Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài

Trong đó việc nghiên cứu, thiết, kế các dạng thuốc tác đụng kéo dài hiện đang được các nhà bào chế đặc biệt quan tâm bởi tính ưu việt của nó trên lâm sàng như: nâng cao sinh khả dụng, gi

Bộ YTẾ

LÊ THỊ KIM ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NÉN IBUPROFEN

TÁC DỤNG KÉO DÀI

K H O Á LUẬN TỐ T N G H IỆP Dược s ĩ K H O Ấ 59 (2004 - 2009)

Người hướng dẫn : ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên

Nơi thực hiện : Bộ môn Công nghiệp Dược

Phòng thí nghiệm G M P Thời gian thực hiện: từ 12/2008 đến 5/20Ữ9

H À NỘ I, 5 - 2009

Ket-noi.com blog giao duc chia se

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình tới :

ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên

Là người thầy dã tận tỉnh chỉ bảo và hết lòng giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khỏa luận, nhờ dó tôi có thổ hoàn thành được khóa luận tốt nghiệp này

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc của mình tới các thầy cô giáo bộ môn Công nghiệp Dược, các cán bộ phụ trách phòng thí nghiệm GMP và công ty Dược khoa, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đd tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu, phòng Đào tạo cùng toàn thể các thầy cô, cán bộ trường Dại học Dược Hà Nội đã tận tình dạy dỗ tôi Irong suốt những năm tháng học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn của mình đến những người thân, gia đình

và bạn bè đã giúp đỡ vả ủng hộ tôi trong suốt thời gian qua

Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2009

MỤC LỤC

ĐẶT VÁN Đ Ề í

PHẦN I-T Ỏ N G QUAN 2

1.1 THUÓC TẢC DỤNG KÉO D À i 2

1.1.1 Khải niệm 2

1.1.2 Phân loại 2

1.1.3 ư u điểm và hạn c h ế 3

1.1.4 Một sổ hệ thuổc tác dụng kéo dài dùng đường uống 4

1 1.5 v ề tá dược sáp ong 6

1.2 IBUPROFEN 7

1.2.1 Công thức hóa học 7

ỉ 2.2 Tính chất lý h ó a 8

1.2.3 Dược động học 8

1.2.4 Tác dụng dược l ỷ 8

1.2.5 Chỉ định 9

1.2.6 Chống chỉ định 9

1.2.7 Tác dụng không mong muốn và tương tác th u ố c 9

1.2.8 Liều d ù n g 10

1.2.9 Các chế phẩm ibuprofen tác đụng kéo dài có trên thị trường 10

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u VÈ IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI i 1 1.3.1 Các nghiên cứu trên thể g iớ i 11

1.3.2 Các nghiên cửu trong nước 15

PHÀN II -T H Ụ C NGHIỆM VÀ KÉT Q UẢ 17

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỤC NGHIỆM 17

2.1.1 Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cử u 17

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 18

2.2 KÉT QUẢ T H ựC NGHIỆM VÀ NHẬN X É T 21

2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ ibuprofen

Ket-noi.com blog giao duc chia se

và mật độ quang trong môi trường hòa tan 21

2.2.2 Xây dựng công thức viên nén ibuprofen tác dụng kéo d à i 23

2.2.3 Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công Ihức viên nén ibuprofen tác dụng_kco dài 29 2.2.4 Khảo sát một sổ chỉ ticu chất lượng của viên ibuprofen tác dụng kéo 38

dài bào chế theo công thức tối ư u 38

2.3 BÀN LUẬN 40

2.3.1 v ề lựa chọn tả dược cho công thức viên ibuprofen tác dụng kéo d à i 40

2.3.2 v ề kỹ thuật bào chế viên ibuprofen tác dụng kéo dài 41

2.3.3 v ề thiết kể thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chể viên ibuprofen 41

2.3.4 v ề mô hình động học giải phóng dược chất của viên ibuprofen tác d ụ n g

kéo đài 41

PHÀN 3 - KÉT LUẬN VÀ ĐẺ XUẤT 43

3.1 KÉT LUẬN ế 43

3.2Ể ĐÈ XUẤT 43

Ket-noi.com blog giao duc chia se

ĐẬT VẤN ĐÊ •

Trong những năm gần đây, nhờ việc áp dụng những thành tựu khoa học- công nghệ hiện đại và sự phát triển của ngành sinh dược học bào chế, đã mở ra nhiều hướng đi mới cho ngành công nghiệp được phẩm Trong đó việc nghiên cứu, thiết, kế các dạng thuốc tác đụng kéo dài hiện đang được các nhà bào chế đặc biệt quan tâm bởi tính ưu việt của nó trên lâm sàng như: nâng cao sinh khả dụng, giảm

số lần dùng thuốc cho người bệnh, duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu, giảm tác dụng không mong muốn của thuốc Điều này có ý nghĩa đặc biệt với những bệnh nhân mắc bệnh mạn tính, phải điều trị dài ngày

Ibuprofen là một thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, hấp thu tổt qua đường tiêu hóa và có thời gian bán thải ngắn (í 1/2 = 2 giờ), do đó nếu bào chế dạng thuốc quy ước thì hiệu quả điều trị không cao do dược chất giải phóng nhanh và hấp thu vào tuần hoàn ngay nên bệnh nhân phải uổng nhiều lần trong ngày và có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn

Chính vì vậy, việc cải thiện dạng bào chế quy ước của ibuprofen nhằm khắc phục những nhược điểm trên là mục tiêu của nhiều nghiên cứu nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị cần thiết

Hiện nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu cho ra đời các chế phẩm ibuprofen TDKD, nhưng trong nước vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất được chế phẩm này Hiện cũng đã có một vài nghiên cứu về ibuprofen tác dụng kéo dải, để tiếp tục hưởng đi ẩy chúng tôi tién hành đề tài:

“ Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài”

Với những mục tiêu chính như sau:

1 Lựa chọn tá dược kéo đài giải phóng cho công thức viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài

2 Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hỏa công thức bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài 12 giờ

1Ket-noi.com tai mien phi tai lieu

Hình 1 Đồ thị nồng độ thuốc trong máu của các dạng bào chế

Trong đó: Cp- nồng độ thuốc trong máu

A- Thuốc quy ước

B- Dạng nhác lại

C- Dạng giải phóng có kiổm soát

D- Dạng giải phỏng kéo dài

MEC- Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị

MTC- Nồng độ tối thiểu gây độc

■ Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release).

■ Thuốc giải phỏng kéo dài (prolonged release, sustained release, extended release, retard, )

■ Thuoc giải phóng có kiểm soát {controlled release)

■ Thuốc giải phóng theo chương trình (programed release)

* Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site-specific release)

1.1.3 Ưu điểm và hạn chế

a Ưu điểm

So với một số dạng thuốc quy ước, thuốc TDKĐ có một số ưu điểm sau [2]:

Duy trì được nồng độ dược chat trong máu trong vùng điều trị nên tránh được dao động nồng độ thuốc trong máu dẫn đển giảm tác dụng không mong muổn của thuốc

- Giảm dược sổ lần dùng thuốc nên Iránh được hiện tượng quên thuốc, bỏ thuốc với người bệnh mãn tính, phải dùng thuốc trong thời gian dài

- Cải thiện và nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt đẻ hơn Trong nhiều trường hợp, tập trung được nồng dộ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy tối đa tác dụng của íhuốc

- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước, nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm

b H ạn chếBên cạnh rất nhiều ưu điểm, thuốc TDKD cũng có những mặt hạn chế sau [2]:

- Nểu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thi không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được

- Thuốc TDKD ỉ à những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều yểu tổ, nểu có

* sai sót về bào chế hay thay đổi sính học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn

đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý dồ thiết kế ban đầu

- Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng TDKD

3

1.1.4 Một số liệ thuốc tác dụng kéo dài dùng đưòng uổng

Dựa vào cơ chế giải phóng dược chất, cỏ thể chia thuốc TDKD ra thành một

số hệ [2]:

Hệ cốt gồm: cốt hòa tan, cốt ăn mòn, cốt khuếch tán và cốt trao đổi ion

Hệ màng bao gồm: Mảng bao hòa tan và màng bao khuếch tốn

Hệ thẩm thấu

Trong phạm vi khóa luận này, chúng tôi tập trung vào hệ cốt ãn mòn và hòatan

■ Cốt sơ nưóc ăn mòn

- Nguyên lắc cẩu tạo: dược chất được phối hợp với sáp hay chất béo đóng vai

trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ bị ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất

OiiỤC r.lũĩt phân (till tiong cot

Tto&i tiế m tta n đSu Thtíĩ đ ề m t

- Tả dược tạo cẩt: là các tá dược sơ nước bị ăn mòn, thủy phân bởi hệ men

hay pH trong đường tiêu hóa, trong đó chù yếu là các sáp và tá được béo (alcol béo, acid béo và các ester của chúng, dầu hydrogen hóa ), các polyme ăn mòn theo pH (Euđragit, cellulose acetat phtalat ,)

Sau khi uống, cốt sẽ bị thủy phân và ăn mòn dần dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột Dược chất bị lộ ra khỏi bề mặt và được hòa tan Do vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc vào điều kiện ngoại mỏi (pH, hệ m en ).

Cũng như cốt thân nước, tốc độ giải phóng được chất không tuân theo động học bậc 0 nên khó đạt đưực nồng độ hằng định trong máu Quá trình giải phóng dược chất cũng tỷ ỉệ thuận với căn bậc hai của thời gian như với dạng cốt nói chung

Để điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất của hệ, đôi khi người ta còn cho thêm vào cổt các tá dược thân nước

- Một sổ yểu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất:

Các diều kiện ngoại môi như pH đường tiêu hóa, hoạt động của hệ men ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng dược chất

Bản chất dược chất, bản chất tá dược, kích thước tiểu phân của dược chất, tỷ

lệ dược chất- tá dược

Các thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế như: lực nén, kích cỡ hạt, phương pháp tạo h ạ t đều ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng dược chất

■ cổt thân nưóc

- Nguyên tắc cấu tạo', dược chất được phối hợp với polyme thân nước, đỏng

vai trò như cốt mang thuốc Khi uổng cốt sẽ hòa tan trong đường tiêu hóa để kéo dài

sự giải phóng dược chẩt

- Tá dược tạo cốt: là chẩt keo thân nước có khả năng trương nở và hòa tan

trong nước như natri alginat, gôm adragant, gôm xanthan, dẫn chất cellulose như HPMC, CMC

- Phương pháp bào chế: phương pháp tạo hạt ướt hoặc phương pháp đập

thẳng,

- Quá trình giải phỏng dược chất: cốt thấm nước và hòa tan dược chất ở bề

mặt cốt Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soảt quá trình giải phóng dược chất Môi trường hòa tan khuếch tán theo lớp gel, thấm vào trong cốt, hòa tan dược chất và cốt Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra ngoài

5

Quá trỉnh giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc nhiều vào sự khuếch tán của dược chat qua lớp gel Sự khuếch tán này được biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:

- = — x A x ( C s-C)

dt h

D: Hệ số khuếch tán của dược chất,

h: Be dày khuếch tán

A: Bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan,

c s: Nồng độ bão hòa dược chất

C: Nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan

Trong quả trình giải phóng dược chất thì bề dày lớp khuếch tán và điện tích lớp khuếch tản thay đổi nên tốc độ giải phóng thuốc không theo động học bậc 0, do

đó khó đạt nồng dộ hằng định trong máu

- Một sổ yểu tổ ảnh hưởng đến sự giãi phóng dược chất:

Sự giải phóng dược chất của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng thuốc, kết hợp các polymc có độ nhớt khác nhau sẽ điều chỉnh được tốc độ giải phóng như mong muôn

Ngoài ra, còn phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất - tá dược

Sự thấm đung môi không phụ thuộc vào độ xốp của cốt mà còn phụ thuộc vào bản thãn polyme, do đó lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất

1.1.5 v ề tá (lirọc sáp ong

Sáp ong có 2 loại: Sáp vàng {Yellow beeswax, Ceraflava).

Sáp tráng (White beeswax, Cera alba).

» Nguồn gốc và thành phần hóa học:

- về nguồn gốc: sáp vàng là sáp tự nhiên, thu được từ tổ ong cùa ong mật Âpis

mellifera Sáp trắng là chất được tẩy trắng từ sáp ong tự nhiên.

- v ề thành phần hỏa học: sáp ong chứa từ 70-75% hỗn hợp các loại ester khác nhau cùa các alcol mạch thẳng có số nguyên tử carbon từ 24-36 và các acid

hữu cơ mạch thẳng Ester chủ yếu có trong sáp là myricyl palmitat Ngoài ra, còn cỏ cả acid tự do (14%), carbohydrat (12%), cùng với 1% alcol tự do và ester stearic của các acid béo.

- Sáp không độc và không gây kích ứng

■ Ú ng dụng:

Sáp ong được sử dụng rộng rãi trong thực phẩm, mỹ phẩm và các sản phẩm bánh kẹo,

Trong lĩnh vực được, sáp ong được sử dụng làm tá dược điều chỉnh thể chất,

tá dược tạo độ ổn định trong các công thức thuốc mỡ và kem, làm tá dược bóng trong các viên bao đường

Ngoài ra, sáp ong còn có tác đụng kiểm soát giải phóng rẩt tốt, do đó có thể được sử dụng trong các viên TDKD Vi cầu làm từ sáp ong được sử dụng trong các thuốc uống làm chậm quá trình hấp thu của các dược chất từ dạ dày, cho phép phần lớn quá trình hấp thu xuất hiện trên dải ruột [28], 136]

1.2 IBUPROFEN

1.2.1 Công thức hóa học

Công thức phân tử: C i3H 1g02

Khổi lượng phân tử; 206,3

r

Công thức câu tạo:

7

Tên khoa h ọ c:

a - methyl - 4 - ( 2 - methylpropy]) benzen — acetic acid

( p.isobutyl hydratropic acid )

Nguồn gốc: ibuprofen là dẫn xuất của acid phenyl propionic, được tổng hợp từ Isobutylbenzen [4], [35], [36]

1.2.2 Tỉnh cliất lý hóa

- Bột kết tinh màu tráng hay tinh thể không màu Thực tể không tan trong nước, tan trong 1,5 phần cồn, trong 1 phần cloroform, trong 2 phần ether và trong 1,5 phần accton Tan vô hạn trong diclromethan Tan được trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyđ và carbonat

- Nhiệt dộ nóng chảy: 75 - 78’C Trong điều kiện không có oxy, lbuprofen rất bền vững, ngay cả ở nhiệt độ rấl cao (105 - 110°C), trong ít nhất 4 ngày

- Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu (pKa = 5 ,3 ); pKa (Irong ethanol 60%) là 5,2 [3], [6], [33], [34]

1.2.3 Dưọc động học

- H ấp thu: ibuprofen hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ tối đa irong máu sau khi uổng từ 1 - 2 giờ Thức ăn làm tăng hấp thu

- Phân bố: ibuprofen được đi vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyểt

tương rất cao (90 -99%), Thể tích phân bổ: v d = 0,15 L/kg

- Chuyến hóa: ibuprofen được nhanh chóng chuyển hóa qua gan thành dạng hydroxyl và carboxyl

- T hải trừ : ibuproíen thải trừ rấl nhanh qua thận và nước tiểu, 24 giờ sau khi uống thuốc thải trừ gần như hoàn toàn Khoảng ỉ % thải trừ ở dạng không đổi

và 14% dưới dạng liên hợp t ,/2 là 2 giờ [3], [6], [33], [34], [35]

1.2.4 Tác dụng dưọc lý

Ibuprofen là thuốc chổng viêm không steroid, có tác dụng giảm đau, hạ sốt

và chống viêm, Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế hoạt động của c o x(cyclooxygenase) do đó ngăn tạo ra prostagladin, thromboxan và các sản phẩm

khác của cyclooxygenase Ibuprofen cũng ức chế tổng hợp prostacyclin ở thận và

có thể gây nguy cơ ứ nước đo làm giảm đòng máu tới thận

Ibuprofen có tác đụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhưng kém Indomethacin.Ibuprofen là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [3], [6], [33], [35]

1.2.5 Chỉ định

Ibuprofen được chỉ định trong các trường hợp đau và viêm từ nhẹ đến vừa: thống kinh, nhức đầu, đau răng, viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cơ ,

Ngoài ra, thuốc còn được đùng đơn độc hay phối hợp với thuốc giảm đau gây ngủ để giảm bớt liều dùng của nhóm thuốc này Hạ sốt ở trẻ em Ị 3j, [6], [33], [35]

1.2.6 Chổng chỉ định

Không dùng ibuprofen với: bệnh nhân mẫn cảm với thuốc, loét dạ dày tá tràng tiến triển, tiền sử loét dạ dày tá tràng, hen hay co thắt phế quản, rổi ỉoạn chảy máu, bệnh tim mạch, suy gan thận Bệnh nhân đang điều trị bằng thuổc chống dông coumarin Bệnh nhân bị bệnh tạo keo (có nguy cơ bị viêm màng não

vô khuẩn) Phụ nữ có thai 3 tháng cuối của thai kỳ [3], [6], [33], [35]

1.2.7 Tác dụng không mong muổn và tưong tác thuốc

Ibuprolcn gây tác dụng không mong muốn chủ yếu ở đường tiêu hóa

Thường gặp: chướng bụng, buồn nôn, nôn, sốt, mệt mỏi, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, mẩn ngứa, ngoại ban

ít gặp: đau bụng, chảy máu dạ dày- ruột, loét dạ dày tiến triển, co thắt phế quản ở người bị hen, viêm mũi, nổi mày đay, lơ 1TÌƠ, mất ngủ, ù tai, rối loạn thị giác, giảm thính lực, thời gian chảy máu kéo dài

Ngoài ra, thuốc còn gây giảm bạch cầu hạt, viêm màng não vô khuẩn, suy thận cấp, viêm thận kẽ và hội chứng thận hư

9

Không đùng ibprofen với các kháng sinh nhóm quinoỉon, với các thuốc chống viêm không steroid khác, với melhotrexat, furosemid, digoxin [3j, [6 ], [33], [35].

1.2.8 Liều dùng

Người lớn: liều uổng thông thường để giảm đau: 1,2 - 1,8 g/ngày, chia làm

liều nhỏ tuy liều duy trì 0,6 - 1,2 g/ngày đã có hiệu quả Nếu cần, liều có thể tăng lên, liều tối đa khuyến cáo là 2,4 g/ngày hoặc 3,2 g/ngày, Người bệnh bị viêm khớp dạng thấp thường phải dùng lieu ibuprofen cao hơn so với người bị thoái hóa xương - khớp

Liều khuyến cáo hạ sốt là: 200 - 400 mg, cách nhau 4 - 6 giờ/lần, cho tới tổi

đa là 1,2 g/ngày

Trẻ em: liều uống thông thường để giảm đau hoặc hạ sốt là 20 — 30 mg/kg

thể trọng/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ Tối đa là 40mg/kg /ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên nếu cần [3], [6]

1.2.9 Các chế phẩm ibuprofen tảc tỉụng kéo dài cố trên thị trưòng

Do kỹ thuật bào chế phức tạp, dòi hỏi các phương pháp đánh giá tin cậy nên hiện nay trong nước vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất dược ibuprofen TDKD nhưng trên thị trường có một số chế phẩm sau:

Bảng 1 Các chế phẩm ibuprofen có trên thị trường

Kanold, German Brufen Retard Vỉên nén bao phim 800 mg

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u VÈ IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI

Hiện đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc tác dụng kéo dài của ibuprofen và đã thu được những kết quả nhất định:

1.3.1 Các nghiên cửu trên thế giới

■ Các nghiên cứu về viên nén ibuprofen TDKD

Helton Santos và cộng sự đã nghiên cứu cho thấy: gôm xanthan được sử dụng làm tá dưực kiểm soát giải phóng Hai công thức pellet khác nhau chửa natri diclofenac (NaD) và lbuprofen Bào chế bằng phương pháp đùn - tạo cầu Pellet tạo

ra được nén lại tạo thành viên Kết quả thử hòa tan cho thấy: ở 2 mẫu pellet giải phóng dược chất ngay lập tức; với pellet NaD dược chất giải phóng trong khoảng 30 phút, còn với pellet Ibu thì có khoảng 60% Ibu được giải phóng sau hơn Ih hòa tan Thử hỏa tan cho thấy: viên ncn làm từ pellet I bu thì sau 3 giở hòa tan toàn bộ cốt bị phá hủy, còn viên nén làm từ pellet NaD thì giải phóng dược chất chậm hơn, khoảng 70% thuốc giải phóng sau 24 giờ Tác giả đã đi tới kết luận: có thể sử dụng gôm xanthan làm tá dược kiểm soát giải phóng dược chất [26]

Đẻ nghiên cứu động học giải phóng của các tá dược béo Bela] Hossain Mđ và cộng sự đã khảo sát sự giải phỗng Ibu từ viên nén hệ cốt có sử dụng tá dược béo sơ nước kết hợp với polyme thân nước Tá dược béo được sử dụng là sáp ong, cetyl alcohol và acid stearic, kết hợp với polyme thân nước là HPMC được cho thêm vào với lượng tăng dần (tối đa là 30% khối lượng viên)

Viên nén ibuprofen cot HPMC được bào chế với các tỷ lệ sáp từ i 5%, 20%, 25% đến 30% theo khối lượng viên, sáp sử dụng lần lượt ỉà sáp ong, cetyl alcohol, acid stearic Kct quả cho thấy viên nén hệ cốt có chứa tá dược béo sẽ cho động học giải phỏng bậc không, đều đặn Ngoài ra khi tăng tỷ lệ tá dược béo vào cốt thì làm giảm đáng kể tỷ lệ giải phóng dược chất, tỷ lệ là 15% cho động học giải phóng nhanh nhất, còn ở tỷ lệ 30% cho động học giải phỏng chậm nhất Đó là do sự giảm khả năng thấm của môi trường hòa tan vào cốt Kết quả hòa tan thu được đã chỉ ra mối tương quan giữa nồng độ tá dược béo và tỷ lệ giải phóng của Ibu Ngoài ra, ảnh hưởng của các loại tá được béo đến tỷ lệ giải phóng dược chất cũng được tiến hành

ỉ ỉ

khảo sát, trong đó cetyl alcohol có sự giải phóng dược chất nhanh nhất, còn acid stearic có sự giải phóng dược chất là chậm nhất Do đó, có thể sử dụng tá dược béo

dể bào chế viên ibuprofen TDKD dạng cốt HPMC [19]

Theo nghiên cứu của Gul Majid Khan và cộng sự, ibuprofen được tạo cốt với hỗn hợp carbopol® 934P và 97 1P, bào chế viên nén bẳng phương pháp dập thẳng Khi tăng tỷ lệ carbopol trong viên sẽ làm giảm tốc độ giải phóng dược chất, đường cong giải phóng có tính chất tuyến tính, trong đó dược chất giải phóng theo

cơ chế khuếch tản và trương nở Tác giả kểt luận, phổi hợp carbopoĩ* 934P và

971 p quá trình giải phóng dược chát diễn ra đều đặn hơn, tỷ lệ polyme sử dụng cũng thấp hơn nhiều Các tá dược được thêm vào đế điều chỉnh tổc độ giải phóng dược chất (lactose, ccỉlulose vi tinh thể, tinh bột) đều làm tăng tốc độ giải phóng ibuprofen Tuy nhiên khi dùng lactose, dược chất giải phóng chậm hơn và đều đặn hơn Các giá trị hòa tan T50, T90 (thời gian để 50%, 90% dược chất giải phóng) cuả 3

tá dược này được xếp theo thứ tự lactose > cellulose vi tinh thể > tinh bột [25],

Với mục đích là kiểm tra giải phóng của ibuprofen từ viên nén TDKD, sử dụng Surelease làm tá dược tạo hạt Surelease có khả năng tạo hạt tốt và kiểm soát giải phóng tốt Hàm lượng poiyme rắn trong Surelease gọi là s s c Hồn hợp bột khô chứa ibuprofcn, lactose được tạo hạt sử dụng các nồng độ khác nhau của s s c rồi dem dập thẳng thành viên Kếí quả hòa tan cho thấy khi tăng lượng s s c thì tốc độ giải phóng được chất giảm và trở nên tuyến tính Giải phóng dược chất trong môi trường đệm pH 1,2 chậm hơn nhiều trong môi trường đệm pH 7,5 đặc biệt là ở những nồng độ s s c thẩp Giải phóng dược chất trong inôi trường pH 7,5 có thể đạt dược TDKD 24 giở

Nghiên cứu cho thấy: Surelease là một tá dược kiểm soát giải phóng dược chất rất tốt có thể sử dụng một mình hoặc kết hợp với các tá dược khác để bào chế viên TDKD [24 ]

Brabandcr De c và cộng sự đà phối hợp sáp vi tinh thể với các dẫn xuất của tinh bột để bào chế viên nén dạng cốt mini tác dụng kéo dài Sử dụng phương pháp tạo hạt nóng chảy trong thiểt bị đùn gia nhiệt rồi dập thành viên Các loại sáp cỏ

nhiệt độ nóng chảy khác nhau thì tốc độ giải phóng dược chất cũng khác nhau Tỷ íệ sáp càng cao thì dược chất giải phóng càng chậm Khi tăng ibuproíen thì giải phóng dược chất cũng tăng Ngoải ra, tốc độ giải phónu dược chất cũng được điều chỉnh bằng các loại tinh bột khác nhau và bằng các hỗn hợp tinh bột [20].

Gul Majid Khan và cộng sự trong nghiên cửu [23] đùng Carbopol® 974P-

NF để bào chế viên nén dạng cốt thân nước TDKD bàng phương pháp dập thẳng

Kết quả hòa tan 1« vitro trong môi trường đệm phosphat pH 7,2 đã cho thấy tất cả

các công thức chứa Carbopol đều có khả năng giải phóng kéo dài Khi tăng tỷ lệ Carbopol tốc độ giải phóng dược chẩt giảm và đường cong giải phóng dược chất cũng trở nên tuyển tính hơn

Với mục đích iả bào chế được viên ibuprofen bao tan trong ruột có sử dụng acid citric để kìm hãm giải phóng dược chất Dùng Euđragit1M s vồ AqoatIM AS-

HF làm polyme đồng thời làm tá dược dính Giải phóng dược chất thông qua các kênh khuếch tán trên màng bao pH càng cao được chất giải phóng càng nhanh do polyme tan và độ tan của [bu tăng Khi viên chưa bao thì rã rất nhanh nên acid citric

ít gây ảnh hưởng Với viên đã bao thì vai trò của acid citric thể hiện rất rõ [30]

Với mục tiêu ỉ à kiểm tra sự ảnh hưởng của Caưagcenans và cellulose ethers đến tốc độ giải phóng thuốc từ viên ibuprofen TDKD hệ cốt được bào chế bằng phương pháp dập thẳng Nghicn cứu sử dụng 2 loại Caưageenan là Gelcariti GP-

379 (i- carrageenan, GC) và Viscarin GP- 209 (A,- carrageenan, VC) Cellulose ether được sử dụng là MC, HPMC, NaCMC Phổi hợp carrageenan và cellulose ether với các tỷ lệ khác nhau thỉ tổc độ giải phóng dược chất ỉà khác nhau Hầu hết giải phóng dược chất đều tuyến tính (R2> 0,96- 0,99) và viên nén ibuprofen có khả năng

kéo dài giải phóng từ 12-16 giờ Do đó có thể sử dụng cả 2 loại X và i- carrageenan

kết hợp với cellulose ether để bào chế viên nén ibuprofen TDKD [27],

■ Các nghiên cứu khác

Brabander De c và cộng sự đã chế tạo cốt mini của ibuprofcn với EC và HPMC hoặc gôm Xanthan bằng phương pháp đun chảy và đùn ép Công thức 1 gồm: 30% Ibu, 35% EC, 35% HPMC Công thức 2 gồm: 60% Ibu, 20% HPMC,

13

dịch polyvinyl alcohol 1% (kl/tt) trong nước làm pha ngoại Giải phóng dược chất

từ vi cầu ihco cơ chế khuếch tán trong đó PS có tính sơ nước cao, còn EC mặc dù không tan trong nước nhưng lại trương nở trong nước Khi tăng tỷ lệ PS sẽ làm giảm sự khuếch tán các phân tử nước vào trong cốt, giảm khả nàng trương nở của vi cầu do đó dược chất giải phóng chậm hơn Vi cầu được bào chế với tỷ lệ EC/PS íà 80: 20 cho mô hình giải phóng của hệ thuốc dùng đường uổng Sự có mật của PS ở

tỷ lệ này cho phép giải phóng dược chất vượt quá 24 giờ [32]

Abbaspour M R và cộng sự trong nghiên cứu [18] đã bào chế pellet ibuprofen bàng phương pháp đùn- tạo cầu Sau đó, pellet tạo ra được bao bằng màng bao film chứa Eudragit RS 30D và Eudragit RL 30D theo tỷ ỉệ 4: 1 và 20% chất hóa dẻo trielhyl citrat Pellet tạo ra dược phun dịch bao cho đến khỉ khối lượng tăng 5, 10, 15% Tiến hành thử hòa tan các pelỉeí bao và chưa bao thấy rằng: khi khối lượng pellet bao tăng từ 5- 10 % thi làm giảm dáng kể sự giải phóng dược chất Tuy nhiên khi khối lượng pclỉet bao tăng từ 10- 15% thì sự giải phóng dược chất chỉ giảm nhẹ Khi bao pellet 5% thì pellet Ibu cho giải phóng dược chất kéo dài

24 giờ, thời gian hòa tan trung bình trước và sau khi bao là 93,72 ±1.91 phút và 534,277 ±12,84 phút Do đó công thức pellet bao 5% được sử dụng để bào chể viên nén TDKD

Bằng phương pháp đun chảy, Maheshwari M đã tạo ra vi cầu tròn đều, bề mặt nhẵn, hiệu suất cao Nghiên cứu cho thấy ở tỷ lệ thấp của tá dược alcoỉ cetylic,

vi càu cũng đã có khả nãng kéo dài giải phóng được chất tới hơn 9 giờ Nghiên cứu cũng đã phân tích ảnh hưởng của các yếu tố đến đặc tính bề mặt của vi cầu và khả năng giải phóng dược chất từ vi cầu để xác định giá trị tối ưu lượng aỉcol cetylic có trong công thức Tác giả kết luận: với Ibu, đun chảy là một phương pháp đơn giản,

tỷ lệ alcol cetylic thấp cũng có thể kiểm soát giải phóng dược chất tét [29]ề

1.3.2 Các nghiên cứu trong nuóc

Nguyễn Vũ Hiền Lương nghiên cửu bào chế viên nén ibuprofen TDKD dạng cổt với tá dược kéo dài giải phóng là gôm xanthan Nghiên cứu cho thấy hai yếu

tổ ảnh hưởng mạnh nhất đến khả năng giải phóng dược chất của viên là lực gây vỡ viên vả gôm Xanthan [11].

Khánh Thị Nhi nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen TDKD bằng phương pháp bồi dàn, sử dụng các tá dược EC, HPMC, Tween 80 [13]

Đinh Thị Thu Thủy nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen TDKD với các

tá dược Eudragit, EC, Carbopol và HPMC [16]

Nguyễn Hồng Nhung đã chế tạo được vi cầu ibuprofen với chất mang EC bang phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương có khả năng kéo dài giải phóng dược chất, Tác giả đã lựa chọn được công thức bào chế vi cầu và viên nén ibuprofen TDKD từ vi cầu bàng phương pháp dập thảng [14]

Lê Việt Linh đã bào chế được vi cầu ibuprofen với chất mang là Cellulose acclat bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương, tạo ra vi cầu có khả năng kéo dài giải phóng dược chất trong 12 giờ [ 10]

Dương Đỗ Khoa đã bào chế VI cầu ibuprofen với chất mang EC theo phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương, gôm xanthan được sử dụng như chất ổn định tạo nhũ có khả năng kéo dài giải phóng dược chất >8 giờ [9]

Hà Ngọc Anh đã nghicn cứu bào che pelỉet ibuprofen TDKD 11 ]

Hoàng Thị Iliệp đã bào chế vi cầu ibuprofen bằn? phương pháp đun chảy với chất mang là sáp Camauba và lựa chọn dược công thức cơ bản để bào chế viên ibuprofen TDKD với tá dược kéo dài giải phóng là sáp Carnauba bàng phương

pháp dập viên qua tạo hạt với tá dược nóng chảy [8],

Nguyễn Quốc Thạch nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn- tạo cầu Quy hoạch hóa thực nghiệm công thức màng bao TDKD, tác giả đã lựa chọn được công thức màng bao tối ưu thỏa mãn mô hình giải phóng dược chất kéo dài 12 giờ [15]

16

PHẦN II - THỤ c NGHIỆM VÀ KÉT QUẢ

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP TH ựC NGHIỆM

2.1.1 Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu

■ Nguyên vật liệu

Bang 2 Nguồn gốc và tiêu chuẩn của các nguyên liệu

■ Thiết bị nghiên cứu

- Cân phân tích Sartorius 2243: Max 210g; Min lOmg;

d = 0,1 mg; e - ỉmg

- Hệ thống thử hòa tan ERWEKA DT 60 (Đức).

- Máy đo quang Varian cary 100 (úc)

- Cân và xác định độ ẩm của hạt Satorius (Đức)

- Máy dập viên tâm sai ưnicam (Đức).

- Máy do độ cứng của viên ERWEKA TBH 200 (Đức)

- Máy đo dộ bở/ mài mòn viên nén ERWEKA TA 10 (Đúc)

- Máy đo pH METTLER - TOLEDO MP 220 (Đức)

- Tủ sấy MEMMERT (Đức)

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm

2.1.2.1 Phu’o'ng pháp bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài

Viên nén ibuprofen TDKD được bảo chế bầng phương pháp xát hạt ướt theo các buớc sau:

- Tạo hỗn hợp bột kép: Ibu cùng với các tá dược trong công thức viên được cân và trộn dều theo nguyên tắc trộn bột kép (không có tá dược trơn)

Sáp ong đun chảy cách thủy, sau đó cho hỗn hựp đã được trộn đều ở trôn vào, nhào thật kỹ cho đến khi tạo hồn hợp bột màu vàng đồne đều

- Pha tá dược dính là đung dịch PVP 5% trong Ethanol 70%

- Thêm tá được dính vào hồn hợp bột với 1 lượng vừa đủ (5 mL/50 viên), dùng chày cối nhào trộn thật kỹ khoảng 5 phút cho tới khi tạo khối ẩm đồng nhất rồi xát hạt qua rây sổ 1000

- Sấy hạt ở 50°c cho đến khi độ ẩm đạt 2- 3%

- Sửa hạt bang cách xát hạt nhẹ nhàng qua rây số 1000

- Tá được trơn được rây qua rây số 180, cân và trộn với hạt theo công thức rồi dập viên Khối lượng viên 400 mg, bộ chày cối 0 = 10 mnụ dập với lực dập

F — 2 tẩn

2.ỉ 2.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên Ibu TDKD

■ Xác định độ cứng của vicn

- Tiến hành trên máy đo độ cửng ERWEKA TBH 200

- Thử với 20 viên, lấy giả trị trung bình

■ Độ inài mòn

- Tiến hành đo trên máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10

18

- Cân một lượng chính xác khoảng 6,5 gam, rây sạch bụi bám trên viên Cân một lượng chính xác (tti|), cho vào trống quay tương ứng, quay 100 vòng với tốc độ quay 25 vòng/phút Lấy viên ra, rây sạch bụi và cân lại (m2).

- Độ mài mòn x% được tính theo công thức:

m,

ế Độ đồng đều khểi lirọng

Cân chính xác 20 viên bất kỳ và tính khối lượng trung bình của viên Cân riỗng khối lượng từng viên và so sánh với khối lượng trung bình, tính độ lệch theo tỷ lộ phần trăm của khối lượng trung bình

Độ lệch cho phép: 5%

Yêu cầu: không được quá 2 viên có độ lệch vượt quá giới hạn cho phép

và không được có viên nào gấp dôi giới hạn đó

■ Định lirọng

Xác định hàm lượng Ibu trong viên bằng phương pháp đo quang:

Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình của viên, nghiền thảnh bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 200 mg Ibu, cho vào bình định mức 100 mL, thêm khoảng 80 mLdung dịch đệm phosphat pH 7,2 rồi đem siêu âm 60 phút, sau đó bổ sung thể tích cho đủ ỉ 00 mL Lọc, pha loãng 10 lần được dung địch thử có nồng độ 200 ng/mL, đo mật độ quang của dung dịch này

ở bước sóng 262 nm Song song tiến hành làm mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 20 mg Ibu cho vào bình định mức 100 mL, thêm khoảng 80 mL dung địch đệm phosphat pH 7,2, lấc kỳ cho tan hoàn toàn, bổ sung thể tích cho vừa đủ

100 mL Lấy mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat pH 7,2 Tính kết quả bằng phương pháp so sánh với mật độ quang của dung dịch chuẩn Ibu đã biết trước nồng độ,

■ Phương pháp đánh giá giải phỏng dược chất từ viên

Thử theo ƯSP 31, chuyên luận “ ibuprofen tablets” để đánh giá phàn trăm Ibu giải phóng từ các mẫu viên nén ở từng thời điểm xác định Thực nghiệm

được tiến hành trên máy thử hòa tan ERWEKA DT 60 với các điều kiện như sau:

- Máy 2: cánh khuấy

- Nhiệt độ: 37 ± 0,5°c.

- Tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút

- Môi trường hòa tan: 900 mL dung dịch đệm phosphat pH 7,2

Mỗi mẫu thử 1 viên lương ứng với 200 mg Ibu Thời gian thử 8 giờ, hút mẫu tại các thời điểm 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 giờ, mỗi lần hút 10 mL, lọc Bổ sung thể tích môi trường hòa tan bàng 10 mL dung dịch đệm phosphat pH 7,2 Lượng ĩbu giải phóng từ những thời điểm khác nhau được xác định bang phương pháp đo mật

độ quang ở bước sóng 262 nm, so sánh với đung địch chuẩn Ibu nồng độ 100 mcg/ mL Mầu trắng là dung dịch đệm phosphat pH 7,2

2.1.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối UTI hóa công thức bào chế viên nén ibuprofen TDKD

■ Thiết kế thí nghiệm

Thiết kc mặt hợp tử tại tâm bàng phần mềm MODDE 5.0

■ Phương pháp tối ưu hóa

Sử dụng phương pháp tối ưu hỏa dựa trên phần mềm INFORM 3.1 và MODDE 5.0 Các thông sổ được tối ưu hóa là phần trãm Ibu giải phóng sau

2, 4, 6, 8 giờ Chỉ số biểu hiện cho sự giổng nhau /2 (FDA- United States Food and Drug Administration) giữa đồ thị hòa tan của viên bào chế được và

đồ thị hòa tan theo dự kiến, /2 dược tính theo công thức:

20

Tj vả R j : phần tràm Ibu hòa tan từ viên bào chế được và theo dự kiến tại thời điểm í ấy mẫu thử j.

/2 nhận giá trị lừ 0“ 100 Hai đồ thị hòa tan được coi là giống nhau khi /2 > 50 /2 càng lổn, hai dồ thị hòa tan càng giống nhau,

2.1.2.4 Phưong pháp đánh giá mô hình động học giải phóng đirọ’c chất từ viên ibuprofen TĐKD

■ Động học Higuchỉ

Phương trình giải phóng dược chất của động học I-Iỉguchi có dạng:

c ( 0 - i ^ x K „ x v 7 ( % )

Wo

Trong đỏ: C(t) 'ẳ Phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm t.

W0: Tổng lượng dược chất có trong mẫu

Trong đỏ: C(í) : Phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm t.

WQ: Tổng lượng dược chất cỏ trong mẫu

Ka : Hằng sổ giải phóng bậc 0.

Những dạng thuốc tuân theo mô hình này giải phóng những lượng dược chất như nhau trong một dơn vị thời gian Đây ỉà mô hình lý tưởng cho dạng thuốc TDKD

2,2 KẾT QUẢ THỤ C NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ ibuprofen

và mật độ quang trong môi trường hòa tan

Để đảm bảo độ chính xác của phép đo, trước khi đo độ hòa tan của dược chất, tiến hành kiểm tra cực đại hấp thụ của ibuprofen và xây dựng đường chuẩn cùa dược chất trong dung dịch đệm phosphaí pi I 7,2