Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài

BOY TE T R l/ễ N G DAI HOC D l/O C H NễI 0303 ÊQ SOgO NGUYấN Vĩ HIấN LIẻONG NGHIấN Cĩ'U BO CHẫ VIấN NẫN IBUPROFEN TAC DUNG KẫO DI (KHOA LUN TOT NGHIấP DlTOC Sẽ KHO 1998 - 2003) Q lgzti Im'õiuf date QL&i thjuje kiợm,' ầJfajụi t/iau tliiùe hiốti PGS.TS Vễ XUN MINH ThS NGUYấN TRAN LINH Bụ mon Bo chờ Tự 3/2003 dờn 5/2003 HA NễI, 2003 x _ \ c N LễICM ON Em xin by tụ long kfnh v biet on sõu sc toi nhợrng ngu'i thõy d tõn tinh huụng dõn em hon thnh khoõ luõn ny: PGS.TS Vụ Xuõn Minh ThS Nguyờn Trõn Linh Em cỹng xin chõn thnh cõm on cõc thõy cụ giõo bụ mon Bo chộ Trucmg Dai hoc Diroc H Nụi, gia dùnh, ban bố dõ dụng viờn giỹp dụ em quõ trợnh thuc hiờn dờ ti tụt nghiờp H Nụi, thõng nõm 2003 SV Nguyờn Vỹ Hiờn Lircmg MUC LUC Trang DAT VAN DE .1 PHAN - TễNG QUAN 1.1 Dai ctrong vờ thuục tac dung kộo di 1.1.1 Khõi niờm 1.1.2 Phõn loai 1.1.3 ĩu nhuoc diởm cỹa thuục tac dung kộo di 1.1.4 Cõc hờ giõi phụng kộo di 1.1.5 Cụt thõn nirục 1.2 p dung mụ hinh dụng hoc bõc trongxỷ l dft lieu ho tan 1.3 Phuong phõp toi uu hoõ cụng thirc boche dua trờn hm mue tiờu bõc h a i 1.4 Ibuprofen 10 1.4.1 Cụng thuc v trnh chõ't l h o õ .10 1.4.2 Tac dung duoc l v chợ dinh 10 1.4.3 Liờu dựng 11 1.4.4 Tac dung phu v chong chợ dinh 11 1.4.5 Duoc dụng h o c 11 1.4.6 Cõc chộ phõm ibuprofen tõc dung kộo d i 12 1.4.7 Kờt quõ cõc cụng trùnh nghiờn crợu vố dang thuục Ibu TDKD 12 1.5 Gụm xanthan 13 PHAN - THUC NGHIấM V KET QU 15 2.1 Nguyờn võt lieu v phuong phõp thuc nghiờm 15 2.1.1 Nguyờn liờu 15 2.1.2 Thiột bi nghiờn cỹ*u 15 2.1.3 Phuong phõp thuc nghiờm 16 2.2 Kờt quõ thuc nghiờm v nhõn xột 17 2.2.1 Xõy dung duụmg chudn biởu thi mụi tuong quan giựa nụng dụ ibuprofen mụi trucmg ho tan v mõt dụ quang 17 2.2.2 Lua chon cụng thỷc co bõn cho viờn nộn hờ cụt 19 2.2.3 Thiột kờ' thi nghiờm v tụl uu hoõ cụng thu:c viờn nộn Ibu TDKD 22 PHN - KấT LUN V DE XUAT .35 TI LIấU THAM KHO 36 CHĩ GIICHĩ VIẫT TT AIC DCP DDVN EC GX HPMC Ibu LGVV MH TDKD TN USP24 : Tiờu chu an thụng tin Akaike : Dicalci phosphat : Diroc diởn Viờt Nam : Ethyl cellulose : Gụm xanthan : Hydroxypropyl methyl cellulose : Ibuprofen : Luc gõy vụ viờn : Mụ hợnh : Tac dung kộo di : Thi nghiờm : Duỗfc diởn M 24 DAT VAN DE Trong nhỷng nõm gn dõy, thuục TDKD dõ phõt triởn mot cõch nhanh chụng nhỷng ỷng dung rụng rõi cỹa dang bo chộ ny phụng v chỷa bờnh, dõc biờt vụi nhỷng cn bờnh mõn tfnh cn phi diờu tri di ngy nhu : viờm xuong khụp, bờnh tim mach, hen phộ quõn Trờn thi truụng nuục ta hiờn dõ co khõ nhiờu chộ pham TDKD nhirng chu yộu l thuục nhõp ngoai Duoc diởn Viờt Nam cỹng chira co tiờu chuan chộ pham ny Thuục TDKD co khõ nng tri nụng dụ duoc chat hỷu hiờu mõu mot thụi gian di v tien dựng cho nguụi bờnh Ibuprofen l mot thuục khõng viờm, giõm dau, sot, thụi gian bõn hu ngõn ( t l/2 = giụ ), nộu bo chộ dang thuục qui uục thi hiờu quõ khụng cao duoc chat duoc giõi phụng nhanh v hõp thu vo tun hon v bờnh nhõn phi uụ'ng nhiờu lõn ngy co thở gõy tac dung khụng mong muụn Vụi nhỷng uu diởm cỹa dang thuục TDKD thi viờc bo chộ dang thuục ibuprofen TDKD l mue tiờu cỹa nhiờu cụng trinh nghiờn cỷu nhõm dõp ỷng nhu eau cap thiột cỹa bờnh phụng Trong pham vi khoõ luõn ny, chỹng tụi tiộn hnh dờ ti Nghiờn ciru bo chộ viờn nộn ibuprofen tac dung kộo di vụi nhỷng mue tiờu chmh s au: Lua chon duoc cụng thỷc co bõn cho viờn nộn hờ cụt Thiột kộ v tụi uu hoõ cụng thỷc viờn nộn ibuprofen TDKD giõi phụng duoc chõt theo mụ hợnh dụng hoc bõc PHN 1-TễNG QUAN 1.1 DAI CĩONG VE THUOC TDKD 1.1.1 Khõi niờm Thuục TDKD l nhung chộ phõm cụ khõ nõng kộo di quõ trợnh gii phụng v hõp thu dirỗfc chat tir dang thuục nham tri nụng dụ diroc chat mõu vựng diởu tri mot thdi gian di vụi mue dợch kộo di thụi gian dieu tri, giõm so ln dựng thuục cho nguụi bờnh, giõm tac dung khụng mong muụn, nõng cao hiờu quõ diờu tri cỹa thuục [3],[5] 1.1.2 Phõn loai Hinh Dụ thi giõi phụng cõc dang thuục TDKD : Dang quy uục : Dang gii phụng nhõc l a i : Dang giõi phụng kộo di : Dang giõi phụng cụ kiởm soõt MEC : Nụng dụ toi thiởu cụ tac dung diởu tri MTC : Nụng dụ tụi thiởu gõy dục Cụ thở chia thuục TDKD thnh cõc loai sau ( Hinh 1) : - Thuoc giõi phụng kộo di (Sustained-release, prolonged- release, extendedrelease) - Thuoc giõi phụng c6 kiởm soõt ( controlled-release) - Thuoc giõi phong theo chuong trinh ( programmed-release, time-release) - Thuoc giõi phong nhõc lai ( repeat-release) - Thuoc giõi phong tai dich ( target-release, site-specific release) [5] 1.1.3 Uii nhirac diởm cỹa thuoc TDKD *lfu õiờm - Duy tri nong dụ duoc chat mõu vựng diởu tri nờn trõnh duoc dao dụng nong dụ thuoc mõu dõn dộn giõm tac dung phu, tac dung khụng mong muụn cỹa thuoc - Giõm duoc so lõn dựng thuoc nờn trõnh hiờn tuong quờn thuoc, bụ thuoc vụi ngu'ụi bờnh mõn tmh phõi dựng thuoc thụi gian di - Nõng cao SKD cỷa thuoc hõp thu dờu dõn, triờt de hon Trong nhiờu truụng hop thuoc tõp trung toi da tai noi diờu tri nờn nõng cao hiờu quõ diờu - Gim luong thuoc cho cõ dot diờu tri do giõ thnh mot don vi thuoc cao nhung giõ thnh cõ dot diờu tri thõp hon giõ quy uục *Nhuoc õiờm - Nờu cụ hiờn tuong ngụ dục, tõc dung phu, di ỷng thù khụng thõi trự khụi co thộ - Dụi hụi k thuõt bo chờ' cao, uụng quõ trợnh giõi phụng thuoc phu thuục vo rõ't nhiờu yộu tụ' duụng tiờu hoõ, nộu cụ sai sot k thuõt bo chộ hay thay doi sinh l nguoi bờnh dờu cụ thở dõn dộn thõi bai dõp ỹng lõm sng so vụi dụ thiờt kờ' ban du - Chợ cụ ợt duoc chat chộ duoc duụi dang TDKD 1.1.4 Cõc hờ giõi phụng kộo di Co nhiốu dang bo chộ vụi co chộ giõi phụng khõc nham kộo di kh nõng giõi phụng thuục nhu [5]: + Hờ giõi phụng theo co chộ khuộch tan: - Hờ cụt tro khuộch tan - Hờ mng bao khuộch tan + Hờ giõi phụng theo co chộ ho tan: - Hờ mng bao ho tan - Cụt thõn nuục + Hờ giõi phụng theo co chộ trao doi ion + Hờ giõi phụng theo co chộ õp suõt thõm thõu Trong cõc hờ trờn, hờ cụt l dang thuục dờ bo chộ dụ chỹng tụi dõ chon hờ cụt thõn nuục dộ bo chộ viờn nộn ibu TDKD 1.1.5 Cụt thõn nirục + Nguyờn tac cõu tao: Duoc chõt duoc phụi hop polymer thõn nuục, dụng vai trụ nhu cụt mang thuục Khi uụng cụt sở ho tan duụng tiờu hoõ dộ kộo di su giõi phụng duoc chõt Cụt Duoc chõt chua giõi phụng Hợnh Hờ cụt thõn nuộe + Phuang phõp bo chộ: Cụ thộ chộ tao cụt thõn ntroc bng phu'ang phõp tao hat õm hoõc phuong phõp dõp thang + Tõ duoc lm cụt: L keo thõn nuục cụ khõ nõng truong nụ v ho tan nuục nhu natri alginat, gụm adragant, gụm xanthan, dõn chat celullose nhu HPMC, CMC + Quõ trợnh giõi phụng thuục: Sau uụng, duoc chat cot duoc giõi phụng theo cõc birac sau: - Cụt thõm nuục v ho tan duoc chat bờ mõt cụt - Polymer trirong no tao thnh hng ro gel kiởm soõt quõ trinh giõi phụng duoc chat - Mụi truụng ho tan khuộch tõn theo lụp gel, thõm vo cụt ho tan duoc chat v cụt - Dung dich duoc chat khuộch tõn qua lụp gel bờn ngoi Quõ trợnh gii phụng duoc chat cỹa hờ khụng chợ phu thuục vo su ho tan cỹa cụt m phu thuục rõt nhiờu vo su khuộch tõn cỷa duoc chat qua lụp gel Su khuộch tõn ny duoc biởu thi theo phuong trinh Noyộs-Whitney: D : Hờ sụ khuộch tõn cỷa duoc chat h : Bờ dy khuộch tõn A : Bờ mõt tiộp xỹc cỹa hờ vụi mụi truong ho tan Cs : Nụng dụ bõo ho duoc chat C : Nụng dụ duoc chat mụi trucmg ho tan Trong quõ trợnh giõi phụng thù bờ dy lụp khuộch tõn v diờn tfch lụp khuộch tõn thay dụi quõ trợnh giõi phụng thuục nờn toc dụ giõi phụng thuục khụng tuõn theo dụng hoc bac 0, dụ khụ dat nụng dụ hng dinh mõu Tuy nhiờn vụi mot sụ tõ duoc v phuong phõp bo chộ dc biờt cụ thộ chộ tao duoc dang cụt cụ toc dụ giõi phụng thuục tuõn theo dụng hoc bõc + M ot so y eu toõn h huụng dộn su giõi phụng thuoc: - Su gii phong cựa cot thõn nuục chỷ yộu phu thuục vo ban chat polymer, vụi polymer cụ dụ nhụt cng cao cng lm chõm toc dụ gii phụng thuục, su kột hop cõc polymer cụ dụ nhụt khõc sở diờu chợnh duoc toc dụ giõi phụng nhu mong muụn Nhtrng polymer cụ dụ hydrad hoõ cao cng dờ õn mon dụ cng tõng toc dụ giõi phụng - Su giõi phụng phu thuục vo t lờ duoc chõt - ta duoc - Su thõm dung mụi khụng phu thuục vo dụ xụp cỷa cụt m phu thuục vo chmh bõn thõn polymer vi võy lue nộn ft õnh huụng tụi toc dụ giõi phụng duoc chõt [5] 1.2 P DUNG Mễ HINH DễNG HOC BC TRONG Xĩ L Dĩ LIEU HO TAN Viờc xõc dinh toc dụ v mire dụ gii phụng bng trõc nghiờm ho tan l mot yởu tụ quan nhõt quõ trợnh nghiờn cỹu thiởt kở cụng thỹc xõy dung quy trợnh v tiờu chun dụi vụi thuục tac dung kộo di dựng qua duụng uụng Dụ ho tan thuục tự dang thuục rõn duoc mụ t bng cõc mụ hinh dụng hoc dua vo luong thuục ho tan Q (hay % duoc chõt ho tan C) l mot hm sụ theo thụi gian thỹ nghiờm t hay Q = f(t) (hoõc C=f(t)) Mot vi mụ hùnh dụng hoc hay duoc sỹ dung de phõn tich hm sụ Q(t) (hoõc C(t)) nhu' mụ hinh dụng hoc bõc 0, Weibull, Higuchi, Korsmeyer - Peppas Mụ hinh dụng hoc bõc l mot mụ hinh l tuụng cho quõ trợnh gii phụng thuục tự dang thuục giõi phụng kộo di Phuong trợnh giõi phụng duoc chõt cỹa dụng hoc bõc cụ dang : C ( = ^ - ( e + ^ (% ) Trong dụ : C(t) : Phn trõm duoc chõt giõi phụng ụ thụi diởm t W() : Tong luong duoc chõt cụ mõu 0,5a(200)b 0,04a(16)b 180(mg) 0,01a(4)b 6(kP) 0,5a(200)b 0,04a(16)b 180(mg) 0,01a(4)b 8(kP) 0,5a(200)b 0,02a(8)b 180(mg) 0,03a(12)b 6(kP) 0,5a(200)b 0,02a(8)b 180(mg) 0,03a(12)b 8(kP) 0,5a(200)b 0,04a(16)b 172(mg) 0,03a(12)b 6(kP) 0,5a(200)b 0,04a(16)b 172(mg) 0,03a(12)b 8(kP) 0,5a(200)b 0,03a(12)b 180(mg) 0,02a(8)b 6(kP) 10 0,5a(200)b 0,03a(12)b 180(mg) 0,02a(8)b 8(kP) 11 0,5a(200)b 0,02a(8)b 184(mg) 0,02a(8)b 7(kP) 12 0,5a(200)b 0,04a(16)b 176(mg) 0,02a(8)b 7(kP) 13 0,5a(200)b 0,03a(12)b 184(mg) 0,01a(4)b 7(kP) 14 0,5a(200)b 0,03a(12)b 176(mg) 0,03a(12)b 7(kP) 15 0,5a(200)b 0,03a(12)b 180(mg) 0,02a(8)b 7(kP) 16 0,5a(200)b 0,03a(12)b 180(mg) 0,02a(8)b 7(kP) 17 0,5a(200)b 0,03a(12)b 180(mg) 0,02a(8)b 7(kP) Ghi chỹ: a : t lờ cỹa cõc thnh phõn viờn b : khụ'i luong thõt cỷa cõc thnh phõn viờn(mg) * Quart hờ giỹa cõc bien dục lõp v bien phu thuục duac bieu diờn bng phuang trinh bõc hai sau : Ybo + b|Xj + b2X2 + b3X3 + b 12X 1X2 + b 13X |X + b23X2X3 + bj iXj + b22X22 + b33X32 2.2.3.1 Kột quõ khõo sõt Viờn diroc bo chộ theo phirỹng phõp xõt hat irụt vụi ethanol 50% (mue 2.1.3), mụi mờ dõp 300 viờn v duoc dõnh giõ theo cõc tiờu chuan dụ mi mon, dụ ho tan Kột quõ thu duoc bõng v bõng 10 24 Bng : Kột quõ dụ mi mon Thi nghiờm Fm(%) Thi nghiờm Fm(%) 0,123 10 0,138 0,175 11 0,168 0,203 12 0,142 0,115 13 0,143 0,136 14 0,196 0,113 15 0,165 0,133 16 0,165 0,108 17 0,165 0,180 Nhõn xộợ : Theo duoc diộn M 24 quy dinh dụ mi mon khụng quõ 1% dụi vụi viờn nộn Nhu võy, dụ mi mon cua 17 cụng thỷ'c viờn nộn ibuprofen TDKD bng dờu dat tiờu chun ny Bng 10 : Kột quõ % ho tan duoc chõt cỹa cõc cụng thỷc thi nghiờm Thi nghiờm Y! y3 y5 y8 15,1 45,1 76,5 100 12,5 39,4 65,7 100 9,7 32 63 100 7,9 28,7 51,5 87,2 16,8 54,3 100 100 13,5 40,5 67,5 100 11,2 32,8 59,4 100 6,5 17,3 28,1 40,9 9,1 30,3 49,9 89,9 25 10 6,8 21,7 37,9 60,3 11 11 35,3 64,3 100 12 8,4 29,5 5,4 87,3 13 8,9 29,3 53,9 87 14 10,4 34,2 60,3 91,4 15 8,4 29,9 52,7 88 16 7,5 26 47,5 81,2 17 7,1 27,3 51,4 90,8 Nhõn xột: Kột qu bõng 10 cho thõy co su sai khõc rụ rờt gifla cõc dỷ lieu ho tan cựng mot thi diởm, diộu dụ chỷng tụ nh huụng cựa cõc biộn dục lõp lờn cõc biộn phu thuục Y,, Y3, Y5, Yg l khõ lụn 2.2.3.2 Lua chon mụ hinh v xỹ l kờt quõ ho tan * Cõc mụ hinh dụng hoc duoc su* dung de xỹ l kột quõ ho tan bao gụm : mụ hinh Wagner, Bõc 0, Weibull, Higuchi, Hixon-Crowell, Korsmeyer - Peppas, Hopfenberg, Quadratic, Logistic Mụ hinh phự hop nhõt duoc lua chon dua trờn tiờu chuan thụng tin Akaike(dụ l mụ hinh cụ giõ trj ny thõp nhõt) Sỷr dung phõn mộm tu tmh MathCAD dộ tmh toõn cõc giõ tri AIC tuong ung vụi mụi thi nghiờm Kột qu duoc ghi bõng 11 Bõng 11 cho thõy mụ hinh dụng hoc bõc cụ cõc giõ tri AIC luụn dat duoc giõ tri nhụ nhõt so vụi cõc mụ hinh cụn lai Hinh duụi dõy biởu diờn % ho tan cỹa cụng thỹc thi nghiờm l mot vf du diởn hinh chỹng tụ dụ thi giõi phụng duoc chõt tir cụt gụm xanthan cụ khõ nõng tuõn theo dụng hoc bõc 26 128,8 151,6 163,1 184,7 106,0 153,3 159,3 140,3 174,2 164,0 144,9 183,7 183,8 173,1 184,4 182,0 177,4 104,5 116,0 142,7 151,5 80,3 119,5 137,0 34,1 142,5 104,9 117,5 149,6 148,4 137,4 151,2 147,4 149,3 129,0 153,5 163,9 187,0 107,3 154,3 160,5 153,1 176,6 172,2 146,7 185,8 185,9 174,8 186,7 185,3 179,6 115,8 131,2 150,9 164,0 91,5 134,2 145,6 20,0 154,6 121,2 127,7 162,2 162,2 152,4 164,3 159,3 159,3 38,6 79,9 98,9 128,1 32,1 79,7 101,0 113,7 70,7 88,6 78,6 108,7 134,8 113,6 137,8 120,1 101,4 Logistic Korsmeyer -Peppas Hixon Crowell 132,9 155,5 165,3 187,3 110,8 156,4 161,3 139,7 176,9 167,0 148,2 185,6 186,1 176,5 187,2 184,6 180,1 Quadratic 113,9 32,9 129,2 24,6 149,0 115,5 162,0 88,8 89,5 28,8 132,3 5,2 143,6 112,4 18,1 66,1 152,6 88,8 119,3 37,4 125,7 77,3 160,3 91,9 160,2 76,5 150,4 77,2 162,3 83,2 157,4 93,6 157,4 106,8 Hopfenberg 10 11 12 13 14 15 16 17 Higuchi TN \ Weibull MH Bac \ Wagner Bng 11 : Kột quõ cõc giõ tri AIC cỹa cõc cụng thirc thi nghiờm 100 A"' G /C3 O 80 60 p fl S 40 20 ! ( ! | - 100 200 300 400 Thụri gian(phut) Hinh Do thi giõi phụng diroc chõt cỹa thi nghiờm 27 500 179,8 213,9 212,4 248,0 153,8 214.9 211,3 217,7 235,7 233,1 197,8 247,9 249,2 238,7 249,2 244,7 233,8 2.2.3.3 Phõn tich kờ't quõ thuc nghiờm Dira trờn cõc bien X,, X2, X3 dõ lua chon trờn duoc thay doi mue, bao gom 17 thi nghiờm duoc thuc hiờn nhm dõnh giõ ton diờn mire dụ õnh huụng cỹa lue gõy vụ viờn F , gụm xanthan, talc vụi AIC, Y,, Y3, Y5, Y8 Kột qua phõn tich hụi quy ghi bng 12 Bõng 12 : Kột quõ phõn tich tuang quan hoi quy bõc hai AIC (p) 89,2565* K (8,02.10'6) -12,7087* tằ! (0,025601) 24,1831* b2 (0,001036) -4,13556 b3 (0,388577) -3,1477 b 12 (0,454618) -2,97591 ^13 (0,478647) -0,673777 ^23 (0,870252) -10,2618 bu (0,178991) 3,24448 ^22 (0,651186) -5,87612 -'-33 (0,42079) R2hiờuchùnh 0,707 Hờ sụ hụi quy Y, (P) 7,71001* (1,63.106) -1,20578* (0,005691) -2,0541* (0,00028) 0,065238 (0,837759) 0,176908 (0,535214) -0,282033 (0,333165) -0,337092 (0,254105) 0,493376 (0,327626) 1,03029 (0,06397) 1,02194 (0,065674) 0,842 y3 y5 y8 (P) 27,2393* (1,42.10'6) -4,45216* (0,00409) -6,42295* (0,000159) 0,084437 (0,938897) 0,486434 (0,620533) -1,06123 (0,29581) -1,20216 (0,241407) 0,672259 (0,691155) 2,7831 (0,13014) 2,66537 (0,144584) 0,800 (P) 49.0968* (3,49.10"7) -9,84105* (0,000401) -11,0283* (0,000199) -0,13341 (0,94242) 0,757812 (0,59968) -2,3374 (0,133861) -2,44835 (0,119048) 0,418944 (0,865403) 5,16689 (0,066756) 4,74256 (0,086829) 0,871 (P) _ 85,8221* (7,86.10'8) -9,66036* (0,003171) -9,44589* (0,003572) -2,90303 (0,227994) -5,03697* (0,035764) -3,96612 (0,080464) -4,25217 (0,064738) -2,03554 (0,563309) 5,10296 (0,172185) 2,3216 (0,511369) 0,760 Ghi chỹ : Dau * bõng 12 biởu thi giõ tri cõc hờ sụ cụ y nghợa thụng kờ (p 75% + Dụ dụng dờu khdi luong + Dinh tmh, dinh luong PHAN - KẫT LUN V DE XUT 3.1 KấT LUN Sau quõ trinh thuc nghiờm, chỹng tụi thu duoc mot sụ kột quõ sau: Vờ lira chon diùoc cụng thỹc co bõn : Trờn co sụ cụt truong nụ ho tan vụi gụm xanthan, dõ so sõnh giựa cõc tõ duoc, chon lactose lm tõ duoc tao kờnh khuộch tõn Vờ lira chon cụng thỹc bo chộ tụi uu : Dua trờn mụ hinh dụng hoc bõc 0, dõ khõo sõt õnh huụng cỷa cõc biộn dục lõp : t le gụm xanthan, t lờ tõ duoc tron, LGVV dộn khõ nõng kộo di giõi phụng duoc chõt v dụ bờn co hoc cỹa viờn Kột quõ khõo sõt cho thõy : giụi han khõo sõt, hai yộu tụ õnh huụng dộn khõ nõng giõi phụng duoc chõt cỹa viờn l gụm xanthan v LGVV (talc cụ õnh huụng khụng dõng kở) Trờn co sụ xir l sụ liờu theo mụ hinh giõi phụng, dõ lua chon duoc cụng thuc bo chộ tụi uu cho viờn TDKD cụ khõ nõng giõi phụng duoc chõt theo dụng hoc bõc Dụng thụi de xuõt phuong phõp bo chộ v mot sụ chi tiờu chõ't luong cho viờn Trờn dõy chi l nhỷng kờt qu khõo sõt buục dõu vi quy mụ cỷa thuc nghiờm cụn nhụ, chua dỹ diốu kiờn dở kiởm soõt hờ't cõc yờ'u tụ' k thuõt quõ trùnh bo chộ 3.2 DE XUT Tiờ'p tue nghiờn cỷu sõu hon vờ õnh huụng cỹa cõc tõ duoc v t lờ tõ duoc dmh dờ'n khõ nõng giõi phụng duoc chõt cỹa viờn nộn ibuprofen tõc dung kộo di Khõo sõt thờm cõc phuong phõp bo chờ' khõc dở chờ' tao viờn nộn ibuprofen tõc dung kộo di nhu : phuong phõp dõp thang, phuong phõp xõt hat khụ 35 TI LIEU THAM KHO TIấNG VIấT Bụ Y te (2002), Duac diởn Viờt Nam III, Nh xuõt bn y hoc, tr 140141 Pham Thi Hong Diờp (2001), Nghiờn cỷu bo ch ộp ellet diclofenac natri TDKD, Luõn võn thac sợ diroc hoc, Trirong dai hoc Duoc H Nụi Nguyờn Thi Lai (1997), K thuõt sõn xuõt nhợtng chờ'pham thuụ'c uụng cụ tac dung kộo di, Ti liờu sau dai hoc, Trung dai hoc Duoc H Nụi Vụ Xuõn Minh (1999), Dai cuang vờ sinh duỗfc hoc, Ti liờu sau dai hoc, chuyởn dờ k thuõt bo chở v sinh duoc hoc, Trung dai hoc Duoc H Nụi Vụ Xuõn Minh (1997), Thuụ'c tac dung kộo di dựng qua duựng uụng, Ti liờu sau dai hoc, chuyởn dộ k thuõt bo chở v sinh duoc hoc, Trung dai hoc Duoc H Nụi Khõnh Thi Nhi (2001), Nghiờn cỷu bo chộ pellet ibuprofen tõc dung kộo di, Luõn võn thac si duoc hoc, Trung dai hoc Duoc H Nụi Nguyờn Hong Nhung (2001), Nghiờn cỷu bo chộ viờn nộn ibuprofen tõc dung kộo di trờn ca sụ vi eau, Khoõ luõn tụt nghiờp duoc si khoõ 51, Trung dai hoc Duoc H Nụi Dinh Thi Thu Thu (2000), Nghiờn cỷu bo chờ viờn nộn ibuprofen tõc dung kộo di, Khoõ luõn tụt nghiờp duoc sợ khoõ 50, Trung dai hoc Duoc H Nụi 36 TIẫNG ANH Tilak R Bhardwai, Meenakshi Kanwar, Roshan Lai, Anubha Gupta (2000), Natural Gums and Modified Natural Gums as Sustained-release Carriers, Drug Devel Indus Pharm., 26(10), pp 1025-1038 10 C De Brabander, C Vervaet, L Piermans, J.P Remon (2000), Matrix mini-tablets based on starch/ microcrystalline wax mixtures, Int J Pharm, 199, pp 195-203 11 Bristish Pharmacopoeia (2001), Vol II, Appendix XVII Friability of Uncoated Tablets 12 Paulo Costa, Josộ Manuel Sousa Lobo (2001), Modeling and comparison of dissolution profiles, Eur Pharm Sci., 13, pp 123-133 13 Philip J Cox, Karrar A Khan, Dalc L Munday, Jomjai Sujjaareevath (1999), Development and ộvaluation of a multiple-unit oral sustained-release dosage form for S(+)-ibuprofen : prộparation and release kinetics, Int J Pharm, 193, pp 73-84 14 Gui Majid Khan, Jia-Bi Zhu (1999), Studies on drug release kinetics from ibuprofen-carbomer hydrophylie matrix tablets : influence of coexcipients on release rate of the drug, Journal o f Controlled Release, 57, pp 197-203 15 Kathleen Parfitt (1999), Martindale, the complộtộ drug reference thirty-second ộdition, Pharmaceutical Press, Vol I, pp 44-45 16 T Kristmundụttir and K.Ingvarsdụttir (1994), Ibuprofen microcapsules : The effect of production variables on microcapsule properties, Drug Devel Indus Pharm., 20(5), pp 769-778 37 17 Gareth A Lewis, Didier Mathieu, Roger Phan-Tan-Luu (1999), Pharmaceutical Expộrimental Design, Marcel Dekker, Inc , pp 351 411 18 Physicians Gen Rx-Drug Information (1996), Mosby, pp II-1119_II1123 19 The United States Pharmacopoeia 24, the national formulary 19 (2000), United States Pharmacopoeial Convention, Inc., pp 854-856, 2537-2538 20 G WeiB, A Knoch, A Laicher, F Stanislaus and R Daniels (1993), Microencapsulation of ibuprofen by a coracervation process using Eudragit L100-55 as an enteric polymer, Drug Devel Indus Pharm., 19(20), pp 2751-2764 38 [...]... dtfcmg chuõn biờu thi moi tifong quan gi&a nụng dụ ibuprofen trong mụi trtfcmg ho tan v mõt dụ quang * Pho UV-Vis cỹa dung dich ibuprofen 200}iglml trong mụi trung ho tan : Nhm xõc dinh buục sụng thich hop dộ dinh luong ibuprofen giõi phụng vo mụi trung ho tan, mot dung dich ibuprofen cụ nụng dụ 200|ag/ml trong dung dich dờm pH 7,2(tuong duong nụng dụ ibuprofen giõi phụng tự viờn nộn trong mụi trung... buục sụng 262 nm vụi giõ tri D = 0,289 Chon buục sụng ny dở xõy dung dung chun ibuprofen trong mụi trung ho tan 17 >U M jù'y t Graph 6 - Ibuprofen 200 pg_ml X: 262.0444, Y: 0.289772 Hinh 4 Pho UV-Vis cỹa dung dich ibuprofen 200 [~ig/ml * Xõy dung õung chuan cỹa ibuprofen trong mụi tricựng ho tan Pha cõc dung dich chuan ibuprofen cụ nụng dụ xõc dinh, do mõt dụ quang cỷa dung dich ny Vở dụ thi biởu diờn... Hinh 3 Sa dụ tụi iru hoõ dụng thoi nhiộu biộn phu thuục sur dung hm mue tiờu bõc hai 9 1.4 IBUPROFEN 1.4.1 Cụng thifc v tinh chõt l hoõ Cụng thỷc phõn tỹ :C13H l80 2 Khụi luong phõn tỹ : 206,29 Cụng thỹc cõu tao: - Tờn khoa hoc: Benzen acetic acid, oc- methyl-4(2- methylpropyl) Hoõc p.isobutyl hydratropic acid Ibuprofen duoc tong hop tự isobutylbenzen - Tmh chõt l hoõ : + Ibuprofen l bụt kột tinh... pellet ibuprofen TDKD vụi cõc tõ duoc EC, HPMC, Tween 80 [6] - Chộ tao vi eau Ibu vụi chõt mang EC bng phuong phõp bục hoi dung mụi tự nhỹ tuong cụ khõ nõng kộo di su giõi phụng Ibu [7] - Nghiờn cựu bo chộ viờn nộn Ibu TDKD vụi cõc tõ duoc Eudragit, EC, carbopol, HPMC [8] Thộo cõc nghiờn cỹu trờn dõy vờ dang thuục ibuprofen TDKD thợ dụ thi gii phụng duoc chõt tự cõc dang thuục ny chua tuõn theo mụ hinh dụng. .. - May thỹ dụ ho tan Vankel VK 7010 (M) , gõn vụi bụ phõn bom mõu tu dụng v mõy quang pho UV-Vis Cary 50 Tablet, duoc diờu khiởn bng phõn mờm Cary Win UV \Dissolution - Cõn xõc dinh dụ õm Satorius MA 30 (Dỹc) 15 2.1.3 Phiùong phõp thuc nghiờm * Phuang phõp bo chộ viờn nộn ibuprofen TDKD: - Dựng phucmg phõp xõt hat uụt vụi ethanol: ibuprofen, gụm xanthan v tõ duoc tao cụt duoc nghiờn min, trụn dờu theo... do mõt dụ quang ụ buục sụng thich hop, cụ so sõnh vụi mot dung dich ibuprofen biờt truục nong dụ 16 * Phuang phõp thiột k ộ v toi uu hoõ cụng thỷc viờn nộn ibuprofen TDKD: Thiột kộ diroc su" dung l thiột kộ mang don hợnh cụ dua thờm mot biộn dục lõp(LGVV) Dỷ liờu duoc xỷ l bng phõn mờm Modde 5.0 * Phuang phõp mụ hinh hoõ su giõi phụng ibuprofen tự viờn nộn : Vụi su tro giỹp cỹa phõn mờm MathCAD, dỷ liờu... phõn ete v trong 1,5 phõn aceton Tan duoc trong dung dich kiộm loõng cỹa hydroxyd v carbonat Nhiờt dụ nong chy 75-77C + Ibuprofen l mot acid hỷu co yộu 1.4.2 Tac dung duac l v chợ dinh - Ibuprofen l duoc chõt cụ tõc dung chụng viờm, giõm dau v ha sot do no ỹc chộ tong hop prostaglandin - Ibuprofen duoc sỹ dung dộ lm diu con dau do dau nỹa dõu, dau sau phõu th u õ t, dau thõp khụp - Chi dinh trong cõc truụng... mụ, giõm kh nõng nhùn, tõng thụi gian dụng mõu v lm tng huyột õp + T le >1%: Buụn non, o nụng, ia chõy, dau bung, khụ tiờu, tõo bon, dau do chuụt rut, chụng mõt, choõng võng, dau dau, phõt ban, noi mun ụ d a * Chụng chợ dinh: - Mõn cõm vụi thuục - Suy tộ bo gan nõng, suy thõn nõng - Phu nỹ cụ thai v cho con bỹ - Trố em duụi 12 tuoi 1.4.5 Duoc dụng hoc * Hõ'p thu: ibuprofen duoc hõp thu nhanh sau khi... hinh dụng hoc bõc 0) AIC > min Dụ mi mon Fm < 1% Luc gõy vụ viờn F 6-8 kP 22 * Lua chon cõc bien dục lõp: Cõc biộn dục lõp duoc lua chon dua trờn kột qu khõo sõt cụng thỹc co bn Vờ ta duoc chỹng tụi khõo sõt nh hu'ụng cỹa tõ duoc tron (talc), bụi vợ trong viờn nộn TDKD, tõ duoc tron dụng thụi l tac nhõn kiởm soõt giõi phụng Vờ õnh huang cỹa k thuõt bo chộ, chỹng tụi chon LGVV l yộu tụ cụ khõ nõng tõc dụng. .. sau (bng 13) Bng 13 : Thnh phõn viờn Ibu TDKD 200 mg Ibuprofen (100%) Talc 200,00 mg 9,92 mg Gụm xanthan 12,00 mg 8 kP F 178,08 mg Lactose Tien hnh bo chộ viờn ibuprofen TDKD theo cụng thu'c v phuong phõp chon duoc trờn, kiởm tra lai cõc biộn phu thuục dõ thu duoc kột quõ trợnh by trong bng 14 v hinh 10 Bng 14 : Cõc bien phu thuục cỹa viờn nộn Ibuprofen TDKD Biộn phu thuục Theo du bõo Thuc nghiờm ... dung chun ibuprofen mụi trung ho tan 17 >U M jù'y t Graph - Ibuprofen 200 pg_ml X: 262.0444, Y: 0.289772 Hinh Pho UV-Vis cỹa dung dich ibuprofen 200 [~ig/ml * Xõy dung õung chuan cỹa ibuprofen. .. v cho bỹ - Trố em duụi 12 tuoi 1.4.5 Duoc dụng hoc * Hõ'p thu: ibuprofen duoc hõp thu nhanh sau uụng v dinh nụng dụ dat duoc sau uụng - giụ * Phõn bụ: ibuprofen vo vụng tuõn hon v liờn kột vụi... quan gi&a nụng dụ ibuprofen mụi trtfcmg ho tan v mõt dụ quang * Pho UV-Vis cỹa dung dich ibuprofen 200}iglml mụi trung ho tan : Nhm xõc dinh buục sụng thich hop dộ dinh luong ibuprofen giõi phụng