt,T,: % dược chất giải phóng tại thòi điểm t của mẫu đối chiêu và mẫu ứiử.Giá tậ Í 2 trong khoảng từ 50-100 ứiì 2 đồ tìiị được coi là giống nhau, = 100 khi

2 đồ ứiị giống nhau hoàn toàn, Í2= 50 tìiì có sự sai khác ừung bình tại mỗi ứiòi điểm là

10%

Ngày đăng: 28/08/2015, 11:05

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
1. Bộ môn bào chế - Trưòng đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề về bào chếhiện đại, Nhà xuất bản Y học Sách, tạp chí
Tiêu đề: Một số chuyên đề về bào chếhiện đại
Tác giả: Bộ môn bào chế - Trưòng đại học Dược Hà Nội
Nhà XB: Nhà xuất bản Y học
Năm: 2005
2. Bộ môn Hoá dược - Trường đại học Dược Hà Nội (2004), Hoá dược 1, Trường Đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Hoá dược 1
Tác giả: Bộ môn Hoá dược - Trường đại học Dược Hà Nội
Năm: 2004
4. Bộ Y Tế (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất bản Y học, Ừ.140 - 141 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Dược điển Việt Nam III
Tác giả: Bộ Y Tế
Nhà XB: Nhà xuất bản Y học
Năm: 2002
5. Hoàng Thi Hiệp (2005), Nghiên cứu bào chê'vi cẩu và viên nén ibuprof en tác dụng kéo dài với sáp carnauba, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2000- 2005 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chê'vi cẩu và viên nén ibuprof en tác dụng kéo dài với sáp carnauba
Tác giả: Hoàng Thi Hiệp
Năm: 2005
6. Nguyễn Quỳnh Hoa (2004), Nghiên cứu bào chếvi cầu indomethacỉn bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ1999-2004 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chếvi cầu indomethacỉn bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương
Tác giả: Nguyễn Quỳnh Hoa
Năm: 2004
7. Dương Đỗ Khoa, Nghiên cứu bào chếvi cầu ibuprofen bằng phương pháp bốc hơi dung môi tìc nhũ tương, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2000-2005 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chếvi cầu ibuprofen bằng phương pháp bốc hơi dung môi tìc nhũ tương
8. Nguyễn Vũ Hiền Lương(2003), Nghiên cứu bào chếviên nén ibuprofen tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 1998-2003 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chếviên nén ibuprofen tác dụng kéo dài
Tác giả: Nguyễn Vũ Hiền Lương
Năm: 2003
9. Khánh Thi Nhi (2001), Nghiên cứu bào chế pellet ibuprof en tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế pellet ibuprof en tác dụng kéodài
Tác giả: Khánh Thi Nhi
Năm: 2001
10. Nguyễn Hồng Nhung (2001), Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng Mo dài trên cơ sở vi cầu, Khcá luân tốt nghiệp dược sĩ khoá 1996- 2001 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng Mo dài trên cơ sở vi cầu
Tác giả: Nguyễn Hồng Nhung
Năm: 2001
11. A. I. Arida et al. (1999), "Developement of sustained- release ibuprofen microspheres using solvent evaporation technique" Arch. Pharm. Pharm.Med. Chem., p. 405-407 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Developement of sustained- release ibuprofen microspheres using solvent evaporation technique
Tác giả: A. I. Arida et al
Năm: 1999
12. A. Martin (1993), Physical Pharmacy., 4* Edition, Lea Febiger Philadelphia, London, p. 423-452 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Physical Pharmacy
Tác giả: A. Martin
Năm: 1993
13. A. Pawar (2004), "Agglomeration of ibuprofen with talc by novel crystallo-co-agglomeration technique", aaps. PharmSciTech. , 5, 4, p.1 - 10 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Agglomeration of ibuprofen with talc by novel crystallo-co-agglomeration technique
Tác giả: A. Pawar
Năm: 2004
15. B. Arica et al., (2004), "In vitro and in vivo studies of ibuprofen-loaded biodegradable alginate beads", J. Microencap., 22,2, p. 153-165 Sách, tạp chí
Tiêu đề: In vitro and in vivo studies of ibuprofen-loaded biodegradable alginate beads
Tác giả: B. Arica et al
Năm: 2004
16. CY. Yang (1999), "An enhanced process for encapsulating aspirin in etìiylcellulose microcapsules by solvent evaporation in an 0/W emulsion", J. Microencap., 17,3, p. 269 - 277 Sách, tạp chí
Tiêu đề: An enhanced process for encapsulating aspirin in etìiylcellulose microcapsules by solvent evaporation in an 0/W emulsion
Tác giả: CY. Yang
Năm: 1999
17. CY. Yang (2000), "Encapsulating aspirin into a surfactant-free etìiyl cellulose microsỊáiere using non-toxic solvents by emulsion solvent evaporation te c h n iq u e " Microencap., 18,2, p. 223-236 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Encapsulating aspirin into a surfactant-free etìiyl cellulose microsỊáiere using non-toxic solvents by emulsion solvent evaporation te c h n iq u e
Tác giả: CY. Yang
Năm: 2000
18. D. J. Burgess (2002), Microsphere technology and applications. Encyclopedia of Hiarm. Technol, p. 1783 -1794 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Microsphere technology and applications
Tác giả: D. J. Burgess
Năm: 2002
19. D. Perumal (1999), "Effect of formulation variables on in vitro drug release and micromeritic properties of modified release ibuprofen microspheres", J. Microencap., 16, 4, p. 475- 487 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Effect of formulation variables on in vitro drug release and micromeritic properties of modified release ibuprofen microspheres
Tác giả: D. Perumal
Năm: 1999
21. K. A. Levis (2002), "Effect of buffer media composition on the solubility and effective pemieability coefficient of ibuprofen", Int. J. ofPharm., 253, p. 49-59 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Effect of buffer media composition on the solubility and effective pemieability coefficient of ibuprofen
Tác giả: K. A. Levis
Năm: 2002
22. K. J. Zhu (2005), "Preparation, characterization and in vitro release properties of ibuprofen-loaded microspheres based on polylactide, poly(s- caprolactone) and their copolymers", J. Microencap. , 22,1, p. 25-36 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Preparation, characterization and in vitro release properties of ibuprofen-loaded microspheres based on polylactide, poly(s- caprolactone) and their copolymers
Tác giả: K. J. Zhu
Năm: 2005
23. L. G. Sweetney (2005), "¡^ay-ireeze-dried liposomal ciprofloxacin powder for inhaled aerosol drug delivery". Int. J. Pharm, 305, p. 180-185 Sách, tạp chí
Tiêu đề: ¡^ay-ireeze-dried liposomal ciprofloxacin powder for inhaled aerosol drug delivery
Tác giả: L. G. Sweetney
Năm: 2005

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w