Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)

Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài (LA tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN XUÂN TRÍ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm Bào chế thuốc Mã số: 62 72 04 02 LUẬNÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Bùi Tùng Hiệp PGS.TS Nguyễn Minh Chính HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Bùi Tùng Hiệp PGS.TS Nguyễn Minh Chính Những người thầy tận tình hướng dẫn hết lòng giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơnGS.TS Đỗ Quyết (Giám đốc Học Viện Quân Y) cho phép tạo điều kiện cho học tập thực luận án Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Minh Chính,PGS.TS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên, cán giáo vụ Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn PGS TS.Trần Hải Anh, TS Nghiêm Danh Bảy, TS Nguyễn Văn Tuấn chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học quan tâm giúp đỡ q trình học tập nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn TGĐ Kim Jong Sungcùng toàn thể nhân viên Công ty TNHH dược phẩm SHINPOONG DAEWOO – TP.BIÊN HỊA – Đồng Nai nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn GĐ BSCKII Trần Văn Khanh tập thể Bác sĩ, Y sĩ, CN… Bệnh viện quận - TP.HCM nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Viện trưởng Nguyễn Ngọc Vinh toàn thể nhân viên Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM – TP.HCM nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Hồng Minh Châu cán giảng viên, kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghệ Dược (Trường Đại học Y Dược TP HCM) nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp ủng hộ động viên trình thực luận án Quảng ngãi, ngày 03 tháng 02 năm 2014 Nghiên cứu sinh Trần Xn Trí LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực, chƣa đƣợc cơng bố cơng trình không thuộc đề tài nghiên cứu khoa học khác Tác giả TRẦN XUÂN TRÍ MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 1.1.1.Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài 1.1.2 Ƣu nhƣợc điểm thuốc giải thích kéo dài 1.1.3 Cơ chế giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt thân nƣớc 1.1.4 Các tá dƣợc dùng cho viên giải phóng kéo dài 1.1.5 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến tốc độ giải phóng dƣợc chất hệ cốt thân nƣớc 1.2 CEFACLOR VÀ BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 11 1.2.1 Cefaclor 11 1.2.2 Các đặc tính kỹ thuật bào chế viên cefaclor giải phóng kéo dài 21 1.2.3.Một số nghiên cứu dạng bào chế giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 1.3 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC 23 27 1.3.1 Độ ổn định thuốc 27 1.3.2 Điều kiện nghiên cứu độ ổn định thuốc 29 1.3.3 Tuổi thọ thuốc 31 1.4 SINH KHẢ DỤNG VÀ TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC 1.4.1 Khái niệm sinh khả dụng tƣơng đƣơng sinh học 32 32 1.4.2 Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng 33 1.4.3 Đánh giá tƣơng đƣơng sinh học in vitro 34 1.4.4 Đánh giá tƣơng đƣơng sinh học in vivo 35 CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 39 39 2.1.1 Nguyên liệu 39 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 40 2.1.3 Thuốc đối chiếu thuốc thử 41 2.1.4 Ngƣời tình nguyện khỏe mạnh tham gia nghiên cứu 41 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 41 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phƣơng pháp nghiên cứu bào chế 41 41 2.2.2.Đề xuất tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 49 2.2.3 Nghiên cứu đánh giá tƣơng đƣơng sinh học 51 CHƢƠNG3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 63 3.1.1 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng hoạt chất thành phẩm 63 3.1.2 Khảo sát tiêu viên đối chiếu 67 3.1.3 Bào chế viên cefaclorgiải phóng kéo dài 69 3.1.4 Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg 84 3.2 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 86 3.2.1 Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn sở 86 3.2.2 Kết thẩm định 89 3.2.3 Độ ổn định tuổi thọ thuốc 92 3.3 ĐÁNH GIÁ TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HOC 94 3.3.1 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng hoạt chất huyết tƣơng 94 3.3.2 Tƣơng đƣơng sinh học in vitro 107 3.3.3 Tƣơng đƣơng sinh học in vivo 107 CHƢƠNG 4.BÀN LUẬN 116 4.1 KỸ THUẬT BÀO CHẾ 116 4.1.1 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng cefaclor chế phẩm 116 4.1.2 Bào chế viên nén cefaclor 375mggiải phóng kéo dài 117 4.1.3 Kiểm nghiệm thành phẩm 123 4.2 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 124 4.2.1 Tiêu chuẩn sở viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 124 4.2.2 Độ ổn định chế phẩm 124 4.3 TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC 126 4.3.1 Thẩm địnhphƣơng pháp định lƣợng cefaclor huyết tƣơng 126 4.3.2 Tƣơng đƣơng sinh học in vitro 128 4.3.3 Tƣơng đƣơng sinh học in vivo 129 KẾT LUẬN 131 KIẾN NGHỊ 133 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ ACN Acetonitril AUC Area Under Curve ( diện tích dƣới đƣờng cong) BE Biological Equivalence( tƣơng đƣơng sinh học ) BP British Pharmacopoeia ( dƣợc điển Anh ) Cmax Maximum Plasma Concentration ( nồng độ cực đại máu ) CEF Cefaclor CV Coefficient of Variation ( hệ số phân tán ) DC Dƣợc chất 10 dd Dung dịch 11 DĐH Dƣợc động học 12 DĐVN Dƣợc điển Việt Nam 13 ĐT Đối tƣợng 14 FDA Food and Drug Administration ( quan quản lý thuốc thực phẩm ) 15 GMP Good manufacturing practice (thực hành sản xuất tốt) 16 GPKD Giải phóng kéo dài 17 HPLC High Performance Liquid Chromatography ( sắc ký lỏng hiệu cao ) 18 HPMC Hydroxypropyl metylcellulose 19 HQC Hight Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn ) 20 IS Internal Standard ( chuẩn nội ) 21 KLTB Khối lƣợng trung bình TT 22 Phần viết tắt LLOQ Phần viết đầy đủ Lower Limit Of Quantification ( giới hạn định lƣợng thấp ) 23 LQC Lower Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn dƣới ) 24 MEC Minimum Effective Concentration (nồng độ tối thiểu có hiệu quả) 25 MTC Minimum Toxic Concentration (nồng độ tối thiểu có gây ngộ độc) 26 MQC Middle Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn dƣới ) 27 MRT Mean Retention Time ( thời gian lƣu trung bình ) 28 NTN Ngƣời tình nguyện 29 PEG Polyethylenglycol 30 PPĐL Phƣơng pháp định lƣợng 31 PTHC Phóng thích hoạt chất 32 GPKD Giải phóng kéo dài 33 QC Quality Control sample (mẫu kiểm chứng) 34 RH Relative Humidity ( độ ẩm tƣơng đối ) 35 RP Reverse Phase ( pha đảo ) 36 RSD Relative Standard Deviation ( độ lệch chuẩn tƣơng đối ) 37 SD Standard Deviation ( độ lệch chuẩn ) 38 SDH Sinh dƣợc học 39 SKD Sinh khả dụng ( Biological Availability ) 40 TB Trung bình 41 TBAH Tetrabutyl ammoniumhydroxide TT Phần viết tắt 42 TD Tá dƣợc 43 TDKD Tác dụng kéo dài 44 TĐSH Tƣơng đƣơng sinh học Phần viết đầy đủ 45 Tlag Lag time (thời gian tiềm tàng) 46 Tmax Time point of maximum plasma concentration (Thời điểm đạt đƣợc nồng độ cực đại) 47 TT Thứ tự 48 USP United States Pharmacopoeia (dƣợc điển Mỹ) 49 UV Ultraviolet ( tử ngoại ) 50 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) 51 SW Standard Work (chuẩn làm việc ) Tƣơng tác thuốc: - Đã có báo cáo tăng tác dụng chống đông phối hợp cefaclor với thuốc uống chống đông - Cũng nhƣ với kháng sinh ß –lactam khác, thải trừ cefaclor qua ống thận bị chậm lại phối hợp với probenecid 2.2 Tình hình sử dụng thuốc Việt nam: Cefaclor đƣợc dùng điều trị VN hàng chục năm qua Theo dõi trình sử dụng, chƣa thấy có phản ứng phụ nghiêm trọng đƣợc thông báo Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu 3.l Đối tƣợng nghiên cứu - Mẫu thử: + Viên nghiên cứu chứa hoạt chất cefaclor 375 mg (CEF) bào chế PTKD Hàm lƣợng trung bình 375,18 mg/viên + Thuốc đối chứng: Viên Ceclor® SR số lơ 070141, hạn dùng 21/09/2013, hãng sản xuất Eli Lilly Suzhou Pharmaceutical Co, Ltđ.Hàm lƣợng trung bình 375,43 mg/viên Mẫu thử đƣợc kiểm tra đạt tiêu chuẩn chất lƣợng nhà sản xuất - Ngƣời tình nguyện: +Tiêu chuẩn Nam giới khỏe mạnh tuổi 18-45, đƣợc kiểm tổng quát tiêu: cân nặng, chiều cao, tim mạch, huyết áp, nhịp thở Chỉ số tƣơng quan cân nặng – chiều cao nằm 80-120%;; tiền sử khơng dị ứng với cefaclor, khơng có bệnh dày, không nghiện thuốc lá, không uống rƣợu, không sử dụng chất gây nghiện, không mắc lệch mãn tính huyết áp cao, đái đƣờng, bệnh tin mạch, suy giảm chức thận, bệnh di truyền, bệnh lao, không nhiễm HIV/AIDS, HgsAg; không mắt bệnh nhiễm trùng Trong vòng tuần trƣớc tham gia vào thử nghiệm, ngƣời tình nguyện phải đảm bảo khơng sử dụng loại thuốc + Các xét nghiệm: hồng cầu, bạch cầu, đƣờng huyết, xét nghiệm chức gan, thận Chỉ ngƣời đạt tiêu chuẩn nêu đuợc tham gia nghiên cứu NTN đƣợc thơng tinh đầy đủ đến q trình nghiên cứu; mục đích nghiên cứu; tác dụng dƣợc lý thuốc; rủi ro xảy sử dựng thuốc, lấy máu; quyền lợi trách nhiệm tham gia nghiên cứu NTN tự viết vào Bản cam kết tinh nguyện tham gia nghiên cứu theo mẫu đƣợc Hội đồng Khoa học Hội đồng đạo đức thông qua ký vào cam kết sở nghiên cứu NTN với có mặt nguời làm chứng 3.2 Phƣơng pháp nghiên cứu - Nghiên cứu thăm dò: Tiến hành khảo sát ngƣời tình nguyện, cho uống thuốc lấy mẫu máu để thăm dò khoảng nồng độ thuốc máu, thời gian đạt đƣợc nồng độ tối đa (Tmax) để có thêm thông tin cho việc thiết kế thời điểm lấy mẫu - Thiết kế nghiên cứu: Thí nghiệm thức đƣợc tiến hành tiên NTN khoẻ mạnh Tiến hành ki ểm tra sức khoẻ theo tiêu nêu NTN đƣợc chia làm nhóm, uống thuốc thử thuốc chứng Sau nghỉ tuần để đảm bảo thải trừ hết thuốc Giai đoạn lặp lại nhƣ giai đoạn 1nhƣng đổi thuốc nhóm Thuốc đƣợ c mã hố, NTN khơng biết uống loạ i thuốc số thuốc qui định Lấy máu trƣớc thời thềm sau dùng thuốc để phân tách xác đị nh nồng độ thuốc máu Các kết đƣợc xử lý tính theo phƣơng pháp thống kê để đánh giá mức độ tƣơng đƣơng theo hƣớng dẫn đánh giá tƣơng đƣơng sinh học qui định - Cho uống thuốc lấy mẫu: NTN đuợc uống thuốc viên (thuốc thử thuôc chứng) 375mg/lần/ngày vào buổi sáng Bữa tối trƣớc ngày dùng thuốc, NTN ăn nhẹ trƣớc đêm; nƣớc uống theo nhu cầu Ngày dùng thuốc, ngƣờ i tình nguyện khơng ăn sáng Kiểm tra l ại sức khỏe để đảm bảo tình trạng sức khỏe tốt Mỗi NTN uống viên thuốc thử thuốc đối chứng với 200ml nƣớc, duới giám sát bác sỹ ngƣời nghiên cứu.Trong vòng sau uống thuốc, đƣợc dùng nƣớc tinh khiết Sau giờ, NTN đƣợc ăn nhẹ sau ăn bữa theo phần quy định suốt thời gian tiến hành lấy máu,NTN không đƣợc uống sữa, nƣớc chè, cà phê, coca loại nƣớc tăng lực Dùng kim luồn tĩnh mạch vơ khuẩn đặt vào tính mạch chân tay NTN cố định cho khơng cản trở hoạt động bình thƣờng chân tay Sử dụng kết nghiên cứu thăm dò NTN chọn tƣờng trình lấy mẫu thích hợp đảm bảo tối thiểu lấy đƣợc mẫu trƣớc cực đại 6mẫu sau cực đại Mỗi lần lấy khoả n ml máu cho vào ống nghi ệm đánh số chứa s ẵn lƣợng Heparin (5UI/ml) thích hợp, sau 15 – 20 phút, ly tâm lấy riêng huyết tƣơng Bảo quản o mẫu huyết tuơng tủ đá có nhiệt độ - 25 C, thời gian bảo quản tùy thuộc vào kết khảo sát độ ổn định mẫu thử huyết tƣơng Cho uống thuốc l mẫu máu đƣợc thực phòng lấy mẫu đặt Bệnh Việ n Phòng lấy mẫu đƣợc trang bị đầy đủ giƣờng, tủ thuốc phƣơng tiện c ấp cứu Bác sĩ y tá Khoa Chống độc, Bệnh viện có cộng tác nghiên cứu tr ực theo dõi, giám sát, chăm sóc y t ế cho ngƣờ i tình nguyện suốt q trình lấy mẫu Nếu có phản ứng bất lợi, sốc phản vệ đƣợc xử lý sơ cứu chỗ Các biện pháp theo dõi xử trí: Trƣờng hợ p có phản ứ ng bất l ợi, sốc phản vệ đƣợc xử lý sơ cứu chỗ theo phác đồ hƣớng dẫn Bộ y tế: cho thở Oxy, tiêm epinephrin steroid tĩnh mạch Trƣờng hợp nặng đƣợc gửi tới Khoa chống độc bệnh viện (hoặc gọi cấp cứu 115) Trách nhiệm quyền lợi NTN: Quyền lợi: Khi tham gia nghiên cứu, NTN đƣợc trả thù lao cho việc tham gia nghiên cứu với số tiền 40.000 VNĐ/ lần lấy máu đƣợc nhận kết thúc phần lấy mẫu Trƣờ ng hợp NTN tự ý ngừng tham gia nghiên cứu lý cá nhân mà khơng phả i tác dụng phụ thuốc hoặ c ý ki ến ngƣờ i nghiên cứu s ẽ không đƣợc hƣởng thù lao nghiên cứu Trƣờng hợp NTN ngừng tham gia nghiên cứu có lý do: tâm lý, kết nghiên c ứu tác dụng phụ thuốc đƣợc hƣởng thù lao tính theo thời gian tham gia nghiên cứu NTN đƣợc yêu c ầu xử trí phản ứng bất lợi xảy trình nghiên cứu Những trƣờng hợ p nặ ng đƣợc điều trị bệnh viện, chi phí cho điều trị quan chủ trì nghiên cứu chi trả theo viện phí Các thông tin NTN kế t xét nghiệm, nghiên cứu đƣợc gi ữ bí mật hồ sơ nghiên cứu Tên, địa chỉ, hình ảnh NTN s ẽ không đƣợc công bố báo cáo kết quả, báo, tạp chí khơng đƣợc đồng ý NTN Trách nhiệm: Tình nguyện tham gia nghiên cứu tuân thủ yêu cầu bên nghiên cứu Cung c ấp thơng tin xác bệnh sử, tình trạng sức khoẻ cho nhóm nghiên cứu Tình nguyện ký vào Bản cam kết tình nguyện tham gia nghiên cứu Trong trƣờng hợ p không muốn tiếp tục tham gia nghiên cứu, phải có thơng báo trƣớc văn cho bên nghiên cứu CAM KẾT Tôi đọc kỹ thông tin thấy đủ tiêu chẩn để tham gia Tơi xin tn thủ tuyệt đối mọiqui định nhóm nghiên cứu Tôi ký vào cam kết với ý thức hồn tồn tự nguyện Tơi: đồng ý khơng đồng ý ghi tên thật vào báo cáo nghiên cứu Ngày: Người tình nguyện Người làm chứng (Ký ghi rõ họ, tên) (Không cán nghiên cứu) Chúng thông báo đầy đủ thông tin cho NTN, đồng ý tiếp nhận tham gia vào nghiên cứu Chúng cam kết thực điều nêu tuân thử theo qui chế đạo đức nghiên cứu y sinh Ngày: Thay mặt nhóm nghiên cứu (Ký ghi rõ họ, tên) Mẫu Bản cam kết tình nguyện tham gia nghiên đƣợc thông qua phiên họp Hội đồng đạo đức Bệnh Viện Thay mặt hội đồng đạo đức Chủ tịch (ký tên & đóng dấu ) Phụ Lục 16:Kết sử lý TĐSH phần mềm Equitest Viện kiểm nghiệm thuốc TP.HCM ... đề tài: Nghiên cứu bào chế bƣớc đầu đánh giá tƣơng đƣơng sinh học viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài với mục tiêu sau: Bào chế đƣợc viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài quy mơ... cefaclorgiải phóng kéo dài 69 3.1.4 Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg 84 3.2 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI... PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phƣơng pháp nghiên cứu bào chế 41 41 2.2.2.Đề xuất tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 49 2.2.3 Nghiên cứu đánh giá tƣơng đƣơng sinh