Nghiên cứu ổn định của viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài

B ộ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐIỀU DƯỠNG NAM ĐỊNH BẢO CÁO TỔNG KẾT ĐÈ TÀI NGHIÊN cứu KHOA HỌC CẤP co so NGHIÊN CỨU Đ ộ ỔN ĐỊNH CỦAVIÊN NÉN AMANTADIN HYDROCLORIDGIẢI PHÓNG KẺO DẢI TRƯỜNG DẠI HỌC ĐIẺŨ DƯỠNG N A M DỊNH THƯ VIÊN SỔ:ãL,S0 Nam Định, tháng 05 năm 2018 T B ộ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐIÈU DƯỠNG NAM ĐỊNH BẢO CÁO TỐNG KẾT ĐÈ TÀI NGHIÊN cưu KHOA HỌC CÁP co SỞ NGHIÊN CỨU Đ ộ ỎN ĐỊNH CỦA VIỀN NÉN AMANTADIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chủ nhicm đề tài: Vũ Thi Thanh Hằng Tham gia đề tài: Đinh Thắng Lọi Nguyễn Thị Thúy Nga Nam Định, Tháng 05 năm 2018 T MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẮN ĐỀ TỐNG QUAN TÀI LIỆU .J 2.1 Amantadin .3 2.2 Viên nén giải phóng kéo dài dùng theo đường uống 2.3 Độ ổn định thuốc .6 2.3.1 Khái niệm .6 2.3.2 Vai trò việc nghiên cứu dộ ổn định thuốc 2.3.3 Tiêu chuẩn đánh giá chất lượng cứu .9 3.1 Thời gian địa điếm nghiên cứu .9 3.2 Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu 3.2.1 Nguyên liệu trang thiết bị nghiên cứu .9 3.2.2 Phương pháp nghiên cứu 10 3.3 Phàn tích xử lý kết nghiên cứu 14 3.4 Các biện pháp hạn chế sai số 15 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 16 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN 4.1 Kết đánh giá độ ổn định cùa chế phẩm 16 hình thức viên 16 4.1.2 độ hoà tan 16 4.1.3 hàm lượng Amantadin 18 4.1.1 4.2 Dự đoán tuổi thọ thuốc 20 KẾT LUẬN .24 KIẾN NGHỊ 25 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỰC r V DANH MỤC CÁC CHŨ VIẾT TẮT STT Phần viết tắt BB Bromophenol blue BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) DSC Differential scanning calorimetry (Nhiệt vi sai) FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực Phấn viết dii phẩm & Dược phẩm Mỹ) GPKD Giải phóng kéo dài IR InfraRed spectroscopy (Phổ hồng ngoại) PVP Polyvinyl pyrrolidon USP United States pharmacopoeia (Dược diên Mỹ) UV-Vis Ultra violet - Vis(tử ngoại) DANH MỤC BANG Bảng Tên báng Trang Báng 3.1: Nguyên liệu hóa chất dùng nghiên cứu Bảng 4.1: Tỷ lệ (%) Amantadin giải phóng theo thời gian từ viên nen Amantadin GPK.D bảo quản điều kiện thực (n=3) I ố Báng 4.2: Tỷ lệ (%) Amantadin giải phóng theo thời gian từ viên nén Amantadin GPKD bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (n ) 17 Bảng 4.3: Hàm lượng (%) Amantadin viên nén Amanladin GPKD bao quản điều kiện thực (n=5) 18 Bảng 4.4: Hàm lượng (%) Amantadin viên nén Amantadin GPK1) bao quản điều kiện lão hóa cấp tốc (n=5) 19 DANH MỤC HỈNH Hình Tên hình Trang I lình 1.1: Cơng thức cấu tạo Amantadin hydroclorid Hình 4.1: Đường chuẩn biểu diễn biến thiên hàm lượng Amantadin hydroclorid theo thời gian 20 Hình 4.2: Đường chuẩn biểu diễn biến thicn hàm lượng Amantadin hydroclorid theo thời gian 21 ĐẶT VẮN ĐÈ Cùng với phái triển khoa học công nghệ, ngày dời cua nhiều loại thuốc dã giúp người bệnh có nhiều lựa chọn việc dùng thuốc Tuy nhiên song song với tình trạng thuốc chất hrợng, thuốc không đạt tiêu chuẩn độ ổn định ngày gia tăng liên tục bị phát hiện, thu thồi, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến hiệu diều trị sức khỏe người bệnh Chỉ vòng vài năm trở lại đây, Bộ Y tế - Cục quan lý Dược dã dưa hàng loạt định việc ngừng xcm xét liếp nhận hồ sơ nhập khẩu, hồ sơ dăng ký thuốc, đình lưu hành, thu hồi rút số dăng ký lưu hành hàng loạt thuốc lưu hành thị trường khoi danh mục thuốc cấp số đăng ký Việt Nam [4], [51, không dạt tiêu chuẩn chất lượng Năm 1948, tạp chí “Cơng nghệ Dược phẩm Mỹ phẩm” Mỳ dà công bố kết nghiên cứu độ ổn định Vitamin A bàng phương pháp thứ nghiệm lão hóa cấp tốc cho thấy bảo quản Vitamin A tuần lề nhiệt dộ 42°c hàm lượng Vitamin A bị phân hủy tương dương báo quản năm nhiệt độ phòng [3], [18] Bên cạnh việc sử dụng thuốc không đạt tiêu chuẩn hàm lượng số thuốc sau bảo quản nhiệt độ cao tạo sản phấm phân húy có dộc tính cao, chí có khả gây tứ vong cho người bệnh Như việc sử dụng sản phẩm bị phân hủy Tetracyclin thuốc không dược bảo quản nhiệt độ thích hợp mà lại bảo quản nhiệt dộ cao người bệnh bị mắc hội chứng Fanconi với biểu hiện: tăng tiết acid amin, glucose, aceton qua đường tiết niệu; kèm theo tăng nhạy cảm với ánh sáng [8] Một yếu tố ảnh hưởng nhiều đến độ ổn định thuốc vùng khí hậu mà thuốc lưu hành Khi nghiên cứu độ ổn định thuốc người ta chia khí hậu nước làm bốn vùng Trong Việt Nam nằm vùng khí hậu IVb - vùng khí hậu nhiệt đới nóng âm Nhiệt độ thường vào khoảng 30°c độ ẩm tương dối 75% [11, |3j Theo ASEAN tổ chức Y tế giới (WHO), thuốc dều phải nghiên cứu độ ổn định sản xuất trước lưu hành thị trường nhằm đảm bảo chất lượng, hiệu cho người bệnh Chính thực đề tài: “Nghiên cứu hydrodoridgiải phóng kéo độổn định cù dài”.Với mục tiêu: - Nghiên cứu độ ốn định viên nén Amantadin 200mg giai phóng kéo dài 2.TĨNG QUAN TÀI U Ệ U 2.1 Amantadin * Công thứccấu tạo - Amantadin công thức CioH|gClN có cơng thức hóa học: HCI Hình 1.:Cơng thức cấu tạo * Nguồn: theo * BritishPharmacopoeia Tính chấtlý hóa Chế phẩm dạng bột hay tinh thể trắng, tan nước ethanol, thực tể không tan ether, thăng hoa dun nóng, bồn với ánh sáng khơng khí, pH (dung dịch 20% nước): 3,0 - 5,5 [14], [ 19Ị * Dượcđộng học Amantadin hấp thu hồn tồn ống tiêu hóa dùng theo dường uống Khi uống liều 100 mg, nồng độ đỉnh dạt dược huyết tương sau - người trẻ tuổi sau 4,5 - người cao tuổi Sau - ngày có nồng độ ổn định huyết tương Thời gian bán thái thuốc kéo dài người suy thận tỷ lệ thuận với mức dộ nặng cứa suy thận Cần phải điều chỉnh liều người suy thận theo độ thái creatinin Amantadin đào thải theo nước tiểu, thời gian bán thải t |/2 =3 Amantadin qua thai hàng rào máu não Ngoài ra, thuốc phân bố vào sữa mẹ [2], * Tác dụng dượclý VÀ chế tác dụng dẫn xuất với dung dịch Bromophenol blue Sau dó độ hấp thụ quang dung dịch sau phản ứng bước sóng 408nm Yêu cầu độ hòa tan: Thòi gian (giò) Phần trăm giải phóng dưọc chát < 30% 50 - 70% 10 > 80% ! ị * Cách tính lcêt quả: - Nồng độ amantadin chưa hiệu chỉnh lần hút thứ n (C„„): c„ = A ]}0 c X Cí Ae Trong dó: Ano: Độ hấp thụ dung dịch thử C0: Nồng độ dung dịch chuẩn (pg/ml) A„: Độ hấp thụ dung dịch chuẩn a: Hệ số pha loãng - Nồng dộ amantadin sau hiệu chình mầu lần hút thứ n tính theo cơng thức Nelson: r v0 Y = ^no r 4-* — — y A ^n-2 r Trong đó: Cn: nồng độ hiệu chỉnh lần hút thứ n (pg/ml) Cno: nồng độ chưa hiệu chỉnh lần hút thứ n (pg/ml) V0: thể tích dịch hịa tan lấy (V0 = 10 ml) V: thể tích mơi trường hòa tan (V = 500 ml) c„.|: nồng độ hiệu chỉnh lần hút thứ n - (ịig/ml) - Phần trăm amantadin hòa tan thời điểm t tính theo cơng thức 13 ’]% c„ 500 X 100% m X Trong đó: 500: Thể tích mơi trường hịa tan (mi) c n: Nồng độ amantadin hiệu chình lần hút thứ n (pg/ml) m: Khối lượng amantadin có mẫu (pg) 3.3 Phân tích xử lý kết nghiên cứu - Hệ số tương đương f2 ứng dụng dế so sánh kết qua thư nghiệm hòa tan thuốc trước sau theo dõi dộ ồn định 115 Ị: Chỉ số £2 thể giống dồ thị giải phóng dược chất tính theo cơng thức sau: f -0.5 \ 100 Trong đó: n số điểm lấy mầu Ri, Ti % giải phóng dược chất thời điểm i cứa viên sau nghiên cứu độ ổn định viên bào chế Giá trị £2 gần 100 đồ thị giống nhau, £2 = 100 hai đồ thị giống hồn tồn, £2 = 50 sai khác trung bình điếm 10%, £2 nằm khoảng - 100 hai đồ thị coi giống [10| - Xử lý số liệu, thống kê phần mềm Excel 2010 trình bày dạng: XTB± SD Trong đó: XTB giá trị trung bình SD độ lệch chuẩn - Tính dự báo tuổi thọ thuốc dựa chi tiêu hàm lượng dược chất chế phẩm Sử dụng phương trình bậc 1: 14 Tốc độ phân hủy thuốc (V)là độ giảm hàm lượng d thời gian (/): ££ V= - — = ,, _ _ KC àĩ Trường hợp phản ứng thủy phân bậc nhất, giảm p% so vói lượng ban đầu ta có: Trong đó: k số tốc độ phản ứng Co nồng độ dược chất ban đầu Cị nồng độ dược chất thời điếm t T tuổi thọ thuốc (tháng) Thời gian thuốc 95% so với hàm lượng ban đầu sư dụng làm sở dự đoán tuổi thọ [3] 3.4 Các biện pháp hạn chế sai số - Các dụng cụ phòng xét nghiệm hấp, sấy, vệ sinh theo quy chuẩn - Các tiêu chí đánh giá lựa chọn chặt chẽ theo dúng quy định Ị ịã Ị II ■ 15 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 4.1 Kết đánh giá độ ỗn định chế phẩm Khi nghiên cứu dộ ổn định viên nén Amantadin hydroclorid 200mg giái phóng kéo dài theo phương pháp ghi phần 3.2.2 kết cho thấy: 4.1.1 hình thức viên Các viên bảo quản tháng điều kiện thực diều kiện lào hoá cấp tốc 03 lơ khơng có thay đổi so với thời diểm ban dầu: bề mặt viên nhằn bóng, hình trụ dẹt, cạnh thành viên lành lạnh, màu trắniỉ dồng 4.1.2 độ hoà tan Kêt đánh giá độ hồ tan Amantadin từ viên lị bào cho sau tháng bảo quản điều kiện thực điều kiện lão hố cấp tốc trình bày bảng 4.1 4.2 Bảng 4.1: Tỷ lệ (%) Amantadin giải phóng theo thời gian từ viên ^ * nénAmantadin GPKD bảo quán điêu kiện thực (n~3) Tỷ lệ thuốc giải phóng theo thịi gian Lơ Tháng 2 giò1 giò1 10 giò7 28,5 64,09 87,39 ±0,97 ± 1,95 ± 1,36 27,26 62,79 82,79 ±0,5 ±2,13 ± 3,67 28,87 67,75 88,64 ± 1,25 ± 1,88 ± 1,7 28,01 64,97 84,75 ± 1,08 ±3,23 ±2,17 16 Ĩ2 75,99 80,49 3 £0 29,52 66,31 87,51 ± 1,02 ±0,61 ± 2,92 28,73 63,88 87,92 ±0,7 ±3,41 ± 3,65 25,54 67,12 88,16 ± 1,25 ± 2,34 -1 2,52 27,54 62,72 85,98 82,75 82,70 [ _ 74,61 ; ± 0,61 ±2,18 ± 2,79 28,55 67,71 87,39 ± 1,57 ±2,35 ± 2,23 Ị Ị i ị 84.08 j Báng 4.2 Tỷ lệ (%) Amantadin giải phóng theo thời gian từ viên nénAmantadin GPKD bảo quán điều kiện ỉão hỏa cắp tốc (n-3) Lô Tháng 6 Tỷ lê thuốc giải phóng theo thịi gian ! i giò- 10 giò' 28,5 64,09 87,39 ±0,97 ± 1,95 ± 1,36 28,64 62,32 84,63 ±0,89 ± 1,2 ± 1,65 28,3 63,91 86,22 ± 1,57 ± 1,88 ± 2,85 28,01 64,97 84,75 ± 1,08 ±3,23 ±2,17 27,87 62,66 84,7 ± 1,15 ±2,63 ±2,16 25,96 62,69 85,7 ± 1,87 ±2,43 ± 1,43 17 TCUỜNG OẠI HỌC OIẺÙ DƯỠNG NAM ĐỊNH THỬ VIÊN * "1 t\í i < I 83,45 95,74 88,88 83,83 25,54 67,12 88,16 ± 1,25 ±2,34 ±2,52 25,05 62,43 85,59 ± 1,85 ± 1,05 ± 0,98 27,36 61,55 85,28 ± 1,59 ±3,43 ± 0.66 3 74,35 í 70,45 ; _ .j1 Kết sau tháng theo dõi độ ổn định thuốc điều kiện thực tháng ởđiều kiện lão hố cấp tốc, dộ hồ tan cùa vicn nén Amantadin GPKD có Ũ G [50; 100] so với viên nén bào chế Như lốc độ giải phóng dược chất từ viên nén Amantadin GPKD không thay dổi nhiều, vần nằm giới hạn yêu cầu giải phóng dược chất theo thời gian hàm lưọng Amantadin 4.1.3 Sự thay đổi hàm lượng Amantadin thuốc bào quan tháng điều kiện thực tháng bảo quản điều kiện lão hố cấp tốc trình bày bảng 4.3 4.4 Bảnẹ 4.3:Hàm lượng (%) Amcmtadìn viên quản điều kiện thực Mẩu nghiên cứu Lô Lô Lơ Hàm Iuọng Amantadin (%) sau thịi gian bảo quản (tháng) tháng tháng tháng 101,9 101,86 100,99 ±0,75 ± 1,54 ±2,41 101,71 101,54 101,03 ± 1,88 ± 1,87 ± 1,72 102,44 101,97 107,69 ±2,43 ± 1,58 ±0,87 18 X tb Bảng 4.4: 102,02 101,79 T o ĩ , 24 ' ±0,38 ± ,2 ±0,39 Hàmlượng (%) Amantadin viên nén Amantadin GPKDbào \ f f quản điêu kiện lão hóa cáp tóc Mẩu nghiên cứu Lô Hàm lượng Amantadin (%) sau thòi gian bao quán (tháng) tháng tháng tháng 99,84 101,9 100,8 ±0,75 ± 2,58 ± 1,37 101,71 100,14 99,99 ± 1,88 ± 1,43 102,44 102,37 ± 0.88 _ 100.61 ±2,43 ± 1,59 ± 1.67 Ị 102,02 101,1 100J5 i ±0,38 ± 1,15 ±0,41 Lô Lô X tb 1 Các kết nghiên cứu cho thấy hàm lượng Amantadin viên nén Amantadin hydroclorid GPKD giảm không nhiều sau tháng báo quán điều kiện thực giảm khoảng 2%, cịn sau tháng báo quản điều kiện lão hố cấp tốc, hàm lượng Amantadin giảm khoảng 3% Như vậy, hàm lượng Amantadin viên giảm 03 lô bào chế đạt tiêu chuẩn hàm lượng dược chất, theo tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam hàm lượng dược chất nằm khoảng 95,0-105,0% 19 1 Ị 4.2 Dự đoán tuổi thọ thuốc - Đôi với nghiên cứu dài hạn, thay đối hàm lượng Amantadin hydroclorid theo thời gian biểu thị hình 4.1 Với phương trình thực nghiệm: y =- 0,39x + 102,46 y = -0.39x+ 102.46 110.00 Ị I ị ữí õ J 105.00 ^ - 4> 100.00 rz X 95.00 I I 90.00 1 1.5 2.5 3.5 Thoi gian Hình4 I:Đường chuẩn biêu diễn hydroclorid theo thời gian Dựa vào phương trình thực nghiệm đồ thị tính thời gian để hàm lượng Amantadin lại 95,0% là: 95 - 102,46 t = -— = 19.13 (tháng) -0 ,3 Như kết tuổi thọ thuốc nghiên cứu điều kiện thực thời gian tháng cho thấy tuổi thọ thuốc đạt tiêu chuẩn thời gian 19,13 tháng - Đối với nghiên cứu lão hóa cấp tốc, thay đối hàm lượng Amantadin hydroclorid theo thời gian biểu thị hình 4.2 Với phương trình thực nghiệm: y = -0,935x + 102,96 20 y = -0.935x + 102.96 110.00 105.00 cr 5 z _ *—— 100.00 — * ề Ị 95.00 90.00 1.5 2.5 3.5 Thoi gian Hình 4.2:Đường chuẩn biêu diễn hydroclorid theo thời gian Dựa vào phưcmg trình thực nghiệm đồ thị tính thời gian đế hàm lượng Amantadin lại 95,0% là: - 102,96 ' " 0.935 = 8'51 (thlng) Theo định luật Arrhenius tốc độ phản ứng phương trình dộng học phụ thuộc vào nhiệt độ Khi nhiệt độ tăng tốc độ phản ứng tăng theo nhiệt độ tăng lên 10°c tốc độ phản ứng tăng khoảng lần [3], Do tuổi thọ dự kiến lô sản phẩm là: 8,51 X = 17,02(tháng) Dựa kết lô nghiên cứu diều kiện thường diều kiện lão hóa cấp tốc, bước đầu xác định: sau tháng bảo quản, chí tiêu hình thức, hàm lượng, độ hịa tan có thay đổi khơng đáng kể Bảo đám yêu cầu viên nén giải phóng kéo dài ƯSP37 Qua kết nghiên cứu dự kiến tuổi thọ cho viên nén Amantadin GPKD 17,02 tháng Vậy nên 21 sthiên đê xuât hạn dùng cho viên nén Amantadin hydroclorid 200mg giãi phóng kéo dài 17,02 tháng Như độ ốn định thuốc yếu tố quan trọng đánh giá chất lượng thuốc, độ an toàn hiệu lực chế phẩm Tuy nhiên dạng thuốc yêu cầu độ ổn định khác Phương pháp thử nsihiộm độ ơn định thuốc theo phương pháp lão hóa cấp tốc dược sư dụng dề tài phương pháp kinh điển ứng dụng đế ước tính ti thọ sản phâm phục vụ cho việc đánh giá chất lượng cùa thuốc trình sử dụng Uu điểm phương pháp cho phép ước tính dược ti thọ thuốc thời gian nghiên cứu ngắn dựa giảm hàm lượng hoạt chất điều kiện bảo quản khắc nghiệt so với điều kiện bảo quản thật cua thuốc Đối với chế phẩm dạng viên nén giải phóng kéo dài, ngồi việc dựa hàm lượng để đánh giá chất lượng thuốc cịn tiêu chn quan trọng để đánh giá chất lượng thuốc độ hịa tan dược chất Cho đến chưa có phương pháp ngoại suy ứng dụng dể ước tính độ hịa tan dược chất vào số liệu thu từ thử nghiệm lão hóa cấp tốc thử nghiệm dài hạn Vì vậy, tuổi thọ viên Amantadin 200mg GPKD xác định số liệu nghiên cứu vê hàm lượng dược chất chế phẩm tiêu độ hịa tan nằm giới hạn cho phép Trong điều kiện bảo quản thường điêu kiện bảo quản lão hóa câp tôc thời điểm khảo sát tháng, hàm lượng Amantadin chế phẩm chênh lệch từ - 3% so với hàm lượng ban đầu Tốc dộ giải phóng dược chất thuốc đạt theo tiêu chuẩn quy định thời điểm khảo sát Các kết độ hòa tan viên nén Amantadin GPKD đêu đạt không 30% 22 đầu, đạt 50 - 70% khơng 80% 10 nghiên cứu sứ dụng hệ số f2 để so sánh tốc dộ giải phóng dược chất thời điếm khảo sát so với ban đầu Kết cho thấy giá trị hệ số f2 nằm giới hạn cho phép Từ dó kết luận thuốc khơng có thay đổi tốc độ giải phóng dược chất thời gian tháng bảo quản điều kiện thường điều kiện lão hỏa cấp tốc Hiện viên nén Amantadin hydroclorid dang giai đoạn nuhiên cứu dộ ổn định chưa nghiên cứu sinh dun« cua thuỏc trịn dộng vật thí nghiện nên chưa đưa vào sứ dụng thuốc lâm sàng Do thời gian tới đè tài cần có thêm nhiều hướng nghiên cứu dè sớm đưa thuốc vào sử dụng lâm sàng 23 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu đạt dựa theo mục tiêu đề tài, dãnghiên cứu độ ốn định điều kiện thực điều kiện lão hóa cấp tốc cùa viên nén Amantadin GPKD Viên nén Amantadin GPKD dạt dược tiêu chất lượng hình thực, định lượng, độ hịa tan Từ dó chúng tơi rút số kết luận sau: - hỉnh thức: hai điều kiện bảo quản, sàn phẩm giữ nguyên bề mặt nhẵn bóng, màu sắc khơng thay đổi - độ hịa tan cùa thuốc kết dều nằm giới hạn cho phép thông qua số f2 lô nghiên cứu thời điếm khảo sát so với dộ hòa tan ban đầu lớn 50 - hàm lượng Amantadin hydroclorid chế phấm nghiên cứu dài hạn giảm 2% nghiên cứu lão hóa cấp tốc giam 3% so với hàm lượng ban đầu tiến hành bào chế 24 KIẾN NGHỊ - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên nén Amantadin GPKD trono điều kiện thực làm sờ cho việc xác định tuổi thọ thuốc - Nghiên cứu dánh giá sinh khả dụng thuốc dộng vật thí nghiệm 25 TÀI LIỆU THAM KHẢO ì Bộ mơn bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), v ề hào chế đại, Nhà xuất y học, tr 132-157,210-238 Bộ Y Te (2002), Dược thư quốc gia Nam, NXB y học, tr 128-129 Bộ Y Tế (2007), Kiêm nghiệm dược phẩm, NXB y học tr 171 - 189 Bộ Y tế (2015), Quyết định số 524/ỌĐ-QLĐ, ngày 11/09/2015 " v è v iệ c r ú t s ố đăng ký tạ i ViệtNam lưuhành thuốc khỏi danh mục thuốc cáp sỏ dăng ” Bộ Y Tế (2016), Quyết định số 616/QĐ-QLD, ngày 28/12/2016 "về ngừng xem xét,tiếp nhận hồ sơ nhập khâu, hô sơ đăng hành, thu hồi rút số đãng ký đirợc cấp sổ đãng ký Việt Nam l " Vũ Thị Thanh Hằng (2016), “Nghiên cứu bào chế viên nén Amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài”, Luận văn thạc sỹ Dược học Trần Đức Hậu (2007), H ó a tdược,ập 2, Nhà xuất bàn Y học, t Hoàng Thị Kim Huyền (2014), sử dụng thuốctrong Dượlâm sàng han điềutrị, tập 1, NXB y học, Ü Nguyễn Văn Thịnh, Vũ Thị Thanh Hằng (2016), “Nghicn cửu định lượng Amantadin hydroclorid phưoĩig pháp quang hap thụ tư g khả kiến” Tạp chíY -Dược học Quân số chuyên 79 10 Nguyễn Văn Thịnh, Vũ Thị Thanh Hằng(2017), “ Nghiên cứu bào che viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài VƠI hẹ cot ta dượ nước” Tạp chí Dược học tháng 12-2017, tr 81-84 11 Agnieszka s (2012), “Determination of adamantane derivatives in pharmaceutical formulations by using spectrophotometric UV-Vis method Drug Development and Industrial Pharmacy, PP- 657 66 12 Asean Guideline on Stability Study of Drug Product (2013), pp 1-36 13 Askal H F., Alaa S K., Ibrahim A D., Ramadan M M (2008), “ Quantitative thin-layer chromatographic method for determination o f amantadine hydrochloride”, International Journal of Biomedical Science, vol 4, no 2, pp 155-160 14 BP (2009), “Amantadin hydroclorid” British Pharmacopoeia, pp 262-264 15 FDA(1997) Center for Drug Evaluation and Research, industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage F'orms, August 1995, pp 8-9 16 Higash Y., Shota Nakamura, Hiroki Matsumura, Youichi Fujii [2006), “Simultaneous liquid chromatographic assay of amantadine and its 'our related compounds in phosphate-buffered saline using 4-fluoro-7-nitro- ?, 1,3-benzoxadiazole as a fluorescent derivatization reagent", Biomedical ZJhromatography, 20(5), pp 423-428 Leis II J., Fauler G., W Windischhofer (2002), “Quantitative analysis >f memantine in human plasma by gas chromatography/ negative ion hemical ionization/mass spectrometry”, Journal of Mass (5 ), pp 477-480 Seema Rani, Roohi Zaman (2013), “A review on stability studies of nani formulations”, Journal of Pharmaceutical and Scientific Innovation, pp -8 ? USP 38 NF 33 (2015), “Amantadin hydroclorid”, United States ’larmacopoeia, pp 2160 ► - Went et al (2015), “amantadin composittions and methods of use” US t Application Publication 2015/0045439 A1 28 ... bào chế 03 lô viên nén Amantadin hvdroclorid 200mg giải phóng kéo dài phương pháp xát hạt ướt, mồi lô 300 viên |6|, [ 10] Phương pháp đánh giá độ ổn định viên nén Nghiên cứu độ ổn định chế phấm... giải phóng kéo dài ƯSP37 Qua kết nghiên cứu dự kiến tuổi thọ cho viên nén Amantadin GPKD 17,02 tháng Vậy nên 21 sthiên đê xuât hạn dùng cho viên nén Amantadin hydroclorid 200mg giãi phóng kéo dài. .. chẽ theo dúng quy định Ị ịã Ị II ■ 15 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 4.1 Kết đánh giá độ ỗn định chế phẩm Khi nghiên cứu dộ ổn định viên nén Amantadin hydroclorid 200mg giái phóng kéo dài theo phương pháp