Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài

Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI Ket-noi.com blog giao duc chia se LÊ THỊ KIM ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NÉN IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI KHOÁ LUẬN TỐT N G H IỆP Dược s ĩ K H O Ấ 59 (2004 - 2009) Người hướng dẫn : ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực : Bộ mơn Cơng nghiệp Dược Phòng thí nghiệm G M P Thời gian thực hiện: từ 12/2008 đến 5/20Ữ9 HÀ NỘI, - 2009 Ket-noi.com blog giao duc chia se LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới : ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên Là người thầy dã tận tỉnh bảo hết lòng giúp đỡ tơi suốt q trình thực khỏa luận, nhờ dó tơi có thổ hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy giáo môn Công nghiệp Dược, cán phụ trách phòng thí nghiệm GMP cơng ty Dược khoa, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược tạo điều kiện thuận lợi giúp đd hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy Ban giám hiệu, phòng Đào tạo tồn thể thầy cơ, cán trường Dại học Dược Hà Nội tận tình dạy dỗ Irong suốt năm tháng học tập trường Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến người thân, gia đình bạn bè giúp đỡ vả ủng hộ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2009 Sinh viên Lê Thị Kim Anh > Ket-noi.com blog giao duc chia se MỤC LỤC ĐẶT VÁN Đ Ề í PHẦN I-T Ỏ N G QUAN 1.1 THUÓC TẢC DỤNG KÉO D À i 1.1.1 Khải niệm 1.1.2 Phân loại .2 1.1.3 u điểm hạn ch ế 1.1.4 Một sổ hệ thuổc tác dụng kéo dài dùng đường uống 1.5 v ề tá dược sáp ong 1.2 IBUPROFEN 1.2.1 Cơng thức hóa học .7 ỉ 2.2 Tính chất lý h ó a 1.2.3 Dược động học 1.2.4 Tác dụng dược l ỷ 1.2.5 Chỉ định 1.2.6 Chống định .9 1.2.7 Tác dụng không mong muốn tương tác thuốc 1.2.8 Liều dùng 10 1.2.9 Các chế phẩm ibuprofen tác đụng kéo dài có thị trường 10 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u VÈ IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI .i 1.3.1 Các nghiên cứu thể giới 11 1.3.2 Các nghiên cửu nước 15 PHÀN II -T H Ụ C NGHIỆM VÀ KÉT QUẢ 17 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỤC NGHIỆM 17 2.1.1 Nguyên vật liệu thiết bị nghiên cử u .17 2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 18 2.2 KÉT QUẢ TH ựC NGHIỆM VÀ NHẬN X É T 21 2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ ibuprofen mật độ quang mơi trường hòa tan 21 2.2.2 Xây dựng công thức viên nén ibuprofen tác dụng kéo d i 23 2.2.3 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng Ihức viên nén ibuprofen tác dụng_kco dài 29 2.2.4 Khảo sát sổ ticu chất lượng viên ibuprofen tác dụng kéo 38 dài bào chế theo công thức u 38 2.3 BÀN LUẬN 40 2.3.1 v ề lựa chọn tả dược cho công thức viên ibuprofen tác dụng kéo d i 40 2.3.2 v ề kỹ thuật bào chế viên ibuprofen tác dụng kéo dài 41 2.3.3 v ề thiết kể thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chể viên ibuprofen 41 2.3.4 v ề mơ hình động học giải phóng dược chất viên ibuprofen tác d ụ n g kéo đài 41 PHÀN - KÉT LUẬN VÀ ĐẺ XUẤT 43 3.1 KÉT LUẬN ế .43 3.2Ể ĐÈ XUẤT 43 Ket-noi.com blog giao duc chia se CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIÉT TẮT CMC Carboxvm ethyl cellulose CT Công thức DCP Dicalci phosphat EC Ethyl cellulose GX Gôm Xanthan IIPMC Hydroxypropyl methyl cellulose Ibu Ibuprofen NaCMC Natri carboxymethyl cellulose PVP Polyvinyl pyrrolidon SKD Sinh khả dụng TDKD Tác đụng kéo dài USP Dược điển Mỹ Ket-noi.com tai mien phi tai lieu ĐẬT VẤN ĐÊ • Trong năm gần đây, nhờ việc áp dụng thành tựu khoa họccông nghệ đại phát triển ngành sinh dược học bào chế, mở nhiều hướng cho ngành cơng nghiệp phẩm Trong việc nghiên cứu, thiết, kế dạng thuốc tác đụng kéo dài nhà bào chế đặc biệt quan tâm tính ưu việt lâm sàng như: nâng cao sinh khả dụng, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, trì nồng độ dược chất ổn định máu, giảm tác dụng không mong muốn thuốc Điều có ý nghĩa đặc biệt với bệnh nhân mắc bệnh mạn tính, phải điều trị dài ngày Ibuprofen thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, hấp thu tổt qua đường tiêu hóa có thời gian bán thải ngắn (í 1/2 = giờ), bào chế dạng thuốc quy ước hiệu điều trị khơng cao dược chất giải phóng nhanh hấp thu vào tuần hồn nên bệnh nhân phải uổng nhiều lần ngày gây nhiều tác dụng khơng mong muốn Chính vậy, việc cải thiện dạng bào chế quy ước ibuprofen nhằm khắc phục nhược điểm mục tiêu nhiều nghiên cứu nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị cần thiết Hiện giới có nhiều nghiên cứu cho đời chế phẩm ibuprofen TDKD, nước chưa có sở sản xuất chế phẩm Hiện có vài nghiên cứu ibuprofen tác dụng kéo dải, để tiếp tục hưởng ẩy tién hành đề tài: “ Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài” Với mục tiêu sau: Lựa chọn tá dược kéo đài giải phóng cho cơng thức viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài Thiết kế thí nghiệm tối ưu hỏa công thức bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài 12 PHẰN I - TỒNG QUAN 1.1 TH U Ố C TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1 Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) chế phẩm có khả kéo dài trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ duợc chất máu vùng điều trị thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu điều trị thuốc [2] A B Hình Đồ thị nồng độ thuốc máu dạng bào chế Trong đó: Cp- nồng độ thuốc máu A- Thuốc quy ước B- Dạng nhác lại C- Dạng giải phóng có kiổm sốt D- Dạng giải kéo dài MEC- Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị MTC- Nồng độ tối thiểu gây độc 1.1.2 Phân loại Theo tài liệu chuyên mơn, chia thuoc TDKD thành loại [ 12]: ■ Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release) ■ Thuốc giải kéo dài (prolonged release, sustained release, extended release, retard, ) ■ Thuoc giải phóng có kiểm sốt {controlled release) ■ Thuốc giải phóng theo chương trình (programed release) * Thuốc giải phóng đích (targeted release, site-specific release) 1.1.3 Ưu điểm hạn chế a Ưu điểm So với số dạng thuốc quy ước, thuốc TDKĐ có số ưu điểm sau [2]: Duy trì nồng độ dược chat máu vùng điều trị nên tránh dao động nồng độ thuốc máu dẫn đển giảm tác dụng không mong muổn thuốc - Giảm dược sổ lần dùng thuốc nên Iránh tượng quên thuốc, bỏ thuốc với người bệnh mãn tính, phải dùng thuốc thời gian dài - Cải thiện nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn, triệt đẻ Trong nhiều trường hợp, tập trung nồng dộ thuốc cao nơi cần điều trị, phát huy tối đa tác dụng íhuốc - Giảm lượng thuốc dùng cho đợt điều trị, giá thành liều thuốc thường cao dạng quy ước, giá thành liệu trình điều trị lại giảm b Hạn chế Bên cạnh nhiều ưu điểm, thuốc TDKD có mặt hạn chế sau [2]: - Nểu có tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thi không thải trừ thuốc khỏi thể - Thuốc TDKD ỉà dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao, q trình giải phóng dược chất đường tiêu hóa phụ thuộc vào nhiều yểu tổ, nểu có * sai sót bào chế hay thay đổi sính học cá thể người bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý dồ thiết kế ban đầu - Chỉ có số dược chất chế dạng TDKD 1.1.4 Một số liệ thuốc tác dụng kéo dài dùng đưòng uổng Dựa vào chế giải phóng dược chất, cỏ thể chia thuốc TDKD thành số hệ [2]: Hệ cốt gồm: cốt hòa tan, cốt ăn mòn, cốt khuếch tán cốt trao đổi ion Hệ màng bao gồm: Mảng bao hòa tan màng bao khuếch tốn Hệ thẩm thấu Trong phạm vi khóa luận này, chúng tơi tập trung vào hệ cốt ãn mòn hòa tan ■ Cốt sơ nưóc ăn mòn - Nguyên lắc cẩu tạo: dược chất phối hợp với sáp hay chất béo đóng vai trò cốt mang thuốc Sau uống, cốt bị ăn mòn từ từ đường tiêu hóa để kéo dài giải phóng dược chất OiiỤC r.lũĩt phân (till tiong cot Tto&i tiế m ttan đSu Thtíĩ đ ề m t - Tả dược tạo cẩt: tá dược sơ nước bị ăn mòn, thủy phân hệ men hay pH đường tiêu hóa, chù yếu sáp tá béo (alcol béo, acid béo ester chúng, dầu hydrogen hóa ), polyme ăn mòn theo pH (Euđragit, cellulose acetat phtalat ,) - Phương pháp bào chếẵ Đun chảy tá dược béo, phối hợp với dược chất, để nguội, xát hạl qua rây hay tạo hạt phương pháp phun sẩy lạnh Tá dược khác tạo hạt bàng dung môi hữu thích hợp xát hạt dập viên - Quá trình giải phóng dược chất: Sau uống, cốt bị thủy phân ăn mòn đường tiêu hóa, chủ yếu ruột Dược chất bị lộ khỏi bề mặt hòa tan Do vậy, giải phóng dược chất phụ thuộc vào điều kiện ngoại mỏi (pH, hệ men ) Cũng cốt thân nước, tốc độ giải phóng chất khơng tn theo động học bậc nên khó đạt đưực nồng độ định máu Q trình giải phóng dược chất tỷ ỉệ thuận với bậc hai thời gian với dạng cốt nói chung Để điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất hệ, đơi người ta cho thêm vào cổt tá dược thân nước - Một sổ yểu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất: Các diều kiện ngoại mơi pH đường tiêu hóa, hoạt động hệ men ảnh hưởng lớn đến giải phóng dược chất Bản chất dược chất, chất tá dược, kích thước tiểu phân dược chất, tỷ lệ dược chất- tá dược Các thơng số kỹ thuật q trình bào chế như: lực nén, kích cỡ hạt, phương pháp tạo hạt ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng dược chất ■ cổt thân nưóc - Nguyên tắc cấu tạo', dược chất phối hợp với polyme thân nước, đỏng vai trò cốt mang thuốc Khi uổng cốt hòa tan đường tiêu hóa để kéo dài giải phóng dược chẩt - Tá dược tạo cốt: chẩt keo thân nước có khả trương nở hòa tan nước natri alginat, gơm adragant, gôm xanthan, dẫn chất cellulose HPMC, CMC - Phương pháp bào chế: phương pháp tạo hạt ướt phương pháp đập thẳng, - Quá trình giải dược chất: cốt thấm nước hòa tan dược chất bề mặt cốt Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soảt q trình giải phóng dược chất Mơi trường hòa tan khuếch tán theo lớp gel, thấm vào cốt, hòa tan dược chất cốt Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel 100.4 95.6 90.82 86 CM S1.27 76.4S 12 6.4 Sap ong Hình Ảnh litrỏng tỷ lệ sáp ong HPMC đến % Ibu giải phóng sau Nhận xét: Từ hình 6, thấy tỷ lệ sáp ong ảnh hưởns lớn đến % giải phóng dược chất viên Khi tăng tỷ lệ sáp ong viên từ - 8% Y8 giảm từ 100 - 76,49 % Sáp ong tá dược sơ nước kết hợp với dược chất viên tạo cốt sơ nước, cốt giải phóng dược chất Iheo chế ãn mòn Tỷ lệ sáp ong cao thỉ tính sơ nước cùa viên lớn, mơi trường hòa tan khó xâm nhập vào viên để giải phóng dược chất, đố giải phóng dược chất giảm Cũng từ hình 8, HPMC giảm sỗ làm Y8 giảm nhẹ Do HPMC trương nở tạo hàng rào geỉ ngăn dược chất giải phóng ngồi, HPMC giải phóng dược chất theo chế khuếch tán, dược chất viên SC khuếch tán từ từ qua lớp gel ngồi mơi trường hòa tan Như giải phóng dược chất viên theo hai chế: ăn mòn khuếch lán Tuy nhiên khả kiểm soát giải phóng dược chất HPMC yếu sáp ong vi sáp sơ nước HPMC tá duợc thân nước nên mơi trường hòa tan đễ thấm vào viên để giải phóng dược chất ■ Ảnh hưỏng tỷ lệ sáp ong Avicel PH lơ i tói Y8 33 Hình 8, Ảnh hưởng tỷ lệ sáp ong vả Avicel PH 101 đến % Ibu giải phóng sau giò' Nhận xét: từ hình 7, nhận thấy tăng tỷ lệ sáp ong từ - 8% làm Y8 giảm mạnh Aviceỉ PH 101 ảnh hưởng đến % giải phóng dược chất, Avicel tá dược rã có cấu trủc xốp, đập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bổ đồng viên, Khi tiếp xúc với mơi trường hòa tan, iìộ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn, giúp cho trình giải phóng dược chất Avicel giải phóng dược chất theo chế vi mao quản Khi dùng với tỷ lệ cao, Avicel tạo cốt làm giảm nhẹ giải phóng dược chất Do đó, tăng Avicel làm Y8 giảm nhẹ Tuy nhiên Avicel ảnh hưởng không đáng kể tới Y8, ■ Ảnh hu'0'ng tỷ lệ Aviccl HPMC tói Y8 34 12 Hình 9, Ảnh hirỏng tỷ lệ HPMC Avicel đến % Ibu giải phóng sau giỏ' Nhận xét: từ hỉnh 8, nhận thấy tỷ lộ Aviccl tăng HPMC Y8 giảm, tăng bề dày lớp khuếch tán nên làm giảm % giải phóng dược chất, lỷ lệ HPMC, tăng Avicel % dược chất giải phóng giảm nhẹ Điều Avicel kết hợp với HPMC tạo cốt làm giảm nhẹ giải phóng dược chất Avicel có cấu trúc xốp nên hút nước vào viên sau HPMC trương nở tạo hàng rào gel ngăn dược chất giải phóng ngồi 2.2.3ắ3 Tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén Ibuprofen TDKD 12 giò’ ■ Mục tiêu Tìm cơng thức bào chế viên nén tbuprofen TDKD có đồ thị giải phóng dược chất gần với dự kiến tức xác định biến đầu vào (biến dộc lập) để /2 -> max ■ Điều kiện tối ưu Các điều kiện để tìm cơng thức tối ưu trình bày bảng số /2 (thể giống đồ thị giải phóng dược chất thực tể đồ thị giải phóng dược chất theo dự kiến) Trong điều kiện này, số /2 quan trọng / 2> 50 hai đồ thị giải phóng dược chất coi giống nhau, /2 35 sát 100 gióng đồ thị hòa tan khẳng định, Các yếu tố đầu vào biến dộc lập yếu tố đầu phần trăm dược chất giải sau 2, 4, 6, Các thông số dược xử lý phần mềm INFORM 3.1 Mặc định yếu tố đầu sau: Bàng 15 Bảng mặc định yếu tố đầu Biến Min Max Y2 25 40 Y4 45 60 Y6 65 80 Y8 80 95 K.ểt quả: thu công thức tối ưu trình bày bảng 14, Bảng 16 Thành phần biến độc lập công thức tối ưu Biên độc lập Giá trị Tỷ lộ sáp ong (%) 7,22 Tỷ lệ HPMC E6 (%) 13,16 Tỷ lệ Avicel PH 10 ỉ (%) 14,66 Tién hành bào chế viên theo công thức tối ưu với độ lặp lại (n = 3), thử độ hòa tan viên tối ưu theo phương pháp mô tả mục 2.1.2.2 Kết trình bày bảng 15 Bảng 17 % duọc chất giải phóng từ viên Ibu bảo chế theo cơng thức tối ơu % giải phóng giờ giở 25,12 46,77 67,23 84,08 - Viên tối ưu 23,78 12,15 44,12 thực nghiệm Tính giá trị /2 thu được: /2 = 75,08 > 50 63,67 80,31 99,6 Dự kiên - 36 12 120 Thời gian (h) Hình 10 Đồ thị giải phóng dirọc chất từ viên tối ưu Nhận xét: Từ hình cho thấy đồ thị giải phóng dược chất từ viên tối ưu thực tế G,àn sát với đồ thị gỉồi phóng dược chẩt theo đự đốn mơ hình (/2 = 75,08) đạt tiêu chuẩn đề Do vậy, sử dụng cơng thức làm công thức bào chế viên ibuprofen TDKD 12 Như vậy, công thức bào chế tối ưu viên ibuprofen TDKD 12 là: Ibuprofen 200,00 mg Sáp ong 28,88 tng HPMC E6 52,64 mg Avicel PH 101 58,64 mg Lactose 47,84 mg Talc 8,00 mg Magnesi stearat 4,00 mg Tá dược dính: dung dịch PVP 5%/ Ethanol 70%, mL/ 50 viên 2.2,3.4 Khảo sát mơ hình động học giải phóng dược chất viên Ibu TDKD bào chế theo công thức tối UU Sử dụng phần mềm Excel dế khảo sát mơ hình động học giải phóng dược chẩt viên Ibu TDKD Kct thể bảng 18 37 Bảng 18 Phirơng trình động học giải phóng dirọc chất viên Ibu TDKD Mơ hình Phương trình dộng học Y = 26,128 Vĩ" Higuchí Động học bậc không Y = ,2 t R2 0,9312 0,9602 Nhận xét: Từ kết thu bảng 18, nhận thấy viên Ibu TDKD có phương trình động học giải phóng gần với động học bậc ỉà động học Higuchi (do R: lớn hơn) Do đó, giải phóng dược chất từ viên tối ưu gần theo mơ hình động học bậc động học Higuchi Thời gian (h> Hình 11 Đồ thị % giải du‘Ọ'c chất công thức tối ưu theo IIIƠ hình động học bậc 2.2.4 Khảo sát sổ tiêu chất luọng cửa viên ibuprofen tác dụng kéo dài bào chế theo công thức tối ưu ■ Độ cứng Tiến hành đo 20 viên, tính giá trị trung bình độ lệch chuẩn, kểt đạt 8,5 ± 0,4 kP ■ Độ mài mòn 38 Tiến hành dẫn mục 2.1.2, kết thu độ mài mòn 0,167 ± 0,03% => viên đạt yêu cầu độ mài mòn Yêu cầu: độ mài mòn Từ kết khảo sát, dự kiến tiêu chất lượng viên ibuprofen TDKD 12 từ thực nghiệm sau; - v ề cảm quan: viên có hình trụ dẹt, màu vàng nhạt, mặt viên nhẵn bóng, cạnh thành viên lành lặn - Độ cứng: 8- 10 kP, Độ mài mòn: < 1% - Định lượng: Hàm lượng ibuprofen CnHigOỉ viên từ 95,0% đến 105,0% so với ỉượng ghi nhãn - Độ đồng khối lượng: khơng có q viên có khối lượng chênh lệch khoảng giới hạn khối lượng trung bình khơng có 39 viên có khối lượng chênh ỉệch q gẩp đơi độ lệch tính theo tỷ lệ phần trăm khối lượng trung bình 5%, - Yêu cầu giải phóng dược chầt: Thời gian (h) % Ibu giải phóng 25- 40 4 -6 65 - 80 >80 2.3 BÀN LUẬN 2.3.1 lựa chọn tá dược cho công thức viên ibuprofen tác dụng kéo dài Đã tiến hành khảo sát ảnh hưởng tá dược sáp ong kết hợp với DCP, HPMC carbopoi Kct cho thấy tá dược khảo sát có khả kéo dài giải phóng dược chất mức độ kéo dài giải phóng dược chất chúng xép theo thứ tự: DCP > carbopoỉ > HPMC Do DCP carbopol tá dược sơ nước làm cho viên có tính sơ nước cao, mơi trường hòa tan khó xâm nhập vào viên làm cho viên rã giải phóng dược chất Còn HPMC có khả trương nở tạo hàng rào gel kiểm sốt giải phóng dược chất Là polyme thân nước nên HPMC làm môi trường hỏa tan dễ thấm vào viên giải phóng dược chẩt nhanh DCP carbopol Tỷ lệ HPMC sử đụng Irong viên lớn, hàng rào gel tạo dày ncn dược chất khó khuếch tán qua lớp gcl dể giải phóng ngồi mơi trường hòa tan, đo làm giảm giải phóng dược chất Qua thí nghiệm khảo sát, chúng tơi chọn HPMC làm tá kẻo dài giải phóng cơng thức viên Ibu TDKD Đã khảo sát ảnh hưởng tỷ ỉệ sáp ong đến % giải phóng dược chất từ viên Kết cho thấy sáp ong có khả kiểm sốt giải phóng dược chất tốt, sáp ong tạo cốt với dược chất tạo thành cốt sơ nước, Mật khác, Ibu sơ nước lại dùng công thức tỷ lệ cao (50%) nên việc kết hợp sáp ong Ibu tạo 40 cốt có tính sơ nước cao hơn, dó giải phóng dược chất viên chậm, tỷ lệ sáp 15% (60 mg) sau có 33,14 % dược chất giải phóng, Qua thí nghiệm khảo sát, lựa chọn sáp ong làm tá dược kéo dài giải phóng cơng thức viên Ibu TDKD Tá dược dính sử dụng cơng thức viên PVP PVP tá dược dính tốt ảnh hưởng tới thời gian rã viên Tuy nhiên với dược chất sơ nước Ibu PVP có khả cải thiện tính thấm độ tan dược chất 2.3.2 v ề kỹ thuật bảo chế viên ibuprofen tác dụng kéo dài Trong trình làm thực nghiệm, nhận thấy nhiệt độ nóng chảy sáp ong tương đối thấp (tnc = 61- 65°C) sáp nhanh cứng lại nhiệt độ phòng, mặt khác Ibu có tnc khơng cao (75- 78°C) Do đổ để nhiệt độ cao thỉ dược chất chảy lỏng nhanh chóng cứng lại nên khơng thể trộn với dể tạo hồn hợp bột kép đồng Do vậy, phổi hợp bột dược chất với sáp ong cần khổng chế nhiệt độ thấp tnc dược chất cách đun chảy cách thủy sáp ong cốc trộn với hỗn hợp bột Tá dược dính đung dịch PVP K30 5%/ Ethanol 70% sau pha xong càn đùng ngay, để lâu Ethanof bay làm tăng nồng độ PVP ảnh hưởng đến % giải phóng dược chât từ viên (vì PVP cỏ khả cải thiện tính thâm độ tan dược chất tan Ibu) 2.3.3 v ề thiết kế thí nghiệm vả tối ưu hóa công thức bào chế viên ibuprofen tác dụng kco dài Với trợ giúp phần mềm MODDE 5.0 thu bảng thiết kế thí nghiệm gồm 17 cơng thức, thử giải phóng dược chất Kết xử lý với trự giúp phần mềm INFORM 3.1 cho giả trị R2 luyện lớn (= 100) sai số nhỏ (~ 0), điều chứng tỏ kết xử lý số liệu từ phần mềm xác đáng tin cậy Tối ưu hóa cơng thức bào chế, thu công thức tối ưu viên Ibu TDKD có đồ thị giải phóng dược chất gần với dự kiến với /2 = 75,08 l 2.3.4 v ề mô hình động học giải phóng dược chất viên ibuprofen tác dụng kéo dài bào chế theo công thức tối U’U 41 Từ két % giải phóng dược chất công thức tối ưu, khảo sát mơ hình giải phóng dược chấtề Kết cho thấy giải phóng dược chất cơng thức lối ưu gần theo mơ hình động học bậc khơng (R2 = 0,9689 ~ 1) mơ hình động học Higuchi Giải phóng dược chất viên tuyến tính sáp ong kết hợp với dược chất tạo cốt sơ nước, cốt ăn mòn íừ từ giải phóng dược chất lừ từ, đặn Điều phù hợp với nghiên cứu Beial Hossain Md cộng [19] Như vậy, xây dựng đuợc công thức vỉên Ibu TDKD 12 đạt tiêu chất lượng đề bước đầu khảo sát mơ hình giải phóng dược chất viên Ibu TDKD bào chế theo công thức tối ưu Kết cho thấy dược chất viên giải phóng gần theo mơ hình động học bậc khơng Đây mơ hình động học lý tưởng cho thuốc TDKD 42 PHẢN - KÊT LUẬN VẢ ĐÊ XƯẢT ễl K ẾT LUẬN Sau thời gian tiến hành Ihực nghiệm nghiên cứu, thu số kết sau: Đã tiến hành sàng lọc lựa chọn tá kéo dài giải phóng dược chất cho viên Ibu TDKD sáp ong HPMC Đà thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa công thức bào chế viên Ibu TDKD 12 ■ Thiết kể thí nghiệm gồm 17 CT với trợ giúp phần mềm MODDE 5.0 ■ Tối ưu hóa công thức bào chế viên Ibu TDKD 12 nhờ trợ giúp phần mềm INFORM 3.1 thu dược viên tối ưu có đồ thị giải phóng chất thực té gần sát với đồ thị giải phóng dược chất theo dự đốn mơ hỉnh, thể số /2 = ,0 > 50 ■ Khảo sát ảnh hưởng biến độc lập lên biến phụ thuộc: - Tăng tỷ !ệ sáp ong cơng thức dược chất giải phóng chậm - Tăng iỷ lệ HPMC công thức làm giảm giải phóng chất ảnh hưởng tả dược không nhiều sáp ong ■ Đã bào chế viên Ibu TDKD 12 đạt tiêu chuẩn đề sau: Ibuprofen 200,00 mg Lactose 47,84 mg Sáp ong 28.88 mg Talc 8,00 mg HPMC E6 52,64 mg Magnesi stearat 4,00 mg Avicel PH 101 58,64 mg Tá dược dính: dung dịch PVP 5%/ Ethanol 70%, mL/ 50 viên ■ Đẫ xây dựng số tiêu chấl lượng cho viên Ibu TDKD 3.2, ĐÊ XUÁT Tiếp tục nghiên cứu sâu ảnh hưởng cùa tá dược trơn, tá dược dính tỷ lệ tá dược dính, lực dập viên đến khả giải dược chất viên nén Ibu TDKD Nghiên cứu độ ổn định viên ncn Ibu TDKD bào chế Nghiên cứu sản xuẩt viên nén Ibu TDKD quy mô lớn 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIÉNG VIỆT Hà Ngọc Anh (2005), Nghiên cửu bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài, khóa luận tót nghiệp, Trường đại học Dược I Nội Bộ môn Bào chế- Trường đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào ché đại, Tài liệu đào tạo sau đại học, Nhà xuất y học, tr 132166 Bộ môn Dược lý (2006), Dược Ịý học tập II, Trường đại học Dược Hả Nội, tr 239- 241 Bộ mơn Hóa dược (2006), Hóa dược tập /, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 85- 86 Bộ Y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất y học, tr 140- 141, PL19 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất y học, tr 552553 Bộ Y Tế (2006), Kỹ thuật bào chể sinh dược học dạng thuốc, nhà xuất y học, tr 62- 63 ỉloàng Thị Hiệp (2005), Nghiên cứu bào chế vi cầu viên nén ỉbupro/en tác dụng kẻo dài với sáp Carnauba, khỏa luận tốt nghiệp, Trường đại học Dược Hà Nội Dương Đỗ Khoa (2005), Nghiên cửu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài, khỏa luận tốt nghiệp, Trường đại học Dược Hà Nội 10 Lê Việt Linh (2006), Nghiên cứu bào chế vi cầu Ibuprofen tác dụng kẻo dài băng phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương, khóa luận tốt nghiệp, Trường đại học Dược 1là Nội 11 Nguyễn Vũ Hiền Lương (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén Ibuprofen tác dụng kẻo dài, khóa luận tổt nghiệp, Trường đại học Dược Hà Nội 12 Võ Xuân Minh (2005), “ Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa”, Một sổ chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, tr 132- 158 13 Khánh Thị Nhi (2001), Nghiên cím bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài, luận văn thạc sỹ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội 14 Nguyễn Hồng Nhung (2001), Nghiên cứu hào chế viên nén Ibuprofen tác dụng kéo dài sở vi cầu, khóa luận tốí nghiệp, Trường đại học Dược Hà Nội 15 Nguyễn Quốc Thạch (2005), Nghiên cihi bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài, luận văn thạc sỳ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội 16 Đinh Thị Thu Thủy (2000), Nghiên cứu bào chế viên nén Ibupro/en tác dụng kéo dài, khóa luận tốt nghiệp, Trưừng đại học Dược Hà Nội TÀI LIỆU TIÉNG ANH ]7.Abbaspour M R et al (2005), “Preparation and characterization oi’ Ibuprofen pellets based on Eudrgit RS PO and RL PO or their combination”, International Journal o f pharmaceutics, 303, 88- 94 18 Abbaspour M R et alể (2008), “Design and study oflbuprofen disintegrating sustained release tablets comprising coated pellets”, European Journal o f Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 68, 747- 759 19 Belal Hossain Md et al (2004), “Effect of waxy materials on the release kinetics of Ibuprofen from HPMC based sustained release matrix tablet”, Pakistan Journal o f Biological Sciences 7, 5, 772- 776 20.Brabander De c et al (2000), “Matrix mini- tablets based on starch/ microcrystalline wax mixtures”, Int yẻ Pharm, 199, 195- 203 2!.Brabander De c et al (2003), “Development and evaluation of sustained release mini - matrices prepared via hot melt extrusion”, Journal o f controlled release , 89 , 235 - 247 , 22 Brabander De c j Chris Vervaet, Luc Van Bortel, Jean- Paul Remon (2004), “Bioavailability of Ibuprofen from hot - melt extruded mini —matrices”, Int J Pharm., 271 , 77 - 84 23 Gul Majid Khan, Zhu Jiabi (1998), “Formulation and invitro evaluation of Ibuprofen- Carbopol* 974P- NF controlled release matrix tablets III : Influence of co-excipients on release of the drug'’, Journal o f controlled release, 54, 185- 190 24.Gul Majid Khan, Jia Bi Zhu (1998), “Ibupofen release kinetics from controlled release tablets granulated with aqueous polymetric dispersion of ethylcellulose II: Influence of several parameters and CO- excipients” Journal o f controlled release, 56, 127- 134 25.Gul Majid Khan, Jia- Bi Zhu (1999), “Studies on drug release kinetics from Ibuprofen- carbomer livdrophilic matrix tablets : Influence o f CO- excipient on release rate of the drug”, Juornal o f controlled release, 57, 197- 203, 26 Helton Santos, Francisco Veiga, M" Eugénia Pina, Joao J, Sousa (2005), “Compaction,compression and drug release properties of diclofenac sodium and Ibuprofen pellets comprising xanthan gum as a sustained release agent”, Int J Pharm., 295, 15- 27 27 Jayanli Nerurkar et al (2005), “Controlled release matrix tablets of Ibuprofen using cellulose ethers and carrageenans: effect of formulation factors on dissolution rates”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 61, 56- 68 28 Kibbe H (2000), Handbook o f pharmaceutical excipients, American Pharmaceutical Association Washington D c , 595- 597 29 Maheshwari M et al (2003), “Preparation and characterization of Ibuprofen - cetyl alcohol beads by melt- solidification technique: effect of variables”, International Journal o f Pharmaceutics, 261, 57- 67 30.Nykanen p et al (2001), “Citric acid as excipicnt in multiple- unit entericcoat tablet for targeting drugs on the colon”, International Journal o f Pharmaceutics, 229, 155- 162 31 Paulo Costa, Jose Manuel Sousa Lobo (2001), “Modeling and comparison of dissolution profiles” , Ear Pharm Sci., 13, 122 - 133 32 Saravanan M et al (2003), “Ibuprofen — loaded ethylcellulose/ polystyrene microsphere: an approach to get prolonged drug release with reduced burst effect and low ethylcellulose content”, Journal Microencapsulation, 20, 289302 33.Sweetman , Sean c Martindale the complete drug reference (2007), Pharmaceutical Press, 1, 55- 57 34 Water Lund (1994), Pharmaceutical codex principle and practice o f pharmaceutics, The cousil of the Royal pharmaceutical society of Great Britain, 908- 910 35 AHFS Drug information (2005), 1985- 1990 ... nén ibuprofen tác dụng kéo dài Với mục tiêu sau: Lựa chọn tá dược kéo đài giải phóng cho công thức viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài Thiết kế thí nghiệm tối ưu hỏa cơng thức bào chế viên nén. .. thức viên nén ibuprofen tác dụng kéo d i 23 2.2.3 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng Ihức viên nén ibuprofen tác dụng_ kco dài 29 2.2.4 Khảo sát sổ ticu chất lượng viên ibuprofen tác dụng kéo. .. nhiều nghiên cứu cho đời chế phẩm ibuprofen TDKD, nước chưa có sở sản xuất chế phẩm Hiện có vài nghiên cứu ibuprofen tác dụng kéo dải, để tiếp tục hưởng ẩy tién hành đề tài: “ Nghiên cứu bào chế viên