ĐẶT VẤN ĐỀ Vấn đề về thực trạng sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu, đặc biệt nổi trội ở các nước đang phát triển với gánh nặng của các bệnh nhiễm khuẩn và những chi phí bắt buộc cho việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền. Để góp phần ngăn chặn kháng kháng sinh, mang lại lợi ích kinh tế cũng như hiệu quả cao trong điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, giảm độc tính, giảm số lần dùng thuốc, duy trì nồng độ thuốc trong máu hằng định… thì việc ra đời của các thuốc có dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài [34] là hoàn toàn cần thiết và đáp ứng được những yêu cầu cấp thiết trong liệu trình điều trị nhiễm khuẩn hiện nay, nhất là với các bệnh nhiễm khuẩn mạn tính như viêm xoang, viêm tai giữa… [2]. Viên nén giải phóng kéo dài là một trong những dạng thuốc tốt để điều trị cho bệnh nhân trong tương lai [4], [35]. Hầu như tất cả các loại thuốc mới được đưa ra thị trường đều ở dưới dạng viên nén [102]. Cefaclor là kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin [3] có tác dụng diệt khuẩn do quá trình ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Thời gian bán thải sinh học của các thuốc này ngắn đáng kể (0,6 – 0,9 giờ) [24]. Vì vậy, cefaclor rất cần bào chế dưới dạng giải phóng kéo dài. Tại Việt Nam, đến thời điểm khảo sát, chưa có chế phẩm nào dưới dạng giải phóng kéo dài có chứa hoạt chất Cefaclor được sản xuất trong nước. Mặt khác, để so sánh 2 loại chế phẩm, việc xét về tương đương sinh học là một yếu tố quan trọng để cấu thành nên chất lượng thuốc, đảm bảo thuốc được an toàn và hiệu quả cho người bệnh sử dụng. Đánh giá tương đương sinh học in vivo là phương pháp đánh giá chất lượng thuốc đích thực và hiện là vấn đề nổi cộm của ngành Dược nhiều nước trên thế giới. 2 Vì vậy, nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị và kinh tế trong nước, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm. 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh giá độ ổn định của chế phẩm. 3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm. Để thực hiện 3 mục tiêu trên, luận án cần hoàn thành các nội dung sau: 1. Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor trong dịch thử khả năng phóng thích hoạt chất bằng phương pháp quang phổ UV-Vis; 2. Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor trong chế phẩm và trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). 3. Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén cefaclor 375 mg, hoạt chất giải phóng kéo dài theo cơ chế hòa tan. 4. Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc. 5. Đánh giá tương đương sinh học viên nghiên cứu so với thuốc đối chiếu Ceclor® SR trên người tình nguyện.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN XUÂN TRÍ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 62 72 04 02 LUẬNÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Bùi Tùng Hiệp PGS.TS Nguyễn Minh Chính HÀ NỘI - 2017 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 1.1.1.Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài 1.1.2 Ưu nhược điểm thuốc giải thích kéo dài 1.1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 1.1.4 Các tá dược dùng cho viên giải phóng kéo dài 1.1.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất hệ cốt thân nước 1.2 CEFACLOR VÀ BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 11 1.2.1 Cefaclor 11 1.2.2 Các đặc tính kỹ thuật bào chế viên cefaclor giải phóng kéo dài 21 1.2.3.Một số nghiên cứu dạng bào chế giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 1.3 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC 23 27 1.3.1 Độ ổn định thuốc 27 1.3.2 Điều kiện nghiên cứu độ ổn định thuốc 29 1.3.3 Tuổi thọ thuốc 31 1.4 SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 1.4.1 Khái niệm sinh khả dụng tương đương sinh học 32 32 1.4.2 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng 33 1.4.3 Đánh giá tương đương sinh học in vitro 34 1.4.4 Đánh giá tương đương sinh học in vivo 35 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39 39 2.1.1 Nguyên liệu 39 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 40 2.1.3 Thuốc đối chiếu thuốc thử 41 2.1.4 Người tình nguyện khỏe mạnh tham gia nghiên cứu 41 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu bào chế 41 41 2.2.2.Đề xuất tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 49 2.2.3 Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học 51 CHƯƠNG3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 63 3.1.1 Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất thành phẩm 63 3.1.2 Khảo sát tiêu viên đối chiếu 67 3.1.3 Bào chế viên cefaclorgiải phóng kéo dài 69 3.1.4 Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg 84 3.2 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 86 3.2.1 Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn sở 86 3.2.2 Kết thẩm định 89 3.2.3 Độ ổn định tuổi thọ thuốc 92 3.3 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HOC 94 3.3.1 Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất huyết tương 94 3.3.2 Tương đương sinh học in vitro 107 3.3.3 Tương đương sinh học in vivo 107 CHƯƠNG 4.BÀN LUẬN 116 4.1 KỸ THUẬT BÀO CHẾ 116 4.1.1 Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor chế phẩm 116 4.1.2 Bào chế viên nén cefaclor 375mggiải phóng kéo dài 117 4.1.3 Kiểm nghiệm thành phẩm 123 4.2 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 124 4.2.1 Tiêu chuẩn sở viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 124 4.2.2 Độ ổn định chế phẩm 124 4.3 TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 126 4.3.1 Thẩm địnhphương pháp định lượng cefaclor huyết tương 126 4.3.2 Tương đương sinh học in vitro 128 4.3.3 Tương đương sinh học in vivo 129 KẾT LUẬN 131 KIẾN NGHỊ 133 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ ACN Acetonitril AUC Area Under Curve ( diện tích đường cong) BE Biological Equivalence( tương đương sinh học ) BP British Pharmacopoeia ( dược điển Anh ) Cmax Maximum Plasma Concentration ( nồng độ cực đại máu ) CEF Cefaclor CV Coefficient of Variation ( hệ số phân tán ) DC Dược chất 10 dd Dung dịch 11 DĐH Dược động học 12 DĐVN Dược điển Việt Nam 13 ĐT Đối tượng 14 FDA Food and Drug Administration ( quan quản lý thuốc thực phẩm ) 15 GMP Good manufacturing practice (thực hành sản xuất tốt) 16 GPKD Giải phóng kéo dài 17 HPLC High Performance Liquid Chromatography ( sắc ký lỏng hiệu cao ) 18 HPMC Hydroxypropyl metylcellulose 19 HQC Hight Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn ) 20 IS Internal Standard ( chuẩn nội ) 21 KLTB Khối lượng trung bình TT 22 Phần viết tắt LLOQ Phần viết đầy đủ Lower Limit Of Quantification ( giới hạn định lượng thấp ) 23 LQC Lower Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn ) 24 MEC Minimum Effective Concentration (nồng độ tối thiểu có hiệu quả) 25 MTC Minimum Toxic Concentration (nồng độ tối thiểu có gây ngộ độc) 26 MQC Middle Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn ) 27 MRT Mean Retention Time ( thời gian lưu trung bình ) 28 NTN Người tình nguyện 29 PEG Polyethylenglycol 30 PPĐL Phương pháp định lượng 31 PTHC Phóng thích hoạt chất 32 GPKD Giải phóng kéo dài 33 QC Quality Control sample (mẫu kiểm chứng) 34 RH Relative Humidity ( độ ẩm tương đối ) 35 RP Reverse Phase ( pha đảo ) 36 RSD Relative Standard Deviation ( độ lệch chuẩn tương đối ) 37 SD Standard Deviation ( độ lệch chuẩn ) 38 SDH Sinh dược học 39 SKD Sinh khả dụng ( Biological Availability ) 40 TB Trung bình 41 TBAH Tetrabutyl ammoniumhydroxide TT Phần viết tắt 42 TD Tá dược 43 TDKD Tác dụng kéo dài 44 TĐSH Tương đương sinh học Phần viết đầy đủ 45 Tlag Lag time (thời gian tiềm tàng) 46 Tmax Time point of maximum plasma concentration (Thời điểm đạt nồng độ cực đại) 47 TT Thứ tự 48 USP United States Pharmacopoeia (dược điển Mỹ) 49 UV Ultraviolet ( tử ngoại ) 50 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) 51 SW Standard Work (chuẩn làm việc ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tên bảng Các tá dược chọn thử nghiệm cho viên giải phóng kéo Trang 10 dài hoạt chất cefaclor 1.2 Một số cơng trình định lượng cefaclor bằngsắc ký lỏng hiệu 16 cao 1.3 Danh mục chế phẩm chứa cefaclor nước 21 1.4 Điều kiện bảo quản chung cho vùng khí hậu I II 31 1.5 Điều kiện bảo quản chung cho vùng khí hậu III,IVa 31 IVb 2.1 Các nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 41 2.2 Thiết bị sử dụng 42 2.3 Tiêu chuẩn viên cefaclor 375mg giải phóng kéo dài 51 2.4 Mơ hình chéo thử nghiệm tương đương sinh học 62 3.1 Kết khảo sát tính tuyến tính phương pháp định lượng 66 quang phổ UV-Vis 3.2 Kết khảo sát độ phương pháp định lượng 67 quang phổ UV-Vis 3.3 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp định lượng 68 quang phổ UV-Vis 3.4 Sự tương quan nồng độ diện tích peak 68 3.5 Kết khảo sát độ phương pháp định lượng 70 sắc ký lỏng hiệu cao 3.6 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp định lượng 70 sắc ký lỏng hiệu cao 3.7 Kết khảo sát độ đồng khối lượng viên đối chiếu Ceclor® SR 71 Bảng 3.8 Tên bảng Kết thử nghiệm khả giải phóng kéo dài viên đối Trang 71 chiếu 3.9 Thành phần viên cefaclor bào chế với HPMC, PVP 73 Eudragit 3.10 Kết thử nghiệm khả giải phóng hoạt chất mẫu CT.1- 74 CT.5 3.11 Thành phần viên cefaclor bào chế với HPMC PVP 76 3.12 Kết thử nghiệm khả giải phóng hoạt chất mẫu CT.6- 72 CT.10 3.13 Thành phần viên nén bào chế với HPMC tá dược 78 mannitol 3.14 Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên bào chế với mannitol 78 3.15 Thành phần viên nén bào chế với HPMC tá dược lactose 79 3.16 Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên bào chế với 79 HPMC tá dược lactose 3.17 Các biến độc lập khoảng biến thiên 81 3.18 Các biến phụ thuộc 81 3.19 Các công thức thực nghiệm 82 3.20 Phần trăm dược chất giải phóng từ viên thực nghiệm 83 3.21 Phần trăm dược chất giải phóng từ viên tối ưu, đối chiếu, dự 86 đốn 3.22 Cơng thức pha chế cho kg dịch bao 87 3.23 Kết khả phóng thích hoạt chất mẫu cơng thức tối ưu 89 sau bao 3.24 Tiêu chuẩn thành phẩm 90 3.25 Độ ẩm hạt 92 3.26 Xác định tỉ số nén- đo tỉ trọng 92 Bảng Tên bảng Trang 3.27 Kết qủa độ chảy hạt 93 3.28 Kết thử nghiệm độgiải phóng hoạt chất viên đối chiếu 94 (Ceclor) thuốc nghiên cứu cefaclor 3.29 Hàm lượng hoạt chất (%) bảo quản điều kiện cấp tốc 95 3.30 Hàm lượng hoạt chất (%) bảo quản điều kiện thường 96 3.31 Kết xác định độ phù hợp hệ thống sắc ký 98 3.32 Xác định diện tíchpic mẫu trắng 101 3.33 Sự phụ thuộc tỷ lệ diện tích pic chuẩn/nội chuẩn nồng 101 độ cefaclor chuẩn pha huyết tương 3.34 Kết xác định giới hạn định lượng 102 3.35 Kết khảo sát độ đúng, độ lặp lại ngày 103 3.36 Kết khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày 104 3.37 Hiệu suất chiết nội chuẩn 105 3.38 Kết xác định hiệu suất chiết cefaclor 106 3.39 Kết nghiên cứu độ ổn định mẫu sau chu kỳ đông–rã 107 đông 3.40 Độ ổn định trình xử lý mẫu 108 3.41 Kết độ ổn định dài ngày mẫu huyết tương 109 3.42 Độ hòa tan thuốc đối chiếu thuốc nghiên cứu 110 3.43 Giá trị AUCo-t (m.AU.s) cefaclor đo từ người tình 110 nguyện sau uống viên đối chiếu (Ceclor®) 3.44 Giá trị AUCo-t (m.AU.s) cefaclor đo từ người tình 111 nguyện sau uống viên nghiên cứu cefaclor(CEF) 3.45 Nồng độ cefaclortrong huyết tương8 người tình nguyện sau 112 uống viờn i chiu (Ceclorđ) 3.46 Nng cefaclor (àg/ml) huyết tương8người tình nguyện sau uống viên nghiên cứucefaclor (CEF) 113 Phụ Lục 15: Biểu mẫu cam kết tham gia nghiên cứu NTN CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập- Tự do- Hạnh phúc - BẢN CAM KẾT TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên là: Tuổi: Giới: Nghề nghiệp: Địa liên hệ: Đồng ý tình nguyện tham gia đề tài: “Nghiên cứu bào chế bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài” Sau thơng báo việ c tuyển người tham gia nghiên cứu Bệnh Viện quận 2, TP.HCM, thông báo hiểu mục tiêu, nội dung nghiên cứu, quyền lợi trách nhiệm tham gia nghiêm cứu sau: Mục tiêu nghiên cứu: - Xây dựng qui trình đánh giá tương đương sinh học viên nén phóng thích kéo dài hoạt chất Cefaclor 375 mg người tình nguyện Việt Nam - Đánh giá tương đương sinh học chế phẩm cefaclor sản xuất nước so với chế phẩm ngoại nhập - Bổ xung liệu cho dự thảo qui chế đánh giá TĐSH Việt nam Nội dung nghiên cứu: 2.1 Thông tin thuốc cefaclor Cefaclor kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin có tác dụng diệt khuẩ n trình ức chế thành tế bào.Các thử nghiệm in vitro chứng minh cefaclor nhạy cảm với phần lớn vi khuẩn sau : - Vi khuẩn hiếu khí, gram dương: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes - Vi khuẩn hiếu khí, gram âm : Cirobacter diveresus, Eschrichia coli, Haemophilus influenzae, … - Vi khuẩn kỵ khí : Peptococcus niger, Peptostreptococcus sp, Propiopnibacteria acnes Chỉ định:Cefaclorđược định cho nhiễm trùng sau: Nhiễm trùng đường hô hấp, viêm tai giữa, nhiễm trùng da mô mềm, nhiễm trùng đường tiết niệu bao gồm viêm bể thận viêm bàng quang, viêm xoang Chống định:Không dùng cefaclor thời kỳ mang thai, trừ thật cần Thận trọng: - Khơng dùng có tiền sử chống phản vệ với thuốc - Thận trọng tiền sử mẫn cảm với cefaclor, cephalosporin, penicilin - Ở bệnh nhân suy thận nặng - Ở người lớn: liều thông thường 375mg, lần ngày Đối với nhiễm trùng trầm trọng viêm phổi, hay nhiễm trùng gây vi khuẩn nhạy cảm tăng liều gấp đơi - Ở trẻ em: liều thông thường 20mg/kg/ngày chia làm lần cách Đối với nhiễm trùng trầm trọng hơn, viêm tai nhiễm trùng cho vi khuẩn nhạy cảm tăng liều gấp đơi Tương tác thuốc: - Đã có báo cáo tăng tác dụng chống đông phối hợp cefaclor với thuốc uống chống đông - Cũng với kháng sinh ß –lactam khác, thải trừ cefaclor qua ống thận bị chậm lại phối hợp với probenecid 2.2 Tình hình sử dụng thuốc Việt nam: Cefaclor dùng điều trị VN hàng chục năm qua Theo dõi trình sử dụng, chưa thấy có phản ứng phụ nghiêm trọng thông báo Đối tượng phương pháp nghiên cứu 3.l Đối tượng nghiên cứu - Mẫu thử: + Viên nghiên cứu chứa hoạt chất cefaclor 375 mg (CEF) bào chế PTKD Hàm lượng trung bình 375,18 mg/viên + Thuốc đối chứng: Viên Ceclor® SR số lơ 070141, hạn dùng 21/09/2013, hãng sản xuất Eli Lilly Suzhou Pharmaceutical Co, Ltđ.Hàm lượng trung bình 375,43 mg/viên Mẫu thử kiểm tra đạt tiêu chuẩn chất lượng nhà sản xuất - Người tình nguyện: +Tiêu chuẩn Nam giới khỏe mạnh tuổi 18-45, kiểm tổng quát tiêu: cân nặng, chiều cao, tim mạch, huyết áp, nhịp thở Chỉ số tương quan cân nặng – chiều cao nằm 80-120%;; tiền sử khơng dị ứng với cefaclor, khơng có bệnh dày, không nghiện thuốc lá, không uống rượu, không sử dụng chất gây nghiện, không mắc lệch mãn tính huyết áp cao, đái đường, bệnh tin mạch, suy giảm chức thận, bệnh di truyền, bệnh lao, không nhiễm HIV/AIDS, HgsAg; không mắt bệnh nhiễm trùng Trong vòng tuần trước tham gia vào thử nghiệm, người tình nguyện phải đảm bảo khơng sử dụng loại thuốc + Các xét nghiệm: hồng cầu, bạch cầu, đường huyết, xét nghiệm chức gan, thận Chỉ người đạt tiêu chuẩn nêu đuợc tham gia nghiên cứu NTN thơng tinh đầy đủ đến q trình nghiên cứu; mục đích nghiên cứu; tác dụng dược lý thuốc; rủi ro xảy sử dựng thuốc, lấy máu; quyền lợi trách nhiệm tham gia nghiên cứu NTN tự viết vào Bản cam kết tinh nguyện tham gia nghiên cứu theo mẫu Hội đồng Khoa học Hội đồng đạo đức thông qua ký vào cam kết sở nghiên cứu NTN với có mặt nguời làm chứng 3.2 Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu thăm dò: Tiến hành khảo sát người tình nguyện, cho uống thuốc lấy mẫu máu để thăm dò khoảng nồng độ thuốc máu, thời gian đạt nồng độ tối đa (Tmax) để có thêm thông tin cho việc thiết kế thời điểm lấy mẫu - Thiết kế nghiên cứu: Thí nghiệm thức tiến hành tiên NTN khoẻ mạnh Tiến hành ki ểm tra sức khoẻ theo tiêu nêu NTN chia làm nhóm, uống thuốc thử thuốc chứng Sau nghỉ tuần để đảm bảo thải trừ hết thuốc Giai đoạn lặp lại giai đoạn 1nhưng đổi thuốc nhóm Thuốc đượ c mã hố, NTN khơng biết uống loạ i thuốc số thuốc qui định Lấy máu trước thời thềm sau dùng thuốc để phân tách xác đị nh nồng độ thuốc máu Các kết xử lý tính theo phương pháp thống kê để đánh giá mức độ tương đương theo hướng dẫn đánh giá tương đương sinh học qui định - Cho uống thuốc lấy mẫu: NTN đuợc uống thuốc viên (thuốc thử thuôc chứng) 375mg/lần/ngày vào buổi sáng Bữa tối trước ngày dùng thuốc, NTN ăn nhẹ trước đêm; nước uống theo nhu cầu Ngày dùng thuốc, ngườ i tình nguyện khơng ăn sáng Kiểm tra l ại sức khỏe để đảm bảo tình trạng sức khỏe tốt Mỗi NTN uống viên thuốc thử thuốc đối chứng với 200ml nước, duới giám sát bác sỹ người nghiên cứu.Trong vòng sau uống thuốc, dùng nước tinh khiết Sau giờ, NTN ăn nhẹ sau ăn bữa theo phần quy định suốt thời gian tiến hành lấy máu,NTN không uống sữa, nước chè, cà phê, coca loại nước tăng lực Dùng kim luồn tĩnh mạch vơ khuẩn đặt vào tính mạch chân tay NTN cố định cho khơng cản trở hoạt động bình thường chân tay Sử dụng kết nghiên cứu thăm dò NTN chọn tường trình lấy mẫu thích hợp đảm bảo tối thiểu lấy mẫu trước cực đại 6mẫu sau cực đại Mỗi lần lấy khoả n ml máu cho vào ống nghi ệm đánh số chứa s ẵn lượng Heparin (5UI/ml) thích hợp, sau 15 – 20 phút, ly tâm lấy riêng huyết tương Bảo quản mẫu huyết tuơng tủ đá có nhiệt độ - 25oC, thời gian bảo quản tùy thuộc vào kết khảo sát độ ổn định mẫu thử huyết tương Cho uống thuốc l mẫu máu thực phòng lấy mẫu đặt Bệnh Việ n Phòng lấy mẫu trang bị đầy đủ giường, tủ thuốc phương tiện c ấp cứu Bác sĩ y tá Khoa Chống độc, Bệnh viện có cộng tác nghiên cứu tr ực theo dõi, giám sát, chăm sóc y t ế cho ngườ i tình nguyện suốt trình lấy mẫu Nếu có phản ứng bất lợi, sốc phản vệ xử lý sơ cứu chỗ Các biện pháp theo dõi xử trí: Trường hợ p có phản ứ ng bất l ợi, sốc phản vệ xử lý sơ cứu chỗ theo phác đồ hướng dẫn Bộ y tế: cho thở Oxy, tiêm epinephrin steroid tĩnh mạch Trường hợp nặng gửi tới Khoa chống độc bệnh viện (hoặc gọi cấp cứu 115) Trách nhiệm quyền lợi NTN: Quyền lợi: Khi tham gia nghiên cứu, NTN trả thù lao cho việc tham gia nghiên cứu với số tiền 40.000 VNĐ/ lần lấy máu nhận kết thúc phần lấy mẫu Trườ ng hợp NTN tự ý ngừng tham gia nghiên cứu lý cá nhân mà khơng phả i tác dụng phụ thuốc hoặ c ý ki ến ngườ i nghiên cứu s ẽ khơng hưởng thù lao nghiên cứu Trường hợp NTN ngừng tham gia nghiên cứu có lý do: tâm lý, kết nghiên c ứu tác dụng phụ thuốc hưởng thù lao tính theo thời gian tham gia nghiên cứu NTN yêu c ầu xử trí phản ứng bất lợi xảy trình nghiên cứu Những trường hợ p nặ ng điều trị bệnh viện, chi phí cho điều trị quan chủ trì nghiên cứu chi trả theo viện phí Các thơng tin NTN kế t xét nghiệm, nghiên cứu gi ữ bí mật hồ sơ nghiên cứu Tên, địa chỉ, hình ảnh NTN s ẽ khơng công bố báo cáo kết quả, báo, tạp chí khơng đồng ý NTN Trách nhiệm: Tình nguyện tham gia nghiên cứu tuân thủ yêu cầu bên nghiên cứu Cung c ấp thơng tin xác bệnh sử, tình trạng sức khoẻ cho nhóm nghiên cứu Tình nguyện ký vào Bản cam kết tình nguyện tham gia nghiên cứu Trong trường hợ p không muốn tiếp tục tham gia nghiên cứu, phải có thơng báo trước văn cho bên nghiên cứu CAM KẾT Tôi đọc kỹ thông tin thấy đủ tiêu chẩn để tham gia Tơi xin tn thủ tuyệt đối mọiqui định nhóm nghiên cứu Tơi ký vào cam kết với ý thức hồn tồn tự nguyện Tơi: đồng ý khơng đồng ý ghi tên thật vào báo cáo nghiên cứu Ngày: Người tình nguyện Người làm chứng (Ký ghi rõ họ, tên) (Không cán nghiên cứu) Chúng thông báo đầy đủ thông tin cho NTN, đồng ý tiếp nhận tham gia vào nghiên cứu Chúng cam kết thực điều nêu tuân thử theo qui chế đạo đức nghiên cứu y sinh Ngày: Thay mặt nhóm nghiên cứu (Ký ghi rõ họ, tên) Mẫu Bản cam kết tình nguyện tham gia nghiên thông qua phiên họp Hội đồng đạo đức Bệnh Viện Thay mặt hội đồng đạo đức Chủ tịch (ký tên & đóng dấu ) Phụ Lục 16:Kết sử lý TĐSH phần mềm Equitest Viện kiểm nghiệm thuốc TP.HCM ... chọn đề tài: Nghiên cứu bào chế bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài với mục tiêu sau: Bào chế viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài quy mơ phòng... cefaclorgiải phóng kéo dài 69 3.1.4 Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg 84 3.2 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI... PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu bào chế 41 41 2.2.2.Đề xuất tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 49 2.2.3 Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh