ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin là thuốc điều trị tăng huyết áp với nhiều ưu điểm như: Tác dụng chọn lọc trên cơ trơn hệ tiểu động mạch làm giảm huyết áp, không gây hạ huyết áp thế đứng nên an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người cao tuổi, không có nguy cơ tích lũy thuốc khi điều trị kéo dài,... Tuy nhiên, felodipin rất ít tan trong nước, liều sử dụng nhỏ nên cần được kiểm soát tốc độ giải phóng. Bên cạnh đó, các chế phẩm chứa felodipin do phải sử dụng thường xuyên và kéo dài nên dễ gây khó khăn trong việc tuân thủ điều trị và các tác dụng bất lợi cho người bệnh. Thuốc giải phóng kéo dài qua đường uống được phát triển nhằm giảm số lần dùng thuốc, giảm dao động nồng độ dược chất trong máu, tăng hấp thu,… nên giúp làm tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Có nhiều phương pháp khác nhau để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài như: Bào chế dưới dạng cốt trơ khuếch tán hoặc cốt trương nở, bao màng polymer khuếch tán hoặc kết hợp cả hai kỹ thuật trên, bào chế thuốc dưới dạng bơm thẩm thấu,... Trong số đó, sử dụng nguyên lý bơm thẩm thấu là một hướng có nhiều ưu điểm rõ rệt và thiết thực so với các thuốc giải phóng kéo dài khác như: Thích hợp với hầu hết các loại dược chất, giải phóng dược chất theo động học bậc không, tốc độ giải phóng hầu như không bị ảnh hưởng bởi điều kiện ở đường tiêu hóa,… Hiện nay, hai hệ phân phối thuốc có kiểm soát theo cơ chế thẩm thấu được sử dụng rộng rãi là bơm thẩm thấu quy ước và bơm thẩm thấu kéo - đẩy, trong đó bơm thẩm thấu kéo - đẩy có nhiều ưu điểm về kiểm soát giải phóng dược chất và phù hợp với các dược chất có độ tan khác nhau, đặc biệt là các dược chất liều thấp và ít tan trong nước. Chính vì vậy, để tiến tới chủ động sản xuất thuốc trong nước với chất lượng cao, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa felodipin ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy là hướng đi có tính khả thi, có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế và thực tế lâm sàng. Đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu” được tiến hành với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô. 2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. 3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ THỊ THANH HUYỀN VŨ THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN FELODIPIN mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - NĂM 2020 ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin thuốc điều trị tăng huyết áp với nhiều ưu điểm như: Tác dụng chọn lọc trơn hệ tiểu động mạch làm giảm huyết áp, không gây hạ huyết áp đứng nên an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày với người cao tuổi, khơng có nguy tích lũy thuốc điều trị kéo dài, Tuy nhiên, felodipin tan nước, liều sử dụng nhỏ nên cần kiểm sốt tốc độ giải phóng Bên cạnh đó, chế phẩm chứa felodipin phải sử dụng thường xuyên kéo dài nên dễ gây khó khăn việc tuân thủ điều trị tác dụng bất lợi cho người bệnh Thuốc giải phóng kéo dài qua đường uống phát triển nhằm giảm số lần dùng thuốc, giảm dao động nồng độ dược chất máu, tăng hấp thu,… nên giúp làm tăng hiệu điều trị giảm tác dụng khơng mong muốn Có nhiều phương pháp khác để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài như: Bào chế dạng cốt trơ khuếch tán cốt trương nở, bao màng polymer khuếch tán kết hợp hai kỹ thuật trên, bào chế thuốc dạng bơm thẩm thấu, Trong số đó, sử dụng nguyên lý bơm thẩm thấu hướng có nhiều ưu điểm rõ rệt thiết thực so với thuốc giải phóng kéo dài khác như: Thích hợp với hầu hết loại dược chất, giải phóng dược chất theo động học bậc khơng, tốc độ giải phóng không bị ảnh hưởng điều kiện đường tiêu hóa,… Hiện nay, hai hệ phân phối thuốc có kiểm sốt theo chế thẩm thấu sử dụng rộng rãi bơm thẩm thấu quy ước bơm thẩm thấu kéo - đẩy, bơm thẩm thấu kéo - đẩy có nhiều ưu điểm kiểm sốt giải phóng dược chất phù hợp với dược chất có độ tan khác nhau, đặc biệt dược chất liều thấp tan nước Chính vậy, để tiến tới chủ động sản xuất thuốc nước với chất lượng cao, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa felodipin ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy hướng có tính khả thi, có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế thực tế lâm sàng Đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế thẩm thấu” tiến hành với mục tiêu sau: Bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài 12 theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy quy mô 10.000 viên/lô Xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định chế phẩm nghiên cứu Bước đầu đánh giá tương đương sinh học chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR mg CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 FELODIPIN VÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ FELODIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1 Felodipin 1.1.1.1 Cơng thức hóa học - Cơng thức cấu tạo: - Công thức phân tử: C18H19Cl2NO4 - Khối lượng phân tử (MW): 384,25 - Tên khoa học: () Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylat [1] 1.1.1.2 Tính chất lý hóa Felodipin (FE) dạng bột tinh thể màu vàng nhạt đến vàng; tan nước, tan aceton, methanol; điểm nóng chảy 145 °C [2], [3] Trong Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), FE thuộc phân nhóm gồm chất tan nước thấm tốt, hệ số log P 4,36 [3], [4] 1.1.1.3 Phương pháp định lượng Theo Dược điển Mỹ (USP) 36 [1], định lượng FE nguyên liệu viên giải phóng (GP) kéo dài phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) với cột kích thước 150 x 4,6 mm, hạt nhồi m, detector UV, pha động hỗn hợp acetonitril - methanol - dung dịch đệm phosphat pH 0,05 (2 : : 2) với tốc độ dòng mL/phút Đa số nghiên cứu định lượng FE chế phẩm phương pháp HPLC pha đảo, sử dụng cột C18 kích thước 250 x 4,6 mm [5], [6], [7], [8] cột C8 kích thước 150 x 4,6 mm [9] với hạt nhồi m Pha động thường hỗn hợp acetonitril với dung môi khác nước [6], [7] amoni acetat [8] hay nước methanol [9] với tốc độ dòng trì mL/phút 1.1.1.4 Dược động học - Hấp thu: FE hấp thu 98 - 100 % qua đường tiêu hố sau uống chuyển hóa bước đầu qua gan, sinh khả dụng (SKD) khoảng 10 - 25 % Tốc độ hấp thu tăng lên uống thuốc vào bữa ăn, nồng độ tối đa máu tăng lên tới 60 % uống bữa ăn có lượng carbohydrat chất béo cao Nồng độ đỉnh huyết tương (HT) đạt sau uống - (dạng GP ngay) [10], [11] - Phân bố: Khoảng 99 % FE máu liên kết với protein, chủ yếu albumin Thể tích phân bố 10 L/kg [3], [10], [11] - Chuyển hóa: FE chuyển hố mạnh qua gan thành chất chuyển hóa khơng hoạt tính [10] - Thải trừ: Thải trừ chủ yếu (khoảng 70 %) dạng chất chuyển hoá qua nước tiểu, phần chưa chuyển hoá đào thải qua phân Thời gian bán thải (t1/2) 11 - 16 Độ thải 0,8 L/phút Khơng có nguy tích lũy thuốc đáng kể điều trị lâu dài [3], [10], [11] 1.1.1.5 Tác dụng dược lý FE chất chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc thuộc dẫn chất 1,4 - dihydropyridin Ở nồng độ thấp, FE ức chế calci vào tế bào trơn cách tác động đến kênh calci chậm, dẫn đến tác dụng giãn mạch gây hạ huyết áp Do tính chất chọn lọc cao trơn thành tiểu động mạch nên FE liều điều trị không gây tác dụng trực tiếp đến tim, đặc biệt đến tính co bóp tim tính dẫn truyền FE có tác dụng chống đau thắt ngực nhờ cải thiện cân cung cầu oxy cho tim, giảm sức cản động mạch vành chống co thắt động mạch vành FE không giữ nước muối điều trị lâu dài, khơng ảnh hưởng đến chuyển hố glucid lipid [10] 1.1.1.6 Chỉ định, liều dùng cách dùng * Chỉ định liều dùng: - Điều trị tăng huyết áp: Liều khởi đầu người lớn mg/ngày, liều trì 2,5 - 10 mg/ngày Liều cần điều chỉnh theo đáp ứng người bệnh dung nạp thuốc sau khoảng tuần sử dụng - Dự phòng đau thắt ngực ổn định: Khởi đầu mg/ngày, tăng lên 10 mg/ngày cần [2], [10] * Chống định: Quá mẫn với dihydropyridin, nhồi máu tim cấp (trong vòng tháng), suy tim bù chưa kiểm sốt được, đau thắt ngực khơng ổn định, biệt dược chứa dầu thầu dầu bị tắc ruột [10] 1.1.1.7 Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài felodipin Bảng 1.1 Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài felodipin Chế phẩm Hàm lượng Felodil ER mg Felodipin Stada 5mg retard mg Felutam CR mg Flodicar MR mg Mibeplen mg Plendil mg Plendil Plus FE mg, metoprolol succinat 47,5 mg Dạng bào chế Hãng sản xuất Nước sản xuất Viên nén bao phim Korea United Hàn Quốc GP kéo dài Pharm Inc Viên nén bao phim Liên doanh Stada Việt Nam GP kéo dài - Việt Nam Viên GP Vellpharm Việt Nam có kiểm soát Việt Nam Viên nén bao phim Pymepharco Việt Nam GP kéo dài Viên nén bao phim Liên doanh Hasan tác dụng kéo dài - Dermapharm Việt Nam Viên nén AstraZeneca AB Thụy Điển GP kéo dài Viên nén GP kéo dài AstraZeneca AB Thụy Điển 1.1.2 Các nghiên cứu bào chế felodipin tác dụng kéo dài Hệ cốt dạng bào chế phức tạp để đạt GP có kiểm sốt sản xuất với quy trình thiết bị thơng thường, ứng dụng cho dược chất (DC) có hàm lượng từ thấp đến cao với tính chất lý hóa khác [12] Đa số nghiên cứu bào chế viên FE GP kéo dài hệ cốt thân nước sử dụng polymer thân nước có khả trương nở hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) với độ nhớt khác làm polymer kiểm soát GP: Hệ cốt FE bào chế phương pháp dập thẳng, sử dụng polymer HPMC (E4MCR K100M) polyethylen oxyd (PEO) để kéo dài GP, kết cho thấy công thức tối ưu chứa 41,7 % E4MCR GP kéo dài FE in vitro lên đến 10 tương tự viên đối chiếu Plendil với hệ số tương đồng 2 = 68,28 [13]; Viên nén FE GP kéo dài bào chế phương pháp dập thẳng với HPMC có độ nhớt khác nhau, kết cho thấy công thức chứa 26,6 % E4MCR 9,4% E15LV đạt yêu cầu tiêu độ hòa tan theo USP có đồ thị hòa tan coi giống viên đối chiếu Plendil với hệ số 2 = 80,08 [14]; Viên nén FE dạng cốt bao phim GP kéo dài bào chế phương pháp tạo hạt ướt với HPMC có độ nhớt khác nhau, sử dụng chất diện hoạt Cremophor RH40 làm tăng độ tan FE, nghiên cứu lựa chọn công thức chứa 44,1 % Methocel E50 Premium có hệ số 2 = 83,5 so với viên đối chiếu Plendil để nâng cấp quy trình [15] Do FE hấp thu phần ruột non có độ tan cao môi trường acid nên Talukdar A cộng [16] phát triển hệ cốt lưu dày dạng viên sủi bọt, sử dụng kết hợp polymer ưa nước HPMC polymer kỵ nước Carbopol để GP có kiểm sốt FE đầu ruột non 12 giờ, giúp cải thiện độ tan SKD, đồng thời tạo điều kiện hấp thu tối đa DC giảm tác dụng khơng mong muốn gây kích ứng dày, buồn nôn FE Lee K.R.và cộng [17] phát triển viên nén GP có kiểm sốt chứa FE cách tăng độ tan nước FE với poloxamer sử dụng polymer trương nở Carbopol làm vật liệu tạo cốt, giúp GP có kiểm sốt FE 24 đầu gần theo động học bậc không hàm lượng Carbopol tăng đến 10 % Tejaswi M cộng [18] bào chế viên nén dạng cốt sử dụng polymer tổng hợp từ tinh bột tinh bột - urê - borat giúp GP DC chậm kéo dài 24 theo động học bậc không với hiệu kéo dài GP tốt HPMC natri carboxy methylcellulose Trong đó, Kumar S.K cộng [19] lại phát triển viên FE GP có kiểm sốt hệ cốt khơng thân nước bào chế với polymer kỵ nước glyceryl monostearat sáp Carnauba phương pháp dập thẳng, mang lại hiệu kéo dài GP tới 24 Nghiên cứu GP thuốc có kiểm sốt tập trung vào việc bào chế hệ nano hệ vi tiểu phân đồng có kích thước hình dạng định trước với hàm lượng DC cao [20], ví dụ như: Hệ vi tiểu phân đồng có kích thước định sẵn bào chế phương pháp mẫu hydrogel, sử dụng polymer phân hủy sinh học poly (lactic-co-glycolic) acid [20]; hệ nano poly (lactic-co-glycolic) acid bào chế kỹ thuật bốc dung môi từ nhũ tương đơn [21]; hệ nano tự nhũ hóa sử dụng lượng dầu propylen glycol dicaprylocaprat khác với chất diện hoạt Cremophor, chất đồng diện hoạt glyceryl mono dicaprat nhằm cải thiện tốc độ hòa tan FE, sau bao màng kỵ nước để kéo dài GP [22] Bên cạnh đó, nghiên cứu bào chế dạng tác dụng kéo dài FE tập trung phát triển hệ bình chứa đa đơn vị kết hợp lợi chế phẩm đa đơn vị với khả điều chỉnh GP DC hệ màng bao polyme Iovanov R.I cộng thiết kế hệ GP kéo dài loại bình chứa FE dạng pellet nạp hệ phân tán rắn FE với PVP [23] hạt nạp FE [24] bao màng EC dùng HPMC độ nhớt thấp làm chất tạo lỗ phương pháp bao tầng sôi để kiểm soát GP DC 12 Tuy nhiên, hệ cốt bình chứa có hạn chế SKD thay đổi yếu tố sinh lý khác thức ăn, pH nhu động đường tiêu hóa [25], [26] Trong đó, hệ phân phối thuốc theo chế thẩm thấu sử dụng áp suất thẩm thấu (ASTT) làm động lực GP nên GP thuốc kiểm soát tốc độ định với ưu điểm độc lập với thành phần điều kiện thủy động học môi trường, giảm thiểu ảnh hưởng thức ăn [27], [28] 1.2 BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY 1.2.1 Tổng quan hệ thẩm thấu dùng đường uống 1.2.1.1 Khái niệm Thẩm thấu trình chuyển động phân tử chất tan từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao qua màng bán thấm Sự chênh lệch áp suất hai bên màng đồng thời với việc di chuyển chất tan qua màng định nghĩa ASTT Hệ thẩm thấu hệ phân phối thuốc sử dụng nguyên tắc ASTT để kiểm soát GP DC [29], [30], [31] 1.2.1.2 Phân loại Hệ thẩm thấu dùng đường uống phân loại dựa theo cấu tạo, gồm: - Bơm thẩm thấu khoang: EOP - Bơm thẩm thấu đa khoang: Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push - pull osmotic pump - PPOP), bơm thẩm thấu có khoang thứ hai khơng giãn nở (Osmotic pump with non expanding second chamber) - Hệ đặc biệt: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng (Controlled porosity osmotic pump - CPOP), bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotically bursting osmotic pump), bơm thẩm thấu dạng sandwich (Sandwiched osmotic tablet systems), bơm thẩm thấu OROS-CT (Oral osmotic - colon targeted), bơm thẩm thấu L-OROS (Liquyd - oral osmotic system), viên thẩm thấu đồng (Monolithic osmotic tablet), bơm thẩm thấu cho DC không tan (Osmotic pump for insoluble drugs) [29], [31] 1.2.2 Tổng quan bơm thẩm thấu kéo - đẩy 1.2.2.1 Cấu tạo PPOP loại bơm thẩm thấu quy ước cải tiến gồm viên nhân hai ba lớp, có lớp đẩy nhiều lớp chứa DC Thông thường, PPOP bào chế dạng viên hai lớp gồm: + Lớp thứ lớp chứa DC, polymer có MW thấp, tá dược (TD) thẩm thấu TD khác (thường chiếm 60 - 80 % trọng lượng viên) + Lớp thứ hai lớp đẩy gồm polymer trương nở có MW cao hơn, TD thẩm thấu, TD tạo màu TD thích hợp khác (thường chiếm 20 - 40 % trọng lượng viên) Hai lớp bào chế riêng liên kết với nhờ lực nén để tạo thành viên nhân hai lớp Viên nhân bao màng bán thấm, có khoan miệng GP mặt lớp DC [25], [29], [31], [32] Một số dạng biến đổi hệ như: Hệ kéo - đẩy muộn (ứng dụng Covera HS, công thức GP kéo dài verapamil), hệ kéo - đẩy nhiều lớp (mơ hình GP muộn theo nhịp), hệ dính - đẩy (mơ hình GP muộn, quy ước theo nhịp để phân phối thuốc không tan cần đưa lượng lớn) [33] 1.2.2.2 Cơ chế giải phóng dược chất Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, nước hút vào viên nhờ TD thẩm thấu hai lớp, hydrat hóa polymer lớp DC lớp đẩy Bản chất polymer lớp DC cho phép hòa tan phân tán DC tạo thành dung dịch hay hỗn dịch DC Đồng thời, lớp đẩy trương nở tạo áp lực đẩy dung dịch hỗn dịch DC qua miệng GP đến GP hồn tồn DC (Hình 1.1) [28], [29], [31], [34] Hình 1.1 Q trình giải phóng dược chất bơm thẩm thấu kéo - đẩy * Nguồn: theo Babasaheb B (2014) [35] 1.2.2.3 Ưu nhược điểm - Ưu điểm: + Có thể phân phối DC dễ tan tan nước theo động học bậc không đến GP hết DC + GP thuốc từ hệ độc lập với tính chất DC điều kiện sinh lí bên ngồi (pH mơi trường nhu động đường tiêu hóa), chịu ảnh hưởng thức ăn (tương tác với thức ăn thường thấy trường hợp DC tan) + Tốc độ GP độc lập với kích thước miệng GP giới hạn + Có thể đạt tốc độ GP cao so với hệ khuếch tán có kiểm sốt + Có thể bào chế dạng GP muộn, GP theo nhịp, GP biến đổi GP theo chương trình KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu thu được, đề tài hoàn thành mục tiêu đề Đã bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy quy mô 10.000 viên/lô Viên thẩm thấu bào chế cách dập viên hai lớp, bao màng bán thấm khoan miệng giải phóng tia laser, sử dụng biện pháp đưa phần dược chất màng bao để tăng tỷ lệ dược chất giải phóng đầu - Đã xây dựng cơng thức bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài 12 theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy Nghiên cứu sử dụng PEO có khối lượng phân tử thấp (200.000 Da) làm tá dược phân tán lớp dược chất PEO có khối lượng phân tử cao (5.000.000 Da) làm polymer trương nở lớp đẩy, natri clorid đóng vai trò làm tá dược tạo áp suất thẩm thấu có mặt lớp Cơng thức lựa chọn có tỷ lệ PEO 200.000 / PEO 5.000.000 tương ứng 90/50 mg, khối lượng màng bao tăng 8,5 % so với viên nhân, kích thước miệng giải phóng 0,8 mm 10 % dược chất đưa vào màng HPMC bao viên thẩm thấu Kết nghiên cứu cho thấy viên bào chế giải phóng nhanh 10 % dược chất đầu, sau có khả kiểm sốt giải phóng dược chất theo động học bậc khơng khoảng thời gian từ - 10 - Đã xây dựng quy trình bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài quy mơ 10.000 viên/lơ với thơng số phù hợp Quy trình thẩm định thông số trọng yếu Đã xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định viên bào chế - Đã xây dựng tiêu chuẩn hình thức, định tính, định lượng, độ đồng hàm lượng độ hòa tan cho viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài - Chế phẩm theo dõi độ ổn định với ba tiêu hình thức, hàm lượng độ hòa tan điều kiện thực lão hóa cấp tốc Sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc 24 tháng theo dõi điều kiện thực, chế phẩm lô bào chế quy mơ 10.000 viên/lơ khơng thay đổi hình thức, hàm lượng felodipin viên đạt 90 %, độ hòa tan có thay đổi khơng đáng kể so với thời điểm ban đầu đạt yêu cầu độ hòa tan theo tiêu chuẩn sở xây dựng Đã đánh giá tương đương sinh học viên nghiên cứu với viên đối chiếu - Đã xây dựng thẩm định phương pháp UPLC-MS/MS có đủ độ nhạy, đặc hiệu, xác để định lượng nồng độ felodipin huyết tương người, đáp ứng yêu cầu phương pháp phân tích sinh học - Đã đánh giá tương đương sinh học viên felodipin mg giải phóng kéo dài bào chế người tình nguyện trạng thái đói Bước đầu kết luận viên bào chế tương đương sinh học với viên đối chiếu Felutam CR lưu hành thị trường Việt Nam theo quy định Dược điển Việt Nam IV KIẾN NGHỊ Để ứng dụng vào thực tế sản xuất nước, cần có nghiên cứu để triển khai sản xuất thử nghiệm với quy mô lớn thiết bị cơng nghiệp MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 FELODIPIN VÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ FELODIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1 Felodipin 1.1.2 Các nghiên cứu bào chế felodipin tác dụng kéo dài 1.2 BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY 1.2.1 Tổng quan hệ thẩm thấu dùng đường uống 1.2.2 Tổng quan bơm thẩm thấu kéo - đẩy 1.2.3 Các nghiên cứu bào chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy 1.3 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG 3 7 19 ĐƯƠNG SINH HỌC CÁC CHẾ PHẨM CHỨA FELODIPIN 1.3.1 Tổng quan sinh khả dụng tương đương sinh học 1.3.2 Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học 22 22 chế phẩm chứa felodipin Chương NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG 26 PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1 Nguyên liệu 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 2.1.3 Chế phẩm thử, chế phẩm đối chiếu chất chuẩn 2.1.4 Người tình nguyện 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp bào chế 2.2.2 Phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa, xây dựng tiêu chuẩn 33 33 33 34 35 35 35 36 36 sở đánh giá độ ổn định viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế 2.2.3 Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế 42 51 2.2.4 Xử lý biểu thị kết nghiên cứu Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 61 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY 3.1.1 Đánh giá số đặc tính hóa lý ngun liệu 3.1.2 Định lượng felodipin phương pháp quang phổ UV-Vis 61 thử nghiệm hòa tan 3.1.3 Thử hòa tan viên đối chiếu 3.1.4 Xây dựng cơng thức viên felodipin giải phóng kéo dài theo 65 chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy 3.1.5 Nghiên cứu nâng cấp quy trình bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy 3.2 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN 83 ĐỊNH CỦA VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở 3.2.2 Đánh giá độ ổn định 3.3 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN 91 96 FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC 3.3.1 Thẩm định phương pháp định lượng felodipin huyết tương 3.3.2 Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải 99 phóng kéo dài bào chế 109 Chương BÀN LUẬN 4.1 VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 4.1.1 Thiết kế dạng thuốc 4.1.2 Bào chế viên nhân hai lớp 4.1.3 Bao màng bán thấm 4.1.4 Tạo miệng giải phóng dược chất 4.1.5 Nâng cấp quy trình bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài 4.2 VỀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN 116 116 116 121 125 126 130 ĐỊNH VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ 131 ĐƯỢC 4.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở 4.2.2 Đánh giá độ ổn định 4.3 VỀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN 131 132 FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC 4.3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng felodipin 133 huyết tương 4.3.2 Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải 133 phóng kéo dài bào chế so với viên đối chiếu KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO 135 138 139 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ AIC Akaike Information Criterion (Tiêu chuẩn thông tin Akaike) ASTT Áp suất thẩm thấu AUC Area under curve (Diện tích đường cong nồng độ - thời gian) CA Cellulose acetat Cmax Nồng độ tối đa DC Dược chất DĐH Dược động học EC Ethyl cellulose EOP Elementary osmotic pumps (Bơm thẩm thấu qui ước) 10 FE Felodipin 11 FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm) 12 2 Similarity factor (Hệ số tương đồng) 13 GP Giải phóng 14 HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) 15 HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose 16 HQC High quality control sample (Mẫu kiểm tra nồng độ cao) 17 HT Huyết tương 18 IS Internal standard (Chuẩn nội) TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 19 LC Liquid chromatography (Sắc ký lỏng) 20 LLOQ Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng dưới) 21 LQC Low quality control sample (Mẫu kiểm tra nồng độ thấp) 22 MQC Medium quality control sample (Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình) 23 MS Mass spectrometry (Khối phổ) 24 MW Molecular weight (Khối lượng phân tử) 25 NTN Người tình nguyện 26 PEG Polyethylen glycol 27 PEO Polyethylen oxyd 28 PPOP Push - pull osmotic pump (Bơm thẩm thấu kéo - đẩy) 29 PVP Polyvinyl pyrrolidon 30 RSD Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) 31 SKD Sinh khả dụng 32 SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) 33 SLS Natri lauryl sulfat 34 TD Tá dược 35 TĐSH Tương đương sinh học 36 Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa 37 t1/2 Thời gian bán thải TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 38 Tlag Lag time (Thời gian tiềm tàng) 39 tR Thời gian lưu 40 UPLC Ultra performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng siêu hiệu ) 41 USP The United States pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài felodipin 1.2 Thử hòa tan viên nén felodipin giải phóng kéo dài 28 2.1 Các nguyên liệu hoá chất sử dụng nghiên cứu 33 2.2 Kế hoạch lấy mẫu 41 2.3 Yêu cầu độ hòa tan 50 2.4 Các thơng số thiết bị khối phổ để phát felodipin chuẩn nội Kích thước tiểu phân khối lượng riêng biểu kiến felodipin nguyên liệu 3.1 3.2 Độ tan felodipin môi trường có pH khác 3.3 Sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ felodipin đo bước sóng 238 nm Tỷ lệ (%) felodipin giải phóng từ viên đối chiếu Felutam CR (n = 6) 3.4 61 3.5 Thành phần công thức mẫu viên từ M1 đến M6 67 3.6 Thành phần công thức mẫu viên có tỷ lệ PEO khác 69 3.7 Thành phần cơng thức mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác Kết phân tích liệu đánh giá khả giải phóng dược chất mẫu viên lựa chọn (M6) - 10 Tỷ lệ (%) felodipin giải phóng từ viên FPO viên đối chiếu (n = 6) 3.8 3.9 Bảng Tên bảng Trang 3.10 3.11 Kích thước tiểu phân khối lượng riêng biểu kiến felodipin sau nghiền Đánh giá độ đồng hàm lượng dược chất trộn bột khô 84 (n = 10) 3.12 3.13 3.14 3.15 Đặc tính mẫu viên lớp chứa dược chất mẫu viên lớp đẩy (n = 10) Ảnh hưởng số thông số thiết bị bao đến độ đồng khối lượng màng bao (n = 10) Kết khảo sát thông số khoan miệng giải phóng dược chất (n = 10) Ảnh hưởng số thông số thiết bị bao đến hàm lượng felodipin lớp bao chứa dược chất (n = 10) 3.16 3.17 87 Kích thước tiểu phân khối lượng riêng biểu kiến felodipin sau xay Đánh giá độ đồng hàm lượng dược chất trộn bột khô (n = 10) 89 3.18 Đánh giá đặc tính mẫu viên nhân (n = 10) 90 3.19 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống sắc ký (n = 6) 92 3.20 Kết khảo sát độ tuyến tính 93 3.21 Kết khảo sát độ (n = 3) 93 3.22 Kết khảo sát độ xác 94 3.23 Kết kiểm nghiệm viên bào chế theo tiêu chuẩn sở đề xuất Hàm lượng (%) felodipin lại mẫu viên bảo quản 3.24 điều kiện lão hóa cấp tốc (n = 6) Bảng Tên bảng Trang 3.25 3.26 3.27 Hàm lượng (%) felodipin lại mẫu viên bảo quản điều kiện thực (n = 6) Độ hoà tan mẫu viên bào chế bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (% SD, n = 12) Độ hoà tan mẫu viên bào chế theo dõi điều kiện thực (% SD, n = 12) 3.28 Kết đánh giá phù hợp hệ thống sắc ký (n = 6) 99 3.29 Ảnh hưởng mẫu trắng thời điểm trùng thời gian lưu 10 felodipin 3.30 Kết đánh giá ảnh hưởng mẫu 101 3.31 Kết xác định hệ số tỷ trọng 101 3.32 Kết khảo sát đường chuẩn 102 3.33 Kết xác định giới hạn định lượng (n = 6) 102 3.34 Kết khảo sát độ đúng, độ lặp lại ngày 103 3.35 Kết khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày 104 3.36 Kết khảo sát tỷ lệ thu hồi chuẩn nội 104 3.37 Kết khảo sát tỷ lệ thu hồi felodipin 105 3.38 Kết nghiên cứu độ ổn định dung dịch chuẩn nội làm việc nhiệt độ phòng thời gian ngắn 3.39 Kết nghiên cứu độ ổn định mẫu huyết tương nhiệt độ phòng thời gian ngắn 3.40 Kết nghiên cứu độ ổn định mẫu huyết tương sau chu kỳ đông - rã đông 3.41 10 10 Kết nghiên cứu độ ổn định dài ngày mẫu huyết tương Bảng 10 10 Tên bảng Trang 3.42 Kết nghiên cứu độ ổn định mẫu sau xử lý auto-sampler 3.43 Nồng độ felodipin (ng/mL) huyết tương thời điểm lấy mẫu (giờ) sau dùng thuốc thử 3.44 10 Nồng độ felodipin (ng/mL) huyết tương thời 11 111 điểm lấy mẫu (giờ) sau dùng thuốc đối chiếu 3.45 Tóm tắt số thông số dược động học 112 3.46 Phân tích phương sai với biến phụ thuộc ln[Cmax] 113 3.47 Phân tích phương sai với biến phụ thuộc ln[AUC0-24 giờ] 113 3.48 Phân tích phương sai với biến phụ thuộc ln[AUC0-] 113 3.49 Tóm tắt số liệu so sánh sinh khả dụng 114 3.50 So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số 114 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Q trình giải phóng dược chất bơm thẩm thấu kéo - đẩy 2.1 Sơ đồ nguyên tắc hoạt động máy khoan laser 38 2.2 Thiết bị cánh khuấy giỏ tĩnh chứa viên 45 3.1 Phổ DSC felodipin nguyên liệu hỗn hợp với PEO 62 200.000 3.2 3.3 3.4 3.5 Phổ hồng ngoại felodipin nguyên liệu hỗn hợp với PEO 200.000 Phổ UV dung dịch felodipin µg/mL dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1% SLS Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ felodipin độ hấp thụ bước sóng 238nm Đồ thị giải phóng dược chất viên đối chiếu Felutam CR dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có % SLS (n = 6) 3.6 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên từ M1 đến M6 (n = 6) Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên có tỷ lệ PEO 70 khác (n = 6) 3.8 3.9 Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác (n = 6) Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên có độ dày màng 74 bao khác (n = 6) 3.10 Hình Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên có kích thước miệng giải phóng khác (n = 6) Tên hình Trang 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.17 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên M6 môi trường có pH khác (n = 6) Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên M6 mơi trường có tốc độ cánh khuấy khác (n = 6) Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên M6 mơi trường có áp suất thẩm thấu khác (n = 6) Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên bào chế với hàm lượng 4,5 mg felodipin viên nhân (n = 6) Đồ thị giải phóng dược chất từ viên FPO viên đối chiếu (n = 6) Sắc ký đồ dung dịch placebo (A) dung dịch felodipin chuẩn (B) Đồ thị khảo sát độ tuyến tính nồng độ felodipin diện tích pic 3.18 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 3.19 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng thêm chuẩn felodipin nồng 3.20 độ LLOQ chuẩn nội 00 Đường cong trung bình nồng độ felodipin theo thời gian 11 12 người tình nguyện 4.1 99 Q trình giải phóng dược chất quan sát cộng hưởng từ 11 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Vũ Thị Thanh Huyền, Nguyễn Thanh Hải, Phạm Thị Minh Huệ (2018) Xây dựng công thức bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy Tạp chí Y Dược học Quân sự, tập 43, số 2, tr 15 - 23 Vu Thi Thanh Huyen, Pham Thi Minh Hue, Nguyen Thi Kieu Anh, Ta Manh Hung, Nguyen Thanh Hai (2018) Bioequivalence study of extended release push-pull osmotic tablets containing mg of felodipine Journal of Military Pharmaco-medicine, vol 43, N03, pp 101 - 107 ... luận án Nghiên cứu bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế thẩm thấu tiến hành với mục tiêu sau: Bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài 12 theo chế bơm thẩm thấu kéo -... số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài felodipin Bảng 1.1 Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài felodipin Chế phẩm Hàm lượng Felodil ER mg Felodipin Stada 5mg retard mg Felutam CR mg Flodicar MR mg. .. Dermapharm Việt Nam Viên nén AstraZeneca AB Thụy Điển GP kéo dài Viên nén GP kéo dài AstraZeneca AB Thụy Điển 1.1.2 Các nghiên cứu bào chế felodipin tác dụng kéo dài Hệ cốt dạng bào chế phức tạp để