BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC 12,5 mg GIẢI PHÓNG NHANH THEO CƠ CHẾ TỰ NHŨ HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới: ThS Lê Thị Thu Hòa Người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệpDược tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình làm thực nghiệm Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội toàn thể thầy cô giáo trường dạy kiến thức quý báu suốt trình học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên cạnh động viên tơi q trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 20 tháng năm MỤC LỤC BẢNG KÝ HIỆU CHƯ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 NATRI DICLOFENAC 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Tác dụng, định, liều dùng 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.2 HỆ TỰ NHŨ HÓA 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phân loại 1.2.3 Thành phần 1.2.4 Cơ chế tự nhũ hóa 1.2.5 Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa 1.2.6 Ưu nhược điểm 1.2.7 Một số nghiên cứu gần hệ tự nhũ hóa 11 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .19 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 19 2.1.1 Nguyên vật liệu 19 2.1.2 Thiết bị 19 2.2 Nội dung nghiên cứu 20 2.3 Phương pháp nghiên cứu 20 2.3.1 Phương pháp xây dựng cơng thức hệ tự nhũ hóa 20 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa 22 2.3.3 Phương pháp đánh giá bán thành phẩm 23 2.3.4 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén NaD giải phóng nhanh 25 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 Xác định độ tan bão hòa natri diclofenac 29 3.2 Xây dựng cơng thức hệ tự nhũ hóa 30 3.2.1 Xây dựng cơng thức hệ tự nhũ hóa khơng chứa dược chất 30 3.2.2 Xác định công thức hệ tự nhũ hóa chứa natri diclofenac .32 3.2.3 Đánh giá sơ số đặc tính hệ tự nhũ hóa chưa có NaD hệ tự nhũ hóa chứa 10% NaD 33 3.3 Khảo sát điều kiện định lượng NaD 35 3.3.1 Khảo sát điều kiện định lượng NaD bột dập viên viên NaD giải phóng nhanh 35 3.3.2 Khảo sát điều kiện định lượng NaD thử nghiệm hòa tan 36 3.4 Bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa 38 3.4.1 Lựa chọn tỷ lệ tá dược Aerosil 39 3.4.2 Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa 40 3.4.3 Đánh giá số đặc tính viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 KẾT LUẬN 45 ĐỀ XUẤT 46 BẢNG KÝ HIỆU CHỮ CÁI VIẾT TẮT CDH : Chất diện hoạt CrosCMC : Natri croscarmellose D/N : Dầu/nước DĐN : Dầu đậu nành DĐVN IV : Dược điển Việt Nam GPDC : Giải phóng dược chất HCl : Acid clohydric HLDC : Hàm lượng dược chất kl/kl : Khối lượng/khối lượng Mg stearat : Magnesi stearat NaD : Natri diclofenac NaD/OTC : Hệ dầu đậu nành/Transcutol/Cremophor chứa NaD OTC : Hệ dầu/Transcutol/Cremophor OTC 118 : Hệ dầu/Transcutol/Cremophor tỷ lệ 1:1:8 SEDDS : Hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương SMEDDS : Hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương TNH : Tự nhũ hóa WHO : World Health Organization DANH MỤC CÁC BẢNG Tên Trang o Bảng 1.1 Độ tan NaD nước 25 C Bảng 1.2 Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa 12 Bảng 2.1 Danh mục hóa chất dung mơi 19 Bảng 3.1 Độ tan bão hịa NaD số dung mơi 29 Bảng 3.2 % GPDC hệ NaD/OTC thời điểm 35 Bảng 3.3 Độ hấp thụ NaD dung môi ethanol 96% 35 Bảng 3.4 Độ hấp thụ NaD môi trường HCl 0,1N 36 Bảng 3.5 Độ hấp thụ NaD đệm acetat pH 4,5 37 Bảng 3.6 Độ hấp thụ NaD đệm phosphat pH 6,8 37 Bảng 3.7 Khả trơn chảy mẫu bột dập viên khác 39 Bảng 3.8 Cơng thức viên NaD 12,5 mg giải phóng nhanh 40 Bảng 3.9 % GPDC từ NaD nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 viên 41 NaD giải phóng nhanh mơi trường pH khác Bảng 3.10 Kích thước giọt nhũ tương thời điểm 15 phút 42 mơi trường DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 2.1 Hình 3.1 Tên Trang Sơ đồ giai đoạn bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh 23 Giản đồ pha hệ thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH 31 40 chưa có dược chất Hình 3.2 Giản đồ pha hệ thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH 32 40 chứa 9% NaD Hình 3.3 Đồ thị phân bố kích thước giọt hệ OTC 118 34 HCl 0,1 N Hình 3.4 Đồ thị phân bố kích thước giọt hệ NaD/OTC 118 34 HCl 0,1 N Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 36 dung môi ethanol 96% Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 37 HCl 0,1N Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 37 đệm acetat pH 4,5 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 38 đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 43 viên NaD mơi trường đệm 4,5 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 43 viên NaD môi trường HCl 0,1 N Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 viên NaD môi trường đệm 6,8 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ trước đến nay, công nghệ bào chế dược phẩm, việc cải thiện sinh khả dụng đường uống dược chất tan nước thách thức nhà bào chế Hệ tự nhũ hóa hệ phân phối thuốc có khả cải thiện đáng kể độ tan dược chất tan nhờ chế tự nhũ hóa mơi trường dịch tiêu hóa tạo nhũ tương vi nhũ tương, phân tử dược chất tồn trạng thái hịa tan giọt dầu kích thước nhỏ nên dễ dàng hấp thu vào vịng tuần hồn, tăng sinh khả dụng thuốc Hệ tự nhũ hóa kết hợp dạng viên nang, dạng bột, pellet viên nén Trong đó, viên nén tỏ có ưu phương diệnsản xuất, vận chuyển bảo quản Natri diclofenac hoạt chất giảm đau, chống viêm không steroid sử dụng phổ biến điều trị bệnh thấp khớp, viêm khớp Do đặc tính tan nước dễ dàng bị kết tủa môi trường acid dày nên dạng viên nénthông thường chứa diclofenac có mặt thị trường thường có sinh khả dụng thấp chậm thể tác dụng giảm đau Với mong muốn cải thiện độ tan natri diclofenac dạng đường uống, làm tăng sinh khả dụng thuốc tạo tác dụng giảm đau nhanh chóng, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh theo chế tự nhũ hóa” với ba mục tiêu: Nghiên cứu bào chế đánh giá sơ số đặc tính hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa natri diclofenac Nghiên cứu bào chế đánh giátiêu chuẩn chất lượng viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 NATRI DICLOFENAC 1.1.1 Cấu trúc hóa học Tên khoa học: (2-(2,6 dicloro anilino) phenyl) acetat natri Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2 Khối lượng phân tử: 318.13[23] 1.1.2 Tính chất lý hóa Natri diclofenac acid yếu (dung dịch nước có pKa ~ 25 C) Tồn dạng bột kết tinh tinh thể, màu trắng đến vàng Độ tan: dễ tan ethanol methanol, tan nước acid acetic băng, không tan ete Độ tan nước phụ thuộc vào pH, nhiệt độ dung mơi hịa tan thể bảng 1.1 Bảng 1.1: Độ tan NaD nước 25 C pH Độ tan (mg/ml) 1,2-1,3 < 0,004 4,0 0,021 5,0 0,086 6,0 0,059 7,0 1,870 7,5 1,690 Định tính: - Phản ứng với acid nitric đặm đặc: chế phẩm methanol có màu đỏ nâu - Phổ hồng ngoại + - Phản ứng ion Na [1],[4] Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ quang vào nồng độ NaD HCl 0,1N Bảng 3.5:Độ hấp thụ quang NaD đệm acetat pH 4,5 Nồng độ( µg/ml ) 11 14 17 Độ hấp thụ 0,188 0,314 0,427 0,543 0,667 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ quang vào nồng độ NaD đệm acetat pH 4,5 Bảng 3.6: Độ hấp thụ quang củaNaD đệm phosphat pH 6,8 Nồng độ( µg/ml ) 11 14 17 Độ hấp thụ 0,241 0,330 0,431 0,53 0,654 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ quang vào nồng độ NaD đệm phosphat pH 6,8 Kết cho thấy có phụ thuộc tuyến tính độ hấp thụ vào nồng độ NaD với hệ số tương quan lớn (R >0,99) mơi trường thử hịa tan khoảng nồng độ khảo sát Do vậy, tính xác phương pháp thử hòa tan viên nén NaD đảm bảo môi trường HCl 0,1N, đệm acetat pH 4,5 đệm phosphat pH 6,8 3.4 Bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa Các tá dược sử dụng viên nén NaD giải phóng nhanh gồm: - Cellulose vi tinh thể: tá dược hấp phụ chất lỏng NaD/OTC, tá dược độn dính [7] - Aerosil: tá dược điều hòa độ trơn chảy tá dược hấp phụ chất lỏng NaD/OTC Aerosil có kích thước tiểu phân nhỏ với diện tích bề mặt lớn, có khả hấp phụ chất lỏng tốt [6],[27] - CrosCMC: tá dược siêu rã, giúp viên rã nhanh, tạo điểu kiện thuận lợi cho trình hịa tan viên nén NaD giải phóng nhanh[14], [6] - Mgstearat: tá dược giảm ma sátgiữa bề mặt viên thành cối[2] 3.4.1 Lựa chọn tỷ lệtá dược Aerosil Viên nén chứa hệ tự nhũ hóa cần lượng lớn chất hấp phụ tá dược trơn phù hợp để đảm bảo độ trơn chảy bột dập viên, đó, đảm bảo độ đồng phân liều trình dập viên Pha chế bột dập viên sử dụng Aerosil với tỷ lệ khác (2,0%; 2,5%; 3,0% 3,5%) theo phương pháp trình bày mục 2.3.2 Bột dập viên đánh giá đặc tính trơn chảy theo mục2.3.3.2 Thành phần mẫu bột kết đánh giá khả trơn chảy thể bảng 3.7 Bảng 3.7: Khả trơn chảy mẫu bột dập viên khác Thành phần Khối lượng (mg) M1 M2 M3 M4 NaD/OTC 125 125 125 125 Avicel PH 102 1032 1025,5 1018 1010,5 CrosCMC 104 104 104 104 26 32,5 39 45,5 (2%) (2,5%) (3%) (3,5%) 13 13 13 13 17,02 15,78 14,11 12,79 Không chảy Không chảy Không chảy 28,6 Aerosil Mg stearat Chỉ số Carr (%) Tốc độ chảy (g/s) Kết bảng 3.7 cho thấy: - Lượng Aerosil tăng (từ 2,0% đến 3,5%), số Carr giảm Theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ 32, độ trơn chảy mẫu M1 M3 đạt mức độ khá, đó, mẫu M3 M4 có độ trơn chảy tốt - Trong số mẫu nghiên cứu, mẫu M4 (chứa 3,5% Aerosil) chảy qua phễu đường kính 25mm với tốc độ chảy 28,6 g/s - Khi tăng lượng Aerosil đồng nghĩa với việc giảm lượng Avicel PH 102 công thức, khả trơn chảy khối bột dập viên tăng.Đó do, Aerosil cơng thức viên nén sử dụng hệ tự nhũ hóa NaD/OTC 118 vừa có tác dụng điều hịa độ trơn chảy, vừa có khả hút chất lỏng cao nhiều so với Avicel PH 102 (do kích thước tiểu phân nhỏ diện tích bề mặt lớn) Do đó, cơng thức viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng 3,5% Aerosil lựa chọntrong nghiên cứu 3.4.2 Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa Tiến hành bào chế 100 viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh theo cơng thức M4 với thành phần khối lượng thể bảng 3.8 Bảng 3.8 Công thức viên NaD 12,5 mg giải phóng nhanh Thành phần Khối lượng/viên (mg) Khối lượng/100 viên (g) Natri diclofenac 12,5 1,250 Dầu đậu nành 11,25 1,125 Cremophor 65,5 6,550 Transcutol 11,25 1,125 Avicel PH 102 1012,5 101,250 Aerosil 45,5 4,550 Croscarmellose 104 10,4 Magnesi stearat 13,5 1,350 Bột dập viên đánh giá độ trơn chảy mức độ phân tán hàm lượng dược chất theo mục 2.3.3.2.Kết cho thấy bột trơn chảy tốt (chỉ số Carr :12,45; tốc độ chảy: 28,5 g/s) dược chất phân bố đồng khối bột (RSD = 2,04%, HLDC/vị trí: khoảng 98,91% đến 104,63%) Tiến hành d ập viên nén dài có khối lượng 1300 mg phương pháp dập thẳngtheo phương pháp mục 2.3.2 3.4.3.Đánh giá số đặc tính viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh Khảo sát số đặc tính viên NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóatheo phương pháp trình bày mục 2.3.4 thu kết sau: *Hình thức: Viên nén dài, màu trắng, chiều dài 23 mm, chiều ngang 10,27 mm, bề dày 6,45 mm * Độ rã:3 phút 51 giây * Độ đồng hàm lượng:Đạt (HLDC/viên:từ 95,54% đến 102,73%) * Lực bẻ vỡ viên:Đạt (110 N – 120 N) * Độ mài mòn:Đạt (0,7%) * Định lương:Đạt (12,58 mg) * Thời gian nhu hóa Thời gian nhũ hóa hệ NaD/OTC 118 viên nén NaD giải phóng nhanh (thời gian dược chất giải phóng > 90%) là: phút phút * Đánh giá kích thước giọt dầu vi nhu tương tạo thành từ viên nén NaD giải phóng nhanh Kích thước giọt dầu nhũ tương tạo thành đặc tính quan trọng hệ tự nhũ hóa Kích thước giọt định mức độ giải phóng dược chất, độ ổn định nhũ tương Đánh giá kích thước giọt viên nén NaD sau nhũ hóa thể tích 500ml ba loại mơi trường khác (HCl 0,1 N, đệm acetat pH 4,5, đệm phosphat pH 6,8) kết hợp so sánh với hệ NaD/OTC 118 theo phương pháp trình bày mục 2.3.3.1 Kích thước giọt nhũ tương thu thể bảng 3.9 Bảng 3.9: Kích thước giọt nhũ tương tại thời điểm 15 phút mơi trường Mơi trường hịa tan Kích thước trung bình (nm) NaD/OTC Viên nén NaD/OTC HCl 0,1 N 20,14 22,18 Đệm acetat pH 4,5 21,05 22,19 Đệm phosphat pH 6,8 22,47 23,68 Trong môi trường, mẫu viên NaD hệ NaD/OTC cho kích thước giọt trung bình nhỏ (từ 20,14 nm đến 23,68 nm) sau 15 phút tự nhũ hóa Với đặc tính dược chất trạng thái hòa tan giọt dầu có kích thước nhỏ, hệ TNH cung cấp bề mặt phân cách lớn giọt dầu môi trường hịa tan (cũng dịch đường tiêu hóa), đó, tăng tốc độ, mức độ hòa tan dược chất,tăng khả hấp thu tăng sinh khả dụng thuốc * Độ hịa tan: Viên nén NaD giải phóng nhanh chứa hệ tự nhũ hóa đánh giá khả giải phóng dược chất mơi trường pH khác (HCl 0,1 N, đệm acetat pH 4,5, đệm phosphat pH 6,8), kết hợp so sánh với NaD nguyên liệu hệ NaD/OTC 118 theo mục 2.3.4.2 Kết trình bày bảng 3.10, hình 3.9, hình 3.10và hình 3.11 Bảng 3.10: % giải phóng dược chất từ NaD nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 viên NaD giải phóng nhanhtrong môi trường pH khác Môi trường phút 15phút 9,8 9,8 12,5 12,6 12,5 Hệ NaD/OTC 99,53 99,58 99,87 100,12 100,05 Viên NaD 95,17 96,81 97,39 98,03 98,35 Nguyên liệu 60,15 69,39 70,10 71,05 71,37 Hệ NaD/OTC 98,85 99,35 99,76 100,27 100,53 Viên NaD 96,06 97,25 98,01 98,52 99,14 Nguyên liệu 70,14 78,56 81,23 85,72 86,05 Hệ NaD/OTC 99,54 99,89 100,23 101,05 100,46 Viên NaD 95,44 96,83 98,05 99,05 99,28 Nguyên liệu HCl 0,1 N Đệm pH 4,5 ĐệmpH 6,8 Mức độ giải phóng dược chất (%) 30 phút 45 phút 60 phút Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 viên NaD mơi trường HCl 0,1 N Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 viên NaD môi trường đệm acetat pH 4,5 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 viên NaD môi trường đệm phosphate pH 6,8 Kết thử độ hịa tan cho thấy: Trongcả mơi trường: + Sovới NaD nguyên liệu, mức độ tốc độ giải phóng dược chất viên NaD tăng rõ rệt (viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa giải phóng > 90% dược chấtsau phút >96% sau 15 phút) + So với hệ NaD /OTC 118, mức độ tốc độ giải phóng viên nén NaD giảm , nhiên không đáng kể (từ 2%-4% sau phút từ 2% - 3% sau 15 phút) Như , viên nén NaD bào chế đáp ứng tiêu chuẩn viên nén hòa tan nhanh WHO (> 85% dược chất giải phóng sau 15 phút môi trường HCl 0,1 N, đệm acetat 4,5 đệm phosphat 6,8)[26] Hệ phân phối dược chất tạo vi nhũ tương áp dụng viên nén NaD cải thiện rõ rệt mức độ tốc độ giải phóng dược chất mơi trường, đặc biệt môi trường HCl 0,1 N Natri diclofenac biết đến acid yếu có độ tan thấp môi trường acid (độ tan: 0,0012 mg/ml môi trường pH 1,2 nhiệt độ 23 C) Tuy nhiên, nghiên cứu này, môi trường HCl 0,1 N, mức độ giải phóng dược chất mẫu viên cao gấp ~ lần so với NaD nguyên liệu tất thời điểm Vì vậy, việc sử dụng hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa cơng cụ hữu ích để cải thiện độ tan, mức độ hòa tan sinh khả dụng dược chất tan KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thời gian làm thực nghiệm nghi ên cứu bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa, khóa luận đạt kết sau: - Đã bào chế hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương khơng chứa dược chất - Đã bào chế hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa dược chất - Đã bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa NaD/OTC Cơng thức cho viên nén natri diclofenac 12,5mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa NaD/OTC gồm có thành phần sau: Thành phần Khối lượng/viên (mg) Natri diclofenac 12,5 Dầu đậu nành 11,25 Cremophor 90 Transcutol 11,25 Avicel PH 102 1012,5 Aerosil 45,5 Croscarmellose 104 Magnesi stearat 13 Kết đánh giá số đặc tính viên NaD giải phóng nhanh cho thấ y: viên có hình thức đẹp , đạt yêu cầu hàm lượng đồng hà m lượng,thời gian rã nhanh (3 phút 51 giây), có mức độ giải phóng dược chất nhanh, đạt tiêu chuẩn WHO viên nén giải phóng nhanh (sau phút, dược chất giải phóng 95% môi trường HCl 0,1 N, pH 4,5 pH 6,8) ĐỀ XUẤT Trên số công việc mà làm thời gian qua Do thời gian có hạn nên chúng tơi khảo sát khía cạnh chính đề tài Để phát triển mở rộng khóa luận, chúng tơi có số đề xuất sau: - Đánh giá độ ổn định hệ tự nhũ hóa khơng chứa dược chất chất viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh - Nghiên cứu biện pháp giảm khối lượng viên nén , chứa dược TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Thái Duy Thìn, Nguyễn Văn Thục (1998), Hóa dược, tập 1, NXB Y học, Hà Nội, tr 126 Bộ Y tế (2006), "Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc ", tập 2, tr 169-173 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 371-374 Bộ Y tế Dược điển Viêt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội, tr 226 Tài liệu tiếng Anh Mahmoud E A., Bendas E R., Mohamed M I (2009), "Preparation and evaluation of self-nanoemulsifying tablets of carvedilol", AAPS PharmSciTech, 10(1), pp 183-92 Mura P., Valleri M., Cirri M., Mennini N (2012), "New solid selfmicroemulsifying systems to enhance dissolution rate of poorly water soluble drugs", Pharm Dev Technol, 17(3), pp 277-84 Rahman M A., Hussain A., Hussain M S., Mirza M A., Iqbal Z (2013), "Role of excipients in successful development of self- emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)", Drug Dev Ind Pharm, 39(1), pp 1-19 Aburahma Mona H, El-Laithy Hanan M, Hamza Yassin El-Said (2010), "Oral bioavailability enhancement of vinpocetine using self- microemulsifying drug delivery system containing long chain triglycerides: Preparation and in vitro/in vivo evaluation", Clinical Research and Regulatory Affairs, 27(4), pp 97-107 Basalious Emad B, Shawky Nevine, Badr-Eldin Shaimaa M (2010), "SNEDDS containing bioenhancers for improvement of dissolution and oral absorption of lacidipine I: Development and optimization", International journal of pharmaceutics, 391(1), pp 203-211 10 Bravo RH, USP NF (United States Pharmacopeia 32/National Formulary 27) 2009, United Book Press, Baltimore, Maryland 11 Committee Paediatric Formulary, BNF for children 2009 London: BMJ Group 2009, RPS Publishing and RCPCH Publications 12 Franceschinis E, Bortoletto C, Perissutti B, Dal Zotto M, Voinovich D, Realdon N (2011), "Self-emulsifying pellets in a lab-scale high shear mixer: Formulation and production design", Powder Technology, 207(1), pp 113118 13 Kallakunta Venkata Raman, Bandari Suresh, Jukanti Raju, Veerareddy Prabhakar Reddy (2012), "Oral self emulsifying powder of lercanidipine hydrochloride: formulation and evaluation", Powder Technology, 221, pp 375-382 14 Kang Myung Joo, Jung Soo Young, Song Woo Heon, Park Jun Sang, Choi Sung-Up, Oh Kyung Taek, Choi Hyung-Kyoon, Choi Young Wook, Lee Jaehwi, Lee Beom-Jin (2011), "Immediate release of ibuprofen from Fujicalin®-based fast-dissolving self-emulsifying tablets", Drug development and industrial pharmacy, 37(11), pp 1298-1305 15 Khan Barkat Ali, Bakhsh Satar, Khan Haroon, Mahmood Tariq, Rasul Akhtar (2012), "Basics of Self Micro Emulsifying Drug Delivery System", Journal of Pharmacy and Alternative Medicine, 1, pp 13-19 16 Kohli Kanchan, Chopra Sunny, Dhar Deepika, Arora Saurabh, Khar Roop K (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug discovery today, 15(21), pp 958-965 17 Kommuru TR, Gurley B, Khan MA, Reddy IK (2001), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) of coenzyme Q< sub> 10: formulation development and bioavailability assessment", International journal of pharmaceutics, 212(2), pp 233-246 18 Liu Wenli, Tian Rui, Hu Wenjing, Jia Yuntao, Jiang Huiming, Zhang Jingqing, Zhang Liangke (2012), "Preparation and evaluation of self- microemulsifying drug delivery system of baicalein", Fitoterapia, pp 15321539 19 Milović Mladen, Djuriš Jelena, Djekić Ljiljana, Vasiljević Dragana, Ibrić Svetlana (2012), "Characterization and evaluation of solid self- microemulsifying drug delivery systems with porous carriers as systems for improved carbamazepine release", International journal of pharmaceutics 20 Mistry RAJAN B, Sheth Nirav S (2011), "A review: self emulsifying drug delivery system", Int J Pharm & Pharm Sci, 21 Neslihan Gursoy R, Benita Simon (2004), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs", Biomedicine & Pharmacotherapy, 58(3), pp 173-182 22 Patel Neelam D (2011), "An emerging technique for poorly soluble drugs: self emulsifying drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical & Biological Archive, 2(2) 23 Pharmacopoeia British (2007), "CD-ROM, version 11", Data© Crown Copyright 24 Porter Christopher JH, Pouton Colin W, Cuine Jean F, Charman William N (2008), "Enhancing intestinal drug solubilisation using lipid-based delivery systems", Advanced drug delivery reviews, 60(6), pp 673-691 25 Qiu Yihong, Chen Yisheng, Zhang Geoff GZ, Liu Lirong, Porter William (2009), Developing solid oral dosage forms: pharmaceutical theory & practice, Academic Press 26 Raménkaya G V Shokhin E (2009), "modern approaches to quality evaluation of generic drugs for their registration", pharmaceutical chemistry Journal, 43 (9), pp 30-34 27 Rowe Raymond C, Sheskey Paul J, Weller Paul J (2006), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical press London, pp 564-565 28 Sachan R, Khatri K, Kasture SB (2010), "Self-emulsifying drug delivery system a novel approach for enhancement of bioavailability", Int J Pharm Tech Res, 2(3), pp 1738-1745 29 Sunitha R, Sireesha D Satya, Aparna MVL (2011), "Novel Self-emulsifying Drug Delivery System-An approach to enhance bioavailability of poorly water soluble drugs", International Journal of Research in Pharmacy and Chemistry, 1(4), pp 828-838 30 Tiwari R, Tiwari G, Rai AK (2010), "Self-emulsifying drug delivery system: An approach to enhance solubility", Systematic Reviews in Pharmacy, 1(2), pp 133 31 Villar Ana Maria Sierra, Naveros Beatriz Clares, Campmany Ana Cristina Calpena, Trenchs Monserrat Aróztegui, Rocabert Coloma Barbé, Bellowa Lyda Halbaut (2012), "Design and optimization of self nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil", International journal of pharmaceutics, pp 161-175 ... Nội dung nghiên cứu - Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa natri diclofenac - Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa - Đánh... đau nhanh chóng, tiến hành đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh theo chế tự nhũ hóa? ?? với ba mục tiêu: Nghiên cứu bào chế đánh giá sơ số đặc tính hệ tự nhũ. .. đó, cơng thức viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng 3,5% Aerosil lựa chọntrong nghiên cứu 3.4.2 Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa Tiến hành bào chế 100 viên nén