nghiên cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu bằng phương pháp bay hơi nhũ tương

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC  TIÊN THÀNH NGHỊ NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VIÊN PARACETAMOL VI CẦU BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAY HƠI NHŨ TƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƢỢC CẦN THƠ – 2014 TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC  TIÊN THÀNH NGHỊ NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VIÊN PARACETAMOL VI CẦU BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAY HƠI NHŨ TƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƢỢC CÁN BỘ HƢỚNG DẪN TS HỒ QUỐC PHONG CẦN THƠ – 2014 Trƣờng Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc Bộ Môn Hóa Học  NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN Cán hƣớng dẫn: TS Hồ Quốc Phong Đề tài: Nghiên cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu phƣơng pháp bay nhũ tƣơng Sinh viên thực hiện: Tiên Thành Nghị MSSV: 2112054 Lớp: Hóa Dƣợc – Khóa: 37 Nội dung nhận xét: a) Nhận xét hình thức LVTN: b) Nhận xét nội dung LVTN (đề nghị ghi chi tiết đầy đủ): Đánh giá nội dung thực đề tài: Những vấn đề hạn chế: c) Nhận xét sinh viên tham gia thực đề tài (ghi rõ nội dung sinh viên chịu trách nhiệm thực có): d) Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2014 Cán hƣớng dẫn TS Hồ Quốc Phong Trƣờng Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc Bộ Môn Hóa Học  NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN Cán phản biện: …………………………………………………………… Đề tài: Nghiên cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu phƣơng pháp bay nhũ tƣơng Sinh viên thực hiện: Tiên Thành Nghị MSSV: 2112023 Lớp: Hóa Dƣợc – Khóa: 37 Nội dung nhận xét: a) Nhận xét hình thức LVTN: b) Nhận xét nội dung LVTN (đề nghị ghi chi tiết đầy đủ): Đánh giá nội dung thực đề tài: Những vấn đề hạn chế: c) Nhận xét sinh viên tham gia thực đề tài (ghi rõ nội dung sinh viên chịu trách nhiệm thực có): d) Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2014 Cán hƣớng dẫn TS Hồ Quốc Phong Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong LỜI CẢM ƠN  Trong trình thực đề tài luận văn em học hỏi đƣợc nhiều kinh nghiệm, kiến thức quý báo nhiều kỹ chuyên môn bổ ích, thiết thực từ thầy cô, anh chị bạn Em xin chân thành gởi lời cảm ơn sâu sắc đến: TS Hồ Quốc Phong, Bộ môn công nghệ Hóa- Khoa Công Nghệ, trƣờng Đại học Cần Thơ, thầy tận tình truyền đạt nhiều kiến thức, kinh nghiệm quý báo nhƣ kịp thời hƣớng dẫn em gặp khó khăn trình thực đề tài Suốt thời gian thực đề tài thầy giúp đỡ tạo điều kiện tốt để em hoàn thành tốt công việc Em xin gởi lời cảm ơn chân thành đến với thầy Các thầy cô Bộ môn công nghệ Hóa - Khoa Công Nghệ, trƣờng đại học Cần Thơ quan tâm giúp đỡ, tạo kiện thuận lợi cho em suốt trình thực đề tài Các anh chị bạn thực luận văn tận tình hƣớng dẫn nhƣ truyền đạt nhiều kinh nghiệm cho em Cuối lời cảm ơn chân thành đến cha mẹ, anh em động viên, khuyến khích lúc khó khan SV: Tiên Thành Nghị i Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong TÓM TẮT  Paracetamol lựa chọn điều trị triệu chứng đau sốt Vì nghiên cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu phƣơng pháp bay nhũ tƣơng nhằm mục đích làm cho dƣợc chất phóng thích từ từ mà di trì nồng độ điều trị cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu sử dụng Các thông số ảnh hƣởng đến trình tạo hạt nhƣ nồng độ chất hoạt động bề mặt, tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose, tốc độ khuấy đƣợc tiến hành khảo sát Kết cho thấy nồng độ chất hoạt động bề mặt 2% thích hợp để sử dụng tạo hạt vi cầu Đồng thời tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose 1:1 di trì tốc độ phóng thích tối ƣu tốc độ khuấy 700 vòng/phút giúp hạt vi cầu có hiệu lƣu giữ dƣợc chất tốt Tóm lại điều kiện tốt để tạo vi cầu có hiệu suất cao, hiệu lƣu giữ dƣợc chất tốt tốc độ phóng thích tối ƣu sử dụng chất hoạt động bề mặt span 80 2%, tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose 1:1 tốc độ khuấy 700 vòng/phút SV: Tiên Thành Nghị ii Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i TÓM TẮT ii MỤC LỤC iii DANH SÁCH BẢNG vii DANH SÁCH HÌNH viii CHƢƠNG GIỚI THIỆU 1.1 Đặt vấn đề 1.2 Mục tiêu nghiên cứu 1.3 Nội dung nghiên cứu CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan vi cầu 2.1.1 Khái niệm vi cầu 2.1.2 Cấu trúc chế giải phóng vi cầu 2.1.3 Các phƣơng pháp bào chế vi cầu 2.1.3.1 Phƣơng pháp đun chảy 2.1.3.2 Phƣơng pháp tách pha đông t ụ 2.1.3.3 Phƣơng pháp phun sấy 2.1.3.4 Phƣơng pháp bay dung môi từ nhũ tƣơng 2.1.3.5 Phƣơng pháp kết tủa 2.1.3.6 Phƣơng pháp đông khô 2.1.3.7 Phƣơng pháp tạo liên kết ngang sử dụng nhiệt biến đổi hóa học 2.1.4 Mục đích sử dụng ứng dụng vi cầu 2.1.5 Một số tiêu phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng vi cầu 2.2 Khái quát paracetamol 2.2.1 Công thức hóa học danh pháp SV: Tiên Thành Nghị iii Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 2.2.2 Tác dụng dƣợc lý 2.2.3 Chỉ định, chống định, tác dụng không mong muốn 10 2.2.4 Phƣơng pháp định lƣợng paracetamol .10 2.3 SƠ LƢỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI .14 2.3.1 Khái niệm 14 2.3.2 Ƣu nhƣợc điểm .15 2.3.3 Cấu tạo chế giải phóng hệ giải phóng kéo dài 16 2.3.3.1 Các hệ giải phóng kéo dài 16 2.3.3.2 Cơ chế giải phóng .16 2.4 Sơ lƣợc thiết bị .19 2.4.1 Máy quang phổ UV-Vis 19 2.4.2 Kính hiển vi điện tử quét .20 CHƢƠNG PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 3.1 THIẾT BỊ, DỤNG CỤ 21 3.1.1 Thiết bị 21 3.1.2 Dụng cụ 22 3.2 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT 22 3.2.1 Nguyên liệu .22 3.2.2 Hóa chất 23 3.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 3.3.1 Phƣơng pháp tổng hợp vi cầu paracetamol .25 3.3.2 Bố trí thí nghiệm 26 3.3.2.1 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát hàm lƣợng span 80 27 3.3.2.2 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát tỉ lệ thuốc- polymer 27 3.3.2.3 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát tốc độ khuấy .27 CHƢƠNG 28 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .28 4.1 Đƣờng chuẩn paracetamol 28 SV: Tiên Thành Nghị iv Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong nhanh 30 phút đầu đạt 55.88% đồng thời phóng thích kéo dài với nồng độ cao nhiều so với mẫu vi cầu di trì đến đạt 99.75% Nên thuốc Tylenol hạ sốt giảm đau nhanh hơn, đồng thời hiệu điều trị tốt dùng vi cầu Do vi cầu có tốc độ phóng thích gian đoạn đầu chậm đạt 53.11% nồng độ trị liệu thấp Tylenol nhiều Tuy nhiên mẫu vi cầu tối ƣu tạo lại có ƣu diểm kéo dài thời gian phóng thích lên tới 10 đạt 94.86% thuốc Tylenol sau 8h gần nhƣ lƣợng thuốc phóng thích hoàn toàn 99.75% SV: Tiên Thành Nghị 47 Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong CHƢƠNG KẾT LUẬN-KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận Chế tạo đƣợc viên paracetamol vi cầu kỹ thuật bay dung môi nhũ tƣơng với chất mang polymer ethyl cellulose giúp kéo dài thời gian phóng thích dƣợc chất Khi tăng nồng độ polymer ethyl cellulose tốc độ phóng thích dƣợc chất giảm Đồng thời tìm tỉ lệ tối ƣu cho vi cầu để đạt đƣợc hiệu phóng thích dƣợc chất tốt (Span 80 2%, tỉ lệ thuốc:polymer 1:1, tốc độ khuấy 700 vòng/phút) Các vi cầu tạo có hình dạng tƣơng đối đồng rời rạc, kéo dài thời gian giải phóng dƣợc chất đến 10 đạt 95.67% Khảo sát tốc độ phóng thích viên nén Tylenol 650mg thuốc tác dụng kéo dài chứa paracetamol 5.2 Kiến nghị Mẫu vi cầu tối ƣu tạo ta có khả kéo dài tác dụng 10 nhƣng tốc độ phóng thích chậm, đồng thời nồng độ điều trị thấp nên cần có phối hợp thêm tá dƣợc khác giúp cải thiện hạn chế vi cầu tạo Tạo nhiều vi cầu khác thay đổi chất hoạt động bề mặt, polymer nhƣ hoạt chất nhằm mục đích cải thiện tốc độ phóng thích thuốc có thời gian bán hủy ngắn Tiến hành dập viên từ vi cầu tạo tiếp tục thử nghiêm ivitro invivo SV: Tiên Thành Nghị 48 Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong TÀI LIỆU THAM KHẢO PSG.TS Từ Minh Koóng, 2004, nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao để sản xuất dạng bào chế việt nam, Bộ Khoa Học Công Nghệ, Trƣờng Đại Học Dƣợc Hà Nội Paradkar, A., et al., Preparation and characterization of flurbiprofen beads by melt solidification technique AAPS PharmSciTech, 2003 4(4): p 514-522 Martini, L.G., J.H Collett, and D Attwood, The Release of 5Fluorouracil from Microspheres of Poly (ϵ -Caprolactone-co-ethylene Oxide) Drug development and industrial pharmacy, 2000 26(1): p 712 El-Kamel, A., O Al-Gohary, and E Hosny, Alginate-diltiazem hydrochloride beads: optimization of formulation factors, in vitro and in vivo availability Journal of microencapsulation, 2003 20(2): p 211225 Bigucci, F., et al., Chitosan/pectin polyelectrolyte complexes: selection of suitable preparative conditions for colon-specific delivery of vancomycin European journal of pharmaceutical sciences, 2008 35(5): p 435-441 Jameela, S., N Suma, and A Jayakrishnan, Protein release from poly (ε-caprolactone) microspheres prepared by melt encapsulation and solvent evaporation techniques: a comparative study Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 1997 8(6): p 457-466 Singh, G., R.S Pai, and V.K Devi, Effects of The Eudragit and Drug Coat on The Release Behaviour of Poorly Soluble Drug by Solid Dispersion Technique International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2011 2(4): p 816-824 Nguyễn Thị Hồng Hà, 2011, Nghiên cứu bào chế sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh, Luận văn tiến sĩ, Đại học dƣợc Hà Nội Verma, K.K., A Jain, and K.K Stewart, Flow-injection spectroptometric determination of acetaminophen in drug formulations Analytica chimica acta, 1992 261(1): p 261-267 10 Cekic, S., H Filik, and R Apak, Simultaneous spectrophotometric determination of paracetamol and p-aminophenol in pharmaceutical products with tiron using dissolved oxygen as oxidant Journal of Analytical Chemistry, 2005 60(11): p 1019-1023 11 Filik, H., et al., Development of an optical fibre reflectance sensor for< i> p-aminophenol detection based on immobilised bis-8hydroxyquinoline Talanta, 2008 77(1): p 103-109 SV: Tiên Thành Nghị 49 Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 12 Bộ môn bào chế, 2005, Một số chuyên đề bào chế đại, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội,nhà xuất Y học tr 132-157 13 L.Dong- Hu et al Preparation and invitro/invivo eraluation of sustained-release Metformin hydrochloride pellets Eu J Pharm Biopharm, 2006: p 185-192 14 Al-Hmould H., E.M.a.C.N.H., A controlled release matrix, using a mixture of hydrophilic and hydrophobic polymers International Journal of Pharmaceutics, 1991 68(1-3) 15 Debbagh M.A., F.L., Rubinstein M.H and Hogan j.E Matrices based on HPMC, sodium carboxymethylcellulose and ethylcellulose European Journal of Pharmaceutical, 1996 16 Bộ y tế, 2006, Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 2, nhà xuất y học, trƣờng Đại học dƣợc hà Nội SV: Tiên Thành Nghị 50 Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong PHỤ LỤC Kết đo kích thƣớc hạt vi cầu máy đo Microtrac S3500 SV: Tiên Thành Nghị 51 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 52 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 53 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 54 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 55 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 56 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 57 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 58 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 59 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 60 Luận văn tốt nghiệp đại học SV: Tiên Thành Nghị CBHD: TS.Hồ Quốc Phong 61 [...]... nào nghiên cứu sản xuất [1] Chính vì lí do đó đề tài Nghiên cứu chế tạo vi n paracetamol vi cầu bằng phƣơng pháp bay hơi nhũ SV: Tiên Thành Nghị 1 Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong tƣơng” đƣợc thực hiện với mục đích cải thiện sinh dƣợc học của thuốc di trì nồng độ điều trị trong thời gian dài 1.2 Mục tiêu nghiên cứu Tìm ra qui trình điều chế vi n vi cầu mang dƣợc chất paracetamol. .. chất/polymer ở vi cầu bào chế từ nhôm tristearat Phân bố kích thƣớc vi cầu phụ thuộc vào tỷ lệ dƣợc chất/polymer và loại chất nhũ hóa kích thƣớc vi cầu giảm khi tỷ lệ dƣợc chất/polymer giảm; với vi cầu bào chế từ Span 80, khoảng phân bố kích thƣớc vi cầu rộng, vi cầu bào chế từ nhôm tristearat khoảng phân bố kích thƣớc hẹp Bề mặt vi cầu: khi tăng tỷ lệ polymer bề mặt vi cầu thu đƣợc mền mại hơn; vi cầu làm... là 1/3 hoặc 1/4 Vi cầu đã bào chế đƣợc dập vi n để kéo dài thời gian giải phóng đến 24 giờ Bào chế vi cầu bằng phƣơng pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tƣơng rất phát triển với nhiều loại chất mang khác nhau Jameela S R và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu với chất mang là poly(ε-carprolacton) chứa albumin (chiết xuất từ huyết thanh bò) [6] Singh D và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu với chất mang... khác 2.1.2 Cấu trúc và cơ chế giải phóng của vi cầu Cấu trúc: trong các hệ giải phóng kéo dài vi cầu có cấu trúc dạng cốt Cơ chế giải phóng dƣợc chất: Hòa tan: khi vi cầu đƣợc chế tạo từ các polymer tan trong nƣớc Ăn mòn: khi vi cầu đƣợc chế tạo từ sáp, chất béo Khuếch tán: khi vi cầu làm từ các polyme không tan trong nƣớc 2.1.3 Các phƣơng pháp bào chế vi cầu 2.1.3.1 Phƣơng pháp đun chảy Dƣợc chất đƣợc... dung môi, lọc và thu sản phẩm Sengen C T đã nghiên cứu bào chế vi n nén từ vi cầu EC chứa DTH, trong đó vi cầu đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tƣơng Hiệu suất của quá trình bào chế vi cầu cao: 89,08% - 94,14% Hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất DTH: 73,37% - 99,55% Khảo sát các yếu tố công thức, kỹ thuật ảnh hƣởng đến hiệu suất, chất lƣợng vi cầu thu đƣợc kết quả là: Hiệu suất không bị... Hiệu suất tạo vi cầu .37 Bảng 4.8 Hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu 38 Bảng 4.9 Tốc độ giải phóng dƣợc chất của các vi cầu 39 Bảng 4.10 Kết quả đo kích thƣớc của vi cầu 41 Bảng 4.11 Hiệu suất tạo vi cầu .42 Bảng 4.12 Hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của của vi cầu 43 Bảng 4.13 Tốc độ giải phóng dƣợc chất của vi cầu 44 Bảng 4.14 Tốc độ phóng thích của vi n nén... Phƣơng pháp bay hơi dung môi từ nhũ tƣơng Đây là phƣơng pháp đơn giản nhất để sản xuất vi cầu Hòa tan polymer vào dung môi thích hợp Sau đó dƣợc chất đƣợc phân tán vào dung dịch polymer Hệ này đƣợc phân tán vào một dung môi ngƣợc pha tạo nhũ tƣơng (nƣớc/dầu hoặc dầu/nƣớc) Bốc hơi dung môi từ pha phân tán bằng cách khuấy trộn hệ ở tốc độ cao và có thể sử dụng nhiệt độ để tăng tốc độ bay hơi Sau khi bay hơi. .. khảo sát đƣa ra điều kiện tối ƣu để tạo vi cầu có hiệu suất cao, hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất tốt 1.3 Nội dung nghiên cứu Khảo sát các yếu tố ảnh hƣởng đến các đặt tính của vi cầu paracetamol nhƣ: hiệu suất, hàm lƣợng thuốc, hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất, tốc độ phóng thích Từ đó đƣa ra điều kiện tối ƣu cho vi cầu paracetamol Xác định hình dạng kích thƣớc của các vi cầu bằng máy đo kích thƣớc hạt Microtrac... chất của các vi cầu paracetamol khác nhau theo thời gian trong dung dịch đệm phosphat pH 7.4 bằng máy quang phổ UV-Vis SV: Tiên Thành Nghị 2 Luận văn tốt nghiệp đại học CBHD: TS.Hồ Quốc Phong CHƢƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan về vi cầu 2.1.1 Khái niệm vi cầu Vi cầu là những tiểu phân rắn, hình cầu hoặc không xác định, chứa dƣợc chất và chất mang, có kích thƣớc từ 1 – 1000 μm, cấu tạo là một khối... đặc tính của vi cầu ………… 34 4.3.1 Ảnh hƣởng tỉ lệ paracetamol- ethyl cellulose đến hình dạng, kích thƣớc vi cầu ………… 34 4.3.2 Ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol- ethyl cellulose đến hiệu suất tạo vi cầu …… 36 4.3.3 Ảnh hƣởng tỉ lệ paracetamol- ethyl cellulose đến hàm lƣợng thuốc và hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu 37 4.3.4 Ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol- ethyl ... KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC  TIÊN THÀNH NGHỊ NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VI N PARACETAMOL VI CẦU BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAY HƠI NHŨ TƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA... trúc chế giải phóng vi cầu Cấu trúc: hệ giải phóng kéo dài vi cầu có cấu trúc dạng cốt Cơ chế giải phóng dƣợc chất: Hòa tan: vi cầu đƣợc chế tạo từ polymer tan nƣớc Ăn mòn: vi cầu đƣợc chế tạo. .. sản phẩm Sengen C T nghiên cứu bào chế vi n nén từ vi cầu EC chứa DTH, vi cầu đƣợc bào chế phƣơng pháp bốc dung môi từ nhũ tƣơng Hiệu suất trình bào chế vi cầu cao: 89,08% - 94,14% Hiệu suất