Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh theo cơ chế tự nhũ hóa

Hệ tự nhũ hóa là một hệ phân phối thuốc mới có khả năng cải thiện đáng kể độ tan của các dược chất ít tan nhờ cơ chế tự nhũ hóa trong môi trường dịch tiêu hóa tạo nhũ tương hoặc vi nhũ t

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ThS Lê Thị Thu Hòa

Người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệpDược đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến

thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên

cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013

Đàm Thị Thủy

MỤC LỤC

BẢNG KÝ HIỆU CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2

1.1 NATRI DICLOFENAC 2

1.1.1 Cấu trúc hóa học 2

1.1.2 Tính chất lý hóa 2

1.1.3 Độ ổn định 3

1.1.4 Dược động học 3

1.1.5 Tác dụng, chỉ định, liều dùng 3

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 4

1.2 HỆ TỰ NHŨ HÓA 5

1.2.1 Khái niệm 5

1.2.2 Phân loại 5

1.2.3 Thành phần 5

1.2.4 Cơ chế tự nhũ hóa 8

1.2.5 Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa 9

1.2.6 Ưu nhược điểm 9

1.2.7 Một số nghiên cứu gần đây về hệ tự nhũ hóa 11

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Nguyên liệu, thiết bị 19

2.1.1 Nguyên vật liệu 19

2.1.2 Thiết bị 19

2.2 Nội dung nghiên cứu 20

hệ tự nhũ hóa 22

2.3.3 Phương pháp đánh giá bán thành phẩm 23

2.3.4 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén NaD giải phóng nhanh 25

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29

3.1 Xác định độ tan bão hòa của natri diclofenac 29

3.2 Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa 30

3.2.1 Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa không chứa dược chất 30

3.2.2 Xác định công thức hệ tự nhũ hóa chứa natri diclofenac 32

3.2.3 Đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóa chưa có NaD và hệ tự nhũ hóa chứa 10% NaD 33

3.3 Khảo sát điều kiện định lượng NaD 35

3.3.1 Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong bột dập viên và viên NaD giải phóng nhanh 35

3.3.2 Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong thử nghiệm hòa tan 36

3.4 Bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa 38

3.4.1 Lựa chọn tỷ lệ tá dược Aerosil 39

3.4.2 Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa 40

3.4.3 Đánh giá một số đặc tính của viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45

KẾT LUẬN 45

ĐỀ XUẤT 46

BẢNG KÝ HIỆU CHỮ CÁI VIẾT TẮT

Bảng 1.1 Độ tan của NaD trong nước ở 25 C 2

Bảng 3.9 % GPDC từ NaD nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 và viên

NaD giải phóng nhanh trong 3 môi trường pH khác nhau

41

Bảng 3.10 Kích thước giọt nhũ tương tại thời điểm 15 phút trong 3

môi trường

42

Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD

trong dung môi ethanol 96%

Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118

và viên NaD trong môi trường đệm 4,5

43

Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118

và viên NaD trong môi trường HCl 0,1 N

43

Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118

và viên NaD trong môi trường đệm 6,8

43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ trước đến nay, trong công nghệ bào chế dược phẩm, việc cải thiện sinh khả dụng đường uống của các dược chất kém tan trong nước luôn là một thách thức đối với các nhà bào chế Hệ tự nhũ hóa là một hệ phân phối thuốc mới có khả năng

cải thiện đáng kể độ tan của các dược chất ít tan nhờ cơ chế tự nhũ hóa trong môi trường dịch tiêu hóa tạo nhũ tương hoặc vi nhũ tương, phân tử dược chất tồn tại ở

trạng thái hòa tan trong các giọt dầu kích thước rất nhỏ nên dễ dàng được hấp thu vào vòng tuần hoàn, tăng sinh khả dụng của thuốc Hệ tự nhũ hóa có thể được kết hợp trong các dạng viên nang, dạng bột, pellet hoặc viên nén Trong đó, viên nén tỏ

ra có ưu thế hơn trên các phương diệnsản xuất, vận chuyển và bảo quản

Natri diclofenac là một hoạt chất giảm đau, chống viêm không steroid được

sử dụng khá phổ biến trong điều trị các bệnh thấp khớp, viêm khớp Do đặc tính ít tan trong nước và dễ dàng bị kết tủa trong môi trường acid dạ dày nên các dạng viên nénthông thường chứa diclofenac có mặt trên thị trường hiện nay thường có sinh

khả dụng thấp và chậm thể hiện tác dụng giảm đau

Với mong muốn cải thiện độ tan của natri diclofenac dạng đường uống, làm tăng sinh khả dụng của thuốc và tạo tác dụng giảm đau nhanh chóng, chúng tôi tiến hành

đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh

theo cơ chế tự nhũ hóa” với ba mục tiêu:

1 Nghiên cứu bào chế và đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa natri diclofenac

2 Nghiên cứu bào chế và đánh giátiêu chuẩn chất lượng viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 NATRI DICLOFENAC

1.1.1 Cấu trúc hóa học

1.1.2 Tính chất lý hóa

Natri diclofenac là một acid yếu (dung dịch nước có pKa ~ 4 ở 250C) Tồn tại

ở dạng bột kết tinh hoặc tinh thể, màu trắng đến hơi vàng

Độ tan: dễ tan trong ethanol và methanol, hơi tan trong nước và acid acetic

băng, không tan trong ete Độ tan trong nước phụ thuộc vào pH, nhiệt độ và dung môi hòa tan thể hiện trong bảng 1.1

Bảng 1.1: Độ tan của NaD trong nước ở 25 0

Tên khoa học: (2-(2,6 dicloro anilino)

phenyl) acetat natri

Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2Khối lượng phân tử: 318.13[23]

Định lượng:

- Đo quang phổ hấp thụ[4], sắc ký lỏng hiệu nâng cao[23]

1.1.3 Độ ổn định

Trong công thức phân tử của NaD có:

- Nhóm chức amin dễ bị oxy hóa

- Nhóm phenyl acetat dễ bị thủy phân đặc biệt dưới tác động của lực cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng

Tuy nhiên, dược chất ở dạng rắn tương đối ổn định Nhiệt độ nóng chảy khoảng 283-2850

C[1]

1.1.4 Dược động học

* Hấp thu

NaD hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối

đa trong huyết tương khoảng 1 – 4 giờ sau khi uống

* Chuyển hóa và thải trừ

Thuốc bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên chỉ còn 50% thuốc vào được hệ tuần hoàn chung ở dạngkhông đổi

Thời gian bán thải trong huyết tương là 1 – 2 giờ, trong bao hoạt dịch từ 3 – 6

Cơ chế giảm đau : ức chế enzymcyclooxygenase (enzym tham gia vào tổng

hợp các chất trung gian gây đau, viêm, sốt như prostagladin, thromboxan, prostacyclin)

Chỉ định và liều dùng

Người trưởng thành:

- Viêm đốt sống cứng khớp: uống 100-125mg/ngày,chia làm 3 – 4 lần

- Thoái hóa (hư) khớp: uống 100 – 150mg/ngày, chia 2 hoặc 3 lần

- Điều trị dài ngày: 100 mg/ngày, không nên dùng liều cao hơn

- Đau đầu, đau răng, đau trong kỳ kinh nguyệt, đau cơ – khớp, đau lưng và các

biểu hiện cảm cúm(có sốt) dùng dạng uống giải phóng nhanh tối đa 25 mg/lần, 3 lần /ngày, không quá 3 ngày[3]

- Toàn thân: Nhức đầu, bồn chồn

- Tiêu hóa: Ðau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn, khó tiêu

- Gan: Tăng các transaminase

1.2 HỆ TỰ NHŨ HÓA

1.2.1.K hái niệm

Hệ tự nhũ hóa(TNH)là hỗn hợp đẳng hướng (có hoặc chưa có dược chất) của

dầu và chất diện hoạt Chất đồng diện hoạt hoặc dung môi đồng tan thân nước thường được kết hợp trong thành phần hệ tự nhũ hóa Khi được pha loãng với nước kết hợp sự khuấy trộn nhẹ nhàng (ví dụ nhu động dạ dày), hệ TNH nhanh chóng tạo thành nhũ tương hoặc vi nhũ tương dầu trong nước (kích thước giọt từ vài nanomet đến vài micromet)[20], [30], [21]

chất, dầu, chất diện hoạt thân nước (HLB >12) có thể kết hợp hoặc không

kết hợp dung môi đồng tan Hệ tự nhũ hóa trong môi trường nước (với tác động khuấy trộn nhẹ nhàng) tạo nhũ tương đục với kích thước giọt > 100nm

- Hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũtương (self-microemulsifying drug delivery system,

SMEDDS): là hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu, chất diện hoạt thân nước và chất đồng dung môi hoặc chất đồng diện hoạt Chất diện hoạt và chất đồng dung môi trong SMEDDSthường được dùng với tỷ lệ cao Khi pha loãng vào nước kèm theo khuấy trộn nhẹ, SMEDDS sẽ tự nhũ hóa gần như ngay lập tức tạo vi nhũ tương D /N trong suốt hoặc gần như trong suốt với kích thước giọt dầu <100nm[20], [18], [15], [21]

1.2.3 Thành phần

Quá trình tự nhũ hóa phụ thuộc:

- Đặc tính của dầu, chất diện hoạt

- Nồng độ chất diện hoạt, tỷ lệ dầu/chất diện hoạt

- Nhiệt độ mà quá trình nhũ hóa xảy ra [28], [30]

Các thành phần được lựa chọn sao cho:

- Lượng dược chất tối đa được đưa vào hệ

- Thời gian nhũ hóa nhỏ nhất và kích thước giọt tạo ra nhỏ nhất [7]

1.2.3.1 Dầu

Là thành phần thiết yếu trong công thức hệ TNH Một vài tá dược dầu thường

sử dụng trong hệ TNH:dầu ngô, dầu oliu, dầu đậu nành, dầu hướng dương, dầu dừa, dầu thực vật hydrogen hóa, dầu ngô thủy phân, triglycerid, hỗn hợp mono, di, tri - glycerid của acid oleic, acid béo bão hòa chuỗi dài, ethyl oleat, Captex 200…

Vai trò của pha dầu trong hệ TNH:

- Hòa tan các dược chất thân dầu

- Là tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa

- Vận chuyển thuốc vào hệ bạch huyết, từ đó vào thẳng tĩnh mạch chủ trên về tim, tránh bị chuyển hóa lần đầu qua gan, tăng sinh khả dụng của thuốc [16] Các dầu ăn tự nhiên (triglycerid mạch trung bình) thường không được lựa chọn trong thành phần hệ TNH dokhả năng hòa tan kém các dược chất thân

dầu.Triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình biến tính với độ bão hòa khác nhau được sử dụng phổ biến hơn Khi kết hợp với một lượng lớn chất diện hoạt, các dẫn chất bán tổng hợp này tạo nhũ tương tương đối ổn định[16], [21]

1.2.3.2 Chất diện hoạt

Chất diện hoạt là thành phần không thể thiếu và đóng vai trò quan trọng, quyết định đặc tính của hệ tự nhũ hóa

Vai trò của chất diện hoạt trong hệ TNH:

- Khi pha loãng hệ TNH vào pha nước kèm khuấy trộn, CDH làm giảm bề mặt phân cách hai pha dầu và nước

- Chất diện hoạt tạo lớp màng mỏng đơn và đa phân tử trung gian giữa dầu và nước, hình thành lớp áo bao quanh các tiểu phân của pha phân tán[23]

Khi lựa chọn chất diện hoạt, hai đặc tính quan trọng cần được lưu ý là hệ số cân bằng dầu nước (HLB) và tính an toàn Các chất diện hoạt thân nước có hệ số cân bằng dầu nước lớnthường được lựa chọn vào công thức hệ TNH do khả năng lan rộng trong môi trường nước và nhanh chóng hì nh thành nhũ tương D/N Chất

diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên được ưa dùng hơn so với chất diện hoạt tổng hợp vì tính an toàn của chúng Tuy nhiên, chất diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên bị giới hạn

về khả năng tự nhũ hóa Các chất diện hoạt không ion hóa có HLB tương đối cao như Tween 80, Labrasol, Cremophor,… được sử dụng rộng rãi nhất do độc tính

thấp hơn so với các chất diện hoạt ion hóa

Trong công thức hệ TNH , chất diện hoạt thư ờng được dùng với tỷ lệ 30-60% (kl/kl) Việc dùng tỷ lệ cao CDH có thể gây kích ứng đường tiêu hóa

Hệ TNH với tỷ lệ chất diện hoạt/dầu và chất đồng diện họat/dầu cao sẽ tự nhũ hóa khi pha loãng vàotrong môi trường nước có khuấy trộn nhẹ nhàng, tạo nhũ tương hoặc vi nhũ tương Kích thước giọt dầu tạo thành thay đổi phụ thuộc tỷ lệ chất diện hoạt [21], [28]

1.2.3.3 Chất đồng dung môi/chất đồng diện hoạt

Các chất đồng dung môi thường được dùng trong hệ TNH gồm: diethylen glycol monoethyl ether (Transcutol), propylen glycol, polyethylen glycol, propylencarbonat, ethanol…

Vai trò của chất đồng dung môi:

- Hòa tan lượng lớn chất diện hoạt thân nước cũng như các dược chất sơ nước

- Đôi khi, các chất đồng dung môi này đóng vai trò như chất đồng diện hoạt trong hệ vi nhũ tương

- Cùng với chất diện hoạt làm giảm năng lượng bề mặt phân cách pha D/N, tăng độ linh hoạt của bề mặt phân cách pha, thúc đẩy quá trình hình thành VNT

Các alcol và các chất đồng dung môi dễ bay hơi khác có thể khuếch tán qua vỏ nang gây kết tủa dược chất trong nang (trong trường hợp hệ TNH được đóng nang) [21], [20], [28]

1.2.4 Cơ chế tự nhũ hóa

Cho đến nay, cơ chế của hệ tự nhũ hóa dường như chưa được hiểu đầy đủ Tuy nhiên, một trong số các giả thuyết cho rằng quá trình tự nhũ hóa xảy ra khi sự thay đổi năng lượng entropy để tạo ra sự phân tán lớn hơn năng lượng cần thiết để tăng

diện tích bề mặt phân tán Năng lượng tự do của nhũ tương thông thường là hàm số

trực tiếp của năng lượng cần thiết để tạo ra bề mặt mới giữa pha dầu và nước, được

mô tả theo phương trình sau:

DG=S x Ni x p x rix 2 x S Trong đó:

- DG là năng lượng tự do của quá trình (không tính năng lượng tự do của quá trình trộn)

một hàng rào ngăn cản sự kết tụ và hợp nhất các giọt nhũ tương[21], [16]

1.2.5 Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa

1.2.5.1 Kích thước giọt

Kích thước giọt dầu của nhũ tương tạo thành là đặc tính quan trọng nhất của

hệ tự nhũ hóa Kích thước giọt quyết định mức độ giải phóng dược chất,cũng như

Độ đục cũng có thể được đo bởi máy đo quang ở bước sóng nhìn thấy 400 nm

1.2.5.3 Thế zeta

Thế zeta dùng để xác định sự tích điện trên giọt nhũ tương Thông thường hệ TNH có điện tích bề mặt âm bởi sự có mặt của các acid béo tự do

1.2.5.4 Thời gian nhũ hóa

Thời gian nhũ hóa là thời gian cần thiết để qúa trình nhũ hóa xảy ra, được xác định bằng phổ tương quan photon hoặc kính hiển vi quang học [18], [16], [30]

1.2.6 Ưu nhược điểm

1.2.6.1 Ưu điểm

+ C ải thiện độ tan của dược chất khó tan, tăng sinh khả dụng đường uống

Ngay sau khi uống, dưới nhu động dạ dày, hệ TNH nhanh chóng được nhũ hóa tạo ra nhũ tương D/N có kích thước giọt dầu rất nhỏ (từ vài nanomet đến vài micromet) với khoảng phân bố kích thước đồng nhất Dược chất được giữ ở dạng

hòa tan trong các giọt dầu với kích thước nhỏ, do đó, tạo bề mặt phân cách lớn giữa

giọt dầu và dịch đường tiêu hóa, tăng độ tan, tốc độ và mức độ hòa tan dược chất, khả năng hấp thu dược chất qua niêm mạc đường tiêu hóa tăng, đặc biệt với các dược chất ít tan

Dược chất được giữ trong các giọt dầu rất nhỏ, tránh bị thủy phân bởi các enzyme trong đường tiêu hóa cũng như dễ dàng hấp thu qua hệ bạch huyết, tránh bị chuyển hóa qua gan lần đầu

Các thành phần trong hệ TNH như dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt có khả năng làm thay đổi đặc tính lớp hàng rào bảo vệ ở đường tiêu hóa, làm tăng tính

thấm của dược chất, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng, đặc biệt với các dược chất

có tính thấm kém

+ Gi ảm tác dụng không mong muốn

Hệ TNH tạo ra các giọt dầu di chuyển nhanh và trải rộng khắp trên đường tiêu hóa, dược chất không bị khu trú/tập trung một chỗ nên giảm thiểu tác dụng không mong muốn gây kích ứng đường tiêu hóa của một số dược chất (nhóm thuốc

chống viêm không steroid)

Hệ TNH làm tăng sinh khả dụng, từ đó có thể giảm liều dùng, dẫn tới giảm tác

dụng phụ của thuốc

+ Quá trình s ản xuất đơn giản

So với các hệ được dùng để làm tăng sinh khả dụng của thuốc khác (hệ phân tán rắn, liposome, hệ siêu vi tiểu phân), quá trình sản xuất hệ TNH và nâng cấp quy

mô cũng như trang thiết bị sử dụng đơn giản hơn nhiều

+ Thu ận lợi để đưa vào nhiều dạng bào chế khác nhau

Hệ TNH có thể bào chế ở dạng viên nang cứng, viên nang mềm , dạng bột, pellet và viên nén

+ H ệ TNH có thể được dùng để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài

Để bào chế hệ TNH tác dụng giải phóng dược chất kéo dài, các polyme hoặc chất tạo gel được kết hợp trong thành phần hệ TNH[21], [30]

• So với hệ vi nhũ tương, hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương có ưu điểm sau:

- Hệ TNH không chứa nước nên hệ có thể tích nhỏ hơn so với hệ nhũ tương và

vi nhũ tương

- Hệ TNH là một dung dịch dầu đẳng hướng, do đó ổn định về mặt vật lý hơn

so với dạng nhũ tương (ví dụ hiện tượng tách pha)[28], [30], [12]

1.2.6.2 Nhược điểm

- Việc xác định tỷ lệ, thành phần của hệ TNH khá khó khăn

- Tỷ lệ chất diện hoạt trong hệ TNH cao (30 – 60%) có thể gây độc và gây kích ứng đường tiêu hóa

- Một số dung môi đồng tan trong hệ TNH có thể khuếch tán vào vỏ nang làm

mềm vỏ nang, dẫn đến sự kết tủa dược chất.Để khắc phục nhược điểm này

hệ TNH được kết hợp với chất bột rắn để bào chế dạng bột uống , pellet hoặc viên nén

- Trong hệ TNH, các tác nhân nhũ hóa có nguồn gốc tự nhiên ít độc, an toàn

và được ưa dùng hơn so với các tác nhân nhũ hóa tổng hợp Tuy nhiên các tá dược có nguồn gốc tự nhiên này ít được lựa chọn do khả năng nhũ hóa không cao

- Trong hệ TNH, các dầu ăn tự nhiên được ưa thích hơn các tá dược dầu nhưng ít được lựa chọn do hạn chế về khả năng hòa tan một lượng lớn dược

chất sơ nước[28], [22]

1.2.7.Một số nghiên cứu gần đây về hệ tự nhũ hóa

Hệ TNH là một công cụ hữu ích để cải thiện sinh khả dụng của dược chất, đặc

biệt các dược chất thuộc nhóm 2 và 4 (độ tan thấp tính thấm cao và độ tan thấp tính

thấm thấp)theo hệ thống phân loại sinh dược học

Hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa này đã và đang được rất nhiều các nhà khoa học trên toàn thế giới quan tâm nghiên cứu và áp dụng với rất nhiều nhóm dược chất có độ tan thấpnhư thuốc giảm đau, chống viêm không steroid, các hormon (prosgesteron), griseofulvin, thuốc điều trị HIV (ritonavir, saquinavir),các

thuốc điều trị tim mạch (fenodipin, lercanidipin), thuốc điều trị đái tháo đường (gemfibrozil, glyburid)[29], [25]

Hiện nay, trên thị trường dược phẩm đã có một số chế phẩm sử dụng hệ tự nhũ hóa đểtăng sinh khả dụng của thuốc

Bảng 1.2: Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa

Tên biệt dược Hoạt chất Dạng phân liều Hãng sản xuất

Hoffmanm-LaRoche lnc

Myung Joo Kang và cộng sự (2011) tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh sử dụng hệTNH để cải thiện độ tan, độ hòa tan của dược chất Ibuprofen là một dược chất chống viêm phi steroid, có bản chất acid (pka

= 5,2), độ tan thấp và tính thấm cao Nhóm nghiên cứu sử dụng giản đồ pha xác định được hệ tự nhũ hóa Capryol 90/Cremophor EL/Labrasol với tỷ lệ 3/4/3 có khả năng tạo vi nhũ tương ổn định, kích thước trung bình giọt 116nm (khi phân tán trong môi trường nước, kết hợp sựkhuấy trộn nhẹ nhàng) Tiến hành bào chế viên nén ibuprofen bằng phương pháp dập thẳng với các thành phần: hệ tự nhũ hóa chứa ibuprofen, chất hấp phụ khác nhau (magnesi nhôm silicat, silicon dioxyd, dicalci phosphate dạng hạt), các loại tá dược rã (Amberlite; Polyplasdone;Primellose; Vivastar), tá dược sủi bọt (natri hydrocarbonat) và các tá dược trơn khác nhau (magnesi stearat; natri stearyl fumarat; natri lauryl sulfat) Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố này trên khả năng giải phóng dược chất và kích thước giọt của vi nhũ

tương, các tác giả đã lựa chọn được công thức viên nén với Capryol 90/Cremophor EL/Labrasol/Ibuprofen 3/4/3/3, dicalci phosphat, croscarmellose, natri bicarbonat, magnesi stearat với tỷ lệ 34,2/55,3/5/5/0,5 Viên nén bào chế được có khả năng giải phóng dược chất nhanh trong môi trường pH 1,2 (hơn 90% dược chất giải phóng sau 5 phút) Vi nhũ tương tạo thành có kích thước giọt trung bình 109,6nm Với kết quả thu được, viên nén ibuprofen sử dụng hệ TNH hứa hẹn cung cấp một dạng bào

chế có mức độ giải phóng dược chất nhanh, do đó, có khả năng mang lại hiệu quả

giảm đau tức thì Hơn nữa, việc kết hợp hệ TNH trong viên nén đã khắc phục được hạn chế khi nạp TNH vào viên nang như chi phí cao, độ ổn định thấp, dược chất có

hoạt kết hợp khuấy từ (nhiệt độ duy trì 370

C), ghi lại tỷ lệ các thành phần tạo nhũ tương trong suốt) Công thức TNH chứa baicalein được tối ưu hóa với các biến đầu vào là tỷ lệCremophor RH 40, Transcutol P, caprylic capric triglyceride và biến đầu

ra là kích thước giọt của vi nhũ tương hình thành (sau khi được pha loãng với nước

kết hợp khuấy trộn nhẹ nhàng) Công thức tối ưu của hệ TNH được đánh giá kích thước trung bình giọt dầu tạo thành, khả năng giải phóng dược chất in vitro và đánh giá sinh khả dụng trên chuột.Kết quả cho thấy: nhũ tương tạo thành có kích giọt rất

nhỏ (27,54nm), mức độ và tốc độ giải phóng dược chất cao hơn so với hỗn dịch baicalein (80% so với 65% dược chất giả i phóng sau 10 giờ) Sinh khả dụng của baicalein ở dạng TNH cao hơn rõ rệt so với baicalein dạng hỗn dịch, thể hiện ở Cmax

cao hơn, Tmax ngắn hơn và AUC0-48giờ tăng rõ rệt (8,9±1,4 µg/ml); 0,2±0,0 (giờ) và

118,9±21,6 (µg/ml.h) so với 5,5 ± 3,6 (µg/ml), 0,8 ± 0,4 (giờ) và 69,3 ± 17,7 (µg/ml.h))[18]

Venkata Raman, Suresh Bandari và cộng sự (2012) tiến hành bào chế và đánh giá bột chứa hệ phân phối dược chất lercanidipin hydroclorid tự nhũ hóa Lercanidipin hydroclorid là một chất chẹn kênh calci dùng trong điều trị cao huyết

áp Sinh khả dụng đường uống của dược chất này thấp (khoảng 10%), do dược chất

bị chuyển hóa qua gan lần đầu và có độ tan kém Bào chế lercanidipin HCl ở dạng TNH sẽ giúp cải thiện sinh khả dụng đường uống của thuốc do dược chất được cải thiện về độ tan và duy trì ở trạng thái hòa tan trong các giọt dầu rất nhỏ, dễ dàng lan

rộng trên đường tiêu hóa Ngoài ra, thuốc còn được hấp thu trực tiếp vào hệ bạch huyết nên tránh bị chuyển hóa qua gan lần đầu Hệ TNH trong nghiên cứu này gồm Campul MCM L8, Tween 80 và PEG 400 Giản đồ pha được xây dựng để lựa chọn

hệ TNH Các hệ tự nhũ hóa này được đánh giá các đặc tính như: kích thước giọt, ảnh hưởng của pH, độ ổn định nhiệt động học, đo điểm đục, đánh giá hình thái học

của nhũ tương tạo thành, khả năng giải phóng dược chất Kết quả cho thấy: các hệ TNH cho nhũ tương ổn định, không có bất kỳ sự tách pha, kết tủa hay kết tụ giọt sau 24 giờ, trong môi trường pH khác nhau (1,2 và 6,8) cũng như trong thể tích môi trường khác nhau (50; 100; 1000; 3000 ml); kích thước giọt nhỏ (từ 147 nm – 210nm) Các hệ TNH vẫn giữ được trạng thái ổn định trong khoảng nhiệt độ rộng

và dưới điều kiện ly tâm 3500rpm/15 phút; điểm đục xuất hiện ở nhiệt độ từ 64 –

780C Hệ TNH với tỷ lệ Campul MCM L8/Tween 80/PEG 400 30/60/10 có khả năng giải phóng dược chất cao nhất, do đó, được lựa chọn để bào chế dạng bột

uống Avicel PH 102 và Neusilin được sử dụng là chất hấp phụ hệ TNH Đánh giá

một số đăc tính của bột chứa TNH, kết quả thu được như sau: bộtcó độ trơn chảy tốt, thời gian nhũ hóa ngắn (86 giây), kích thước giọt dầu tạo thành nhỏ (175nm), dược chất giải phóng cao hơn rõ rệt so với mẫu lercanidipin nguyên liệu (92,18% so

với 15,43 % dược chất giải phóng sau 60 phút) Kết quả phân tích DSC và nhiễu xạ tia X cho thấy, dược chất trong bột chứa hệ TNH tồn tại ở trạng thái phân tử phân tán[13]

Mladen Milovic, JelenaDjuris, Ljiljana Djekic và cộng sự (2012)đã sử dụng hệ

(oilcaprylic/capric triglycerides ) để cải thiện si nh khả dụng của carbamazepin (mộtthuốc chống động kinh có độ tan trong nước thấp (0,17mg/ml ở nhiệt độ 240

C), tính thấm cao, sinh khả dụng đường uống thấp) Để hạn chế các nhược điểm khi đóng chất lỏng vào viên nang mềm, hệ TNH dạng lỏng được hấp phụ trên các chất

aluminometasilicat) với kích thước tiểu phân khác nhau, diện tích bề mặt khác nhau), Sylysia 320, Sylysia 350 (slica có kích thước tiểu phân và diện tích bề mặt khác nhau), sau đó bột được nạp vào nang cứng Nhóm nghiên cứu thiết lập công thức hệ TNH dựa vào giản đồ pha, tiến hành đánh giá khả năng lưu biến, phân tích kích thước giọt (sử dụng quang phổ tương quan photon) Kết quả đánh giá mức độ

giải phóng dược chất trong môi trường pH 1,2 cho thấy hệ tự nhũ hóa đã cải thiện

rõ rệt mức độ giải phóng dược chất Các chất mang hệ TNH có ảnh hưởng đến tốc

độ giải phóng dược chất: tốc độ giải phóng dược chất giảm ở mẫu sử dụng chất mang magnesi aluminometasilicat có diện tích bề mặt cao hơn (Neusilin UFL2) Tuy nhiên, với chất mang silica, tốc độ giải phóng tương tự nhau ở cả 2 mẫu sử

lỏng, đặc tính chịu nén và khả năng tạo vi nhũ tương sau khi được phân tán vào môi trường nước (kích thước giọt, chỉ số đa phân tán của vi nhũ tương) Kết quả nghiên

cứu cho thấy Neusilin US2 là chất mang hệ TNH lỏng tốt nhất do có khả năng lưu

giữ chất lỏng tốt (kích thước tiểu phân rất nhỏ và diện tích bề mặt lớn), bột tạo thành có độ trơn chảy tốt và chịu nén tốt Mức độ và tốc độ giải phóng glyburid tăng rõ rệt ở viên nén chứa hệ TNH lỏng, Neusilin US2 (chất hấp phụ), AcDisol (tá dược siêu rã), magnesi stearat (tá dược trơn), 90% dược chất giải phóng sau 20 phút Trong khi đó, các viên thương mại chứa glyburid (Daonil, Euglucon, Gliben, Gliboral), chỉ có 30 – 60% dược chất được giải phóng sau 60 phút Viên nén glyburid sử dụng hệ rắn lỏng (dược chất được hòa tan trong Transcutol) giải phóng 80%dược chất sau 20 phút Phương pháp tạo hệ rắn lỏng với dung môi cũng là một trong các biện pháp hữu hiệu cải thiện độ tan của dược chất ít tan Kết quả nghiên

cứu độ ổn định của viên glyburid sử dụnghệ TNH cho thấy viên rất ổn định Sau 6 tháng, độ cứng, độ rã, độ hòa tan và hàm lượng dược chất hầu như không thay đổi

Như vậy, dạng bào chế viên nén sử dụng hệ TNH đã không chỉ cải thiện sinh khả

dụng của glyburid (do tăng độ hòa tan dược chất) mà còn khắc phục được các hạn

chế về độ ổn định của dược chất khi nạp hệ TNH vào viên nang (có sự tương tác

giữa dược chất với các thành phần của viên trong quá trình bảo quản, do đó ảnh hưởng đến tuổi thọ của sản phẩm)[6]

Ana Maria Sierra Villar, BeatrizClaresNaveros, AnaCristinaCalpenaCampmany và cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu hệ phân

phối gemfibrosil theo cơ chế tự nhũ hóa Gemfibrosil là một dược chất chống tăng lipid máu có độ tan trong nước và độ hòa tan trong dịch đường tiêu hóa thấp, do đó,

việc hấp thu cũng như sinh khả dụng sau khi uống sẽ bị hạn chế tạo nhũ tương có kích thước giọt cỡ nanomet để cải thiện độ hòa tan của dược chất này Sau bước nghiên cứu sàng lọc, các thành phần cơ bản được lựa chọn: dầu chanh, Cremophor

EL (chất diện hoạt) và Campul MCM – C8 (chất đồng diện hoạt) Mô hình thiết kế thí nghiêm Box – Behnken được sử dụng để tối ưu hóa các biến trong công thức hệ TNH Biến đầu vào X1, X2,X3 (%) lần lượt là biến số của Cremophor EL, Campul MCM – C8 và dầu chanh Các hệ TNH được đánh giá hìnhthức nhũ tương tạo thành (khả năng nhũ hóa), độ đục, kích thích giọt dầu, chỉ số đa phân tán và mức độ giải phóng dược chất sau 30 phút Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan cũng được

đánh giá Môi trường pH 7,5 cho nhũ tương có kích thước giọt nhỏ nhất (<100nm) Nghiên cứu cho thấy lượng chất diện hoạt và chất đồng diện ảnh hưởng rõ rệt đến kích thước giọt Công thức tối ưu thu được với các thành phần Cremophor EL, Campul MCM – C8, dầu chanh vàgemfibrosil lần lượt là 32,43%; 29,73%; 21,62%

và 16,22% Kết quả đánh giá một số đặc tính của hệ TNH tối ưu cho thấy vi nhũ tương tạo thành trong suốt, có độ đục 14,1±0,87 NTU, kích thước giọt trung bình 56,5±1,8nm và chỉ số đa phân tán 0,26±0,19 Mức độ giải phóng dược chất từ hệ TNH tăng rõ rệt so với dạng bào chế thông thường (90% so với 30% dược chất giải phóng sau 15 phút) Kết quả nghiên cứu trên cho thấy hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa hứa hẹn là một hệ phân phối dược chất ưu việt với các dược chất có độ tan

thấp[31]

Mona H Aburahma, Hanan M.El-aithy và Yassin El-Said Hamza (2010) đã

tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân phối vinpocetin tự nhũ hóa để cải thiện sinh khả dụng đường uống của dược chất này Vinpocetin là một thuốc hướng thần kinh được sử dụng rộng rãi Tuy nhiên, dược chất này có sinh khả dụng đường uống hạn

chế do có độ tan trong nước thấp và bị chuyển hóa lần đầu qua gan lớn Sau khi sàng lọc, tác giả đã lựa chọn các thành phần cơ bản của hệ TNH gồm: Maisine 35–1 (glyceryl linoleat, pha dầu), Cremophor EL và Tween 80 (chất diện hoạt), Transcutol HP (chất đồng dung môi) Xây dựng giản đồ pha để xác định thành phần

và tỷ lệ các thành phần tạo nhũ tương trong suốt (tương ứng kích thước giọt < 50nm) Kết quả cho thấy chất diện hoạt Cremophor EL tạo nhũ tương tốt hơn Đánh giá thời gian nhũ hóa ở các hệ TNH cho thấy, nồng độ Transcutol tăng, thời gian nhũ hóa giảm(do Transcutollàm giảm độ nhớt của hệ và ngăn cản sự tạo cấu trúc

giống như gel).Trong khi đó, tỷ lệ Cremophor hoặc Tween 80 tăng (>50%), thời gian nhũ hóa tăng (do hình thành cấu trúc giống gel) Đánh giá mức độ giải phóng dược chất từ hệ TNH cho thấy, tất cả các mẫu đều có mức độ, tốc độ giải phóng dược chất cao hơn so với viên nén đối chiếu Cavinton Các mẫu sử dụng Cremophor EL (50, 40, 30%) và Transcutol HP (40, 50, 60%), dược chất giải phóng hơn 85% sau 15 phút Khi tăng tỷ lệ Transcutol, tốc độ giải phóng dược chất tăng

Ngược lại,tăng tỷ lệ Cremophor EL, tốc độ giải phóng dược chất giảm Các hệ TNH được đóng nang mềm và đánh giá mức độ hấp thụ ẩm trong 3 môi trường hàm ẩm khác nhau (45%, 65% và 75%), kết quả thu được mẫu sử dụng Cremophor cao (50%) có mức độ hấp thụ ẩm thấp nhất Tính an toàn của hệ TNH và sinh khả dụng

của viên nang mềm chứa hệ TNH tối ưu (5 mg vinpocetin hòa tan trong 1 g hỗn hợp Maisine 35-1/Cremophor EL/Transcutol 10/30/60) được đánh giá trên thỏ , kết quả cho thấy: hệ TNH an toàn và sinh khả dụng tương đối của viên nang mềm chứa hệ TNH so với viên đối chiếu Cavinton là 326,89% [8]

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Hóa chất, dung môi đã được sử dụng trong nghiên cứu ghi trong bảng sau

Bảng 2.1: Danh mục các hóa chất và dung môi

Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

2.1.2 Thiết bị

- Thiết bị dập viên PYEUNIC

- Máy thử độ rã ERWEKA (Đức)

- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM

- Máy khuấy từ IKA RH basic 1

- Máy đo quang Hitachi U- 1900 (Nhật Bản)

- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600

- Máy đo thời gian chảy của bột/hạt Granule tester GTL

- Máy đo kích thước tiểu phân Zetasizer Nano ZS90-Malvern (Anh)

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa natri diclofenac

- Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh sử

dụng hệ tự nhũ hóa

- Đánh giá một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa và tiêu chuẩn chất lượng viên nén natri diclofenac bào chế được

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa

2.3.1.1 Xác định độ tan bão hòa của natri diclofenac trong một số chất lỏng

- Cho lượng dư NaD vào 10ml chất lỏng (dầu, chất diện hoạt, chất đồng dung môi) chứa trong lọ thủy tinh có nút đậy

- Khuấy từ (tốc độ 150vòng/phút) trong 72 giờ duy trì ở nhiệt độ phòng

- Ly tâm với tốc độ 10000rpm trong 15 phút

- Lọc phần dịch trong (sử dụng màng lọc 0,45µm)

- Lấy 1 thể tích chính xác dịch lọc, pha loãng với ethanol 96%

- Định lượng dược chất theo phương pháp đo quang phổ hấp thụ[13]

2.3.1.2 Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa

a Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa không chứa dược chất

Xây dựng giản đồ pha để xác định tỷ lệ dầu, chất diện hoạt, chất đồng dung môi trong công thức hệ tự nhũ hóa Mỗi đỉnh của giản đồ pha tương ứng 100% công

thức của một thành phần