Bài viết nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược điều khiển giải phóng đến khả năng nổi và giải phóng dược chất từ viên verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC ĐẾN ĐỘ HỊA TAN CỦA VIÊN NỔI VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI Nguyễn Phương Đông*; Nguyễn Văn Bạch*; Nguyễn Thị Hồng Vân* Phạm Hồng Anh*; Nguyễn Sơn Nam** TĨM TẮT Mục tiêu: lựa chọn tá dược điều khiển giải phóng, tỷ lệ tá dược tạo khí lực gây vỡ viên phù hợp để xây dựng công thức cho viên verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài Phương pháp: bào chế viên phương pháp dập thẳng, đường kính 10 mm, khối lượng viên 350 mg Đánh giá ảnh hưởng số tá dược sử dụng để bào chế viên giải ® phóng kéo dài kiểu hệ cốt: ethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, gôm guar, carbopol 940P tỷ lệ tá dược tạo khí (natri bicarbonat axít citric) tới độ hòa tan viên Các tiêu đánh giá: độ cứng, thời gian tiềm tàng (Tlag), thời gian in vitro, khả giải phóng dược chất in vitro dựa USP 38 Kết quả: tá dược khảo sát, hydroxypropyl ® methylcellulose K4M carbopol 940P polyme có khả kiểm sốt giải phóng dược chất tốt thử độ hòa tan Trong công thức F6, sử dụng hydroxypropyl methylcellulose K4M ® phối hợp với carbopol 940P natri bicarbonate/axít citric tỷ lệ 35:10 (mg) có Tlag khoảng 10 giây, thời gian > 12 giờ, giải phóng khoảng 12% verapamil hydroclorid sau giờ, 87% sau > 99% sau 12 Tỷ lệ tá dược tạo khí hợp lý hỗ trợ kiểm sốt q trình giải phóng dược chất, trì thời gian giảm Tlag Trong khoảng từ - 12 kp, lực gây vỡ viên ® ảnh hưởng đến độ hòa tan Kết luận: hydroxypropyl methylcellulose K4M carbopol 940P polyme kiểm sốt giải phóng thích hợp để bào chế viên verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài Các mức tỷ lệ thích hợp để xây dựng cơng thức bản: hydroxypropyl ® methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol 940P: 40 - 60 mg, natri bicarbonat:axít citric 20:10 40:10 (mg); lực gây vỡ viên phù hợp 10 kp * Từ khố: Verapamil; Hệ nổi; Giải phóng kéo dài; Tá dược Study on Effect of some Excipients on the Dissolution of Verapamil Hydrochloride Sustained Release Floating Tablet Summary Objectives: To select controlled release excipients for basic formulation of verapamil hydrochloride 120 mg sustained release floating tablet Methods: Tablets were prepared by direct compression technique, diameter: 10 mm, total weight 350 mg Evaluate effect of common matrix forming excipients (ethylcellulose), hydroxypropyl methylcellulose, guar gum, * Học viện Quân y ** Bệnh viện TWQĐ 08 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Phương Đông (dsdong@gmail.com) Ngày nhận bài: 20/01/2018; Ngày phản biện đánh giá báo: 09/05/2018 Ngày báo đăng: 28/05/2018 13 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 ® carbopol 940P) and ratio of gas generating excipients (sodium bicarbonate and citric acid) on drug dissolution The floating tablets were evaluated for hardness, floating lag time (T lag), in vitro buoyancy, in vitro drug release based on USP 38 Result: Among investigated excipients, ® hydroxypropyl methylcellulose K4M and carbopol 940P showed good drug controlled release in dissolution tests In formulation F6, the combination of these polymers with ratio of sodium bicarbonate and citric acid 35:10 (mg) obtained Tlag: 10 mins, in vitro buoyancy: > 12 hours, released 12% of verapamil hydrochloride at hours, 87% at hours and > 99% at 12 hours The suitable ratio of gas generating excipients could improve drug release rate, maintain in vitro buoyancy and reduce Tlag In the range of - 12 kp, the effect of tablet breaking force on the ® drug dissolution was not clear Conclusion: Hydroxypropyl methylcellulose K4M and carbopol 940P are suitable controlled release excipients for verapamil hydrochloride sustained release floating tablet formulation The considered amount of excipients for basic formulation are: ® hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol 940P: 40 - 60 mg, sodium bicarbonate:citric acid 20:10 - 40:10 (mg); the suitable tablet breaking force is 10 kp * Keywords: Verapamil; Floating systems; Sustained release; Excipients ĐẶT VẤN ĐỀ Verapamil thuốc thuộc nhóm chẹn kênh canxi hệ 1, sử dụng điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp rối loạn nhịp tim Verapamil có khả hấp thu tốt, khoảng 90% qua đường tiêu hóa, nhiên sinh khả dụng (SKD) đạt 20 - 35% bị chuyển hóa lần đầu qua gan nhanh Verapamil có thời gian bán thải ngắn (2,8 - 7,4 giờ), nên dạng bào chế quy ước, bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần ngày Để cải thiện SKD giảm số lần dùng verapamil bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài (GP D) Đây dạng bào chế đại phát triển với nhiều thiết kế khác Đối với verapamil hydroclorid, dày vùng hấp thu tối ưu verapamil hydrochloride tan tốt pH thấp, pH tăng, độ tan giảm mạnh (80 - 90 mg/ml pH 2,3 - 6,4; 0,44 mg/ml pH ≥ 7,32) Vì vậy, verapamil hydrochlorid dược chất thích hợp bào chế dạng thuốc GPKD kiểu hệ nổi, lưu giải phóng dày, dạng bào chế verapamil hydrochlorid 14 nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [4] Mục tiêu nghiên cứu: Lựa chọn tá dược điều khiển giải phóng, tỷ lệ tá dược tạo khí lực gây vỡ viên phù hợp để xây dựng công thức viên verapamil hydrochloride GPKD dạng cốt phương pháp dập thẳng làm sở cho việc tối ưu hóa đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên verapamil hydrochlorid GPKD quy mơ phòng thí nghiệm NGUN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu thiết bị * Nguyên liệu: verapamil hydrochlorid nguyên liệu (Ấn Độ, USP 30); verapamil hydrochlorid chuẩn phân tích (Việt Nam, Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW, DĐVN IV, S S: QT 242.010914, hàm lượng 100,52%); polyvinylpyrollidon (PVP) K30 (Trung Quốc, BP 2003); hydroxypropyl methylcellulose K4M, hydroxypropyl methylcellulose K100M, EC (Nhật Bản, USP 27); gơm guar, carbopol® 940P (Ấn Độ, BP 2009); natri bicarbonat, axít citric, TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 5-2018 lactose (Trung Quốc, USP 27), magnesi stearat (Việt Nam, DĐVN IV) * Thiết bị: cân phân tích Mettler Toledo ME 204E, máy dập viên tâm sai TDP, máy đo pH ettler Toledo S220-KIT, máy thử độ hoà tan Copley DIS 8000, máy đo quang phổ Uv-Vis Labomed UVD-2960, máy đo độ cứng viên nén Pharmatest PTB 311E số thiết bị khác Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp bào chế: viên verapamil hydroclorid thiết kế kiểu hệ tạo bọt sử dụng tác nhân tạo khí natri bicarbonat axít citric, tạo viên phương pháp dập thẳng với bước: sấy dược chất tá dược 30 phút nhiệt độ 40 - 500C, cân dược chất tá dược cân kỹ thuật, nghiền bột đơn, trộn bột kép theo phương pháp trộn đồng lượng, rây bột thêm tá dược trơn, dập viên máy dập viên tâm sai, chày cối ϕ10 mm * Phương pháp đánh giá số tiêu chuẩn viên: - Độ cứng viên: xác định thông qua lực gây vỡ viên, thử 20 viên, tính giá trị trung bình độ lệch chuẩn - Khả giải phóng dược chất in vitro: đánh giá thời gian viên phương pháp quan sát, sử dụng đồng hồ bấm giây, tiến hành đồng thời với thử độ hòa tan Tlag: khoảng thời gian tính từ viên tiếp xúc với môi trường thử (dung dịch HCl 0,1 N (pH 1,2), nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C) đến viên ổn định bề mặt môi trường Thời gian nổi: khoảng thời gian tính từ viên ổn định lên bề mặt môi trường thử đến viên hòa tan/rã hết chìm xuống Thử độ hòa tan dựa chuyên luận “Viên nén giải phóng chậm verapamil hydroclorid USP 38 với thông số: thiết bị kiểu cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50 vòng/phút, nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C, môi trường 900 ml dung dịch HCl 0,1 N (pH 1,2) Thời điểm lấy mẫu: 1, 2, 3,5, Định lượng dược chất giải phóng thời điểm phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại bước sóng 278 nm [5] Khảo sát ảnh hưởng tá dược tới khả giải phóng dược chất viên verapamil hydroclorid GPKD với thành phần bảng Bảng 1: Cơng thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng Công thức Thành phần (mg/viên) F1 F2 F3 F4 F5 Verapamil HCl 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 Hydroxypropyl methylcellulose K100M 100,0 - - - - Hydroxypropyl methylcellulose K4M - 100,0 - - - Carbopol® 940P - - 100,0 - - Gôm guar - - - 100,0 - EC - - - - 100,0 Natri bicarbonat 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 Axít citric 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 15 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 PVP K30 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 Lactose 61,5 61,5 61,5 61,5 61,5 Magnesi stearat 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 8 8 Lực gây vỡ viên (kp) - So sánh đồ thị giải phóng: sử dụng số f2 (similarity factor) thể giống số f1 (difference factor) thể khác đồ thị giải phóng dược chất mẫu khảo sát: 0, n 2 f 50 lg 1 t 1 Rt Tt 100 n n: số điểm lấy mẫu; Rt: % dược chất hoà tan thời điểm t mẫu đối chiếu; Tt: % dược chất hoà tan thời điểm t mẫu nghiên cứu j: số thứ tự điểm lấy mẫu, n: số điểm lấy mẫu; Rj Tj: % giải phóng chế phẩm đối chiếu chế phẩm thử thời điểm lấy mẫu thứ j Theo FDA EMEA, f2 [50; 100] f1 [0; 15], coi hai đồ thị giải phóng giống với yêu cầu cần có liệu giải phóng 12 đơn vị liều mẫu khảo sát tính f2 [7] KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Xây dựng đƣờng chuẩn Khảo sát bước sóng 278 nm, nồng độ verapamil hydroclorid từ 20 - 45 µg/ml, đường chuẩn thu có dạng đường thẳng tuyến tính phương trình hồi quy y = 0,0119x + 0,0032 với hệ số tương quan R2 = 0,9991 Do đó, sử dụng phương pháp đo quang môi trường HCl 0,1N (pH 1,2) để định lượng verapamil hydroclorid thử độ hòa tan, kết thể bảng hình Bảng 2: Độ hấp thụ dung dịch verapamil hydroclorid chuẩn HCl 0,1N (pH 1,2) (n = 5, X ± SD) C (g/ml) A 20 25 30 35 40 45 0,243 ± 0,003 0,297 ± 0,007 0,361 ± 0,003 0,426 ± 0,006 0,481 ± 0,006 0,537 ± 0,003 Hình 1: Đường chuẩn verapamil hydroclorid mơi trường HCl 0,1N (pH 1,2) Khảo sát lựa chọn tá dƣợc điều khiển giải phóng 16 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 Bào chế viên theo công thức bảng 1, công thức bào chế 60 viên, tiến hành thử độ hòa tan, kết thể bảng hình Bảng 3: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ cơng thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng (n = 6, X ± SD) Công thức Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); thời gian (giờ) 3,5 F1 10,96 ± 0,46 23,62 ± 0,42 35,28 ± 1,69 41,86 ± 1,24 51,76 ± 0,89 803 ± 39; > 12 F2 15,94 ± 0,83 24,19 ± 0,83 37,21 ± 1,84 48,02 ± 1,48 60,79 ± 2,44 47 ± 3; > 12 F3 12,64 ± 0,54 25,97 ± 0,63 47,91 ± 0,62 67,45 ± 2,22 89,03 ± 1,73 16 ± 1; > 12 F4 23,73 ± 1,01 32,55 ± 1,24 45,87 ± 1,47 59,90 ± 2,28 83,16 ± 1,81 91 ± 7; > 12 F5 27,47 ± 0,99 39,59 ± 0,26 56,76 ± 0,84 72,10 ± 1,49 99,01 ± 0,35 3386 ± 239; > 12 Hình 2: Đồ thị giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng Thời gian cơng thức ≥ 12 Công thức F1, F5 cho thấy hydroxypropyl methylcellulose K100 cho Tlag dài (803 giây), giải phóng dược chất chậm (51,76% sau giờ) có độ nhớt cao; erycellulose tạo gel kém, tá dược sợ nước, khung matrix tạo thành khơng bền, dược chất giải phóng nhanh (27,47% sau giờ) Tlag cao (3386 giây) Công thức F2: hydroxypropyl methylcellulose K4M có độ nhớt trung bình nên cho khả giải phóng dược chất cao hydroxypropyl methylcellulose K100M (15,94% sau 60,79% sau giờ, p < 0,05), T lag thấp (47 giây) Công thức F3: dược chất giải phóng ổn định (89,03% sau giờ) Tlag thấp (16 giây), nhiên khung matrix bị rạn nứt nhiều; carbopol® 940P tỷ lệ cao, trình trộn bột dập viên khó khăn tá dược dễ hút ẩm dính Cơng thức F4: dược chất giải phóng nhanh đầu (23,73% sau giờ) ổn định (83,16% sau giờ), Tlag trung bình (91 giây) khung matrix yếu, dễ bị biến 17 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 dạng độ nhớt gôm guar phụ thuộc nhiều yếu tố pH, nhiệt độ, thời gian… Do đó, hydroxypropyl methylcellulose K4M thích hợp làm tá dược điều khiển giải phóng cần phối hợp với tá dược điều khiển giải phóng có khả cho tốc độ giải phóng nhanh Bảng 4: Công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng phối hợp Thành phần (mg/viên) Cơng thức Verapamil hydroclorid Carbopol® 940P F6 120,0 50,0 F7 120,0 Gơm guar Lực gây vỡ viên (kp) Hydroxypropyl methylcellulose K4M Natri bicarbonat Axít citric PVP Magnesi Lactose K30 stearat 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 50,0 Bảng 5: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng phối hợp (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); thời gian nối (giờ) Công thức 3,5 F6 11,92 ± 0,44 25,14 ± 1,26 44,75 ± 0,69 56,20 ± 0,45 87,15 ± 1,79 10 ± 1; > 12 F7 42,07 ± 0,91 45,94 ± 0,60 64,42 ± 1,45 82,63 ± 3,40 100,03 ± 0,90 85 ± 6; > 12 Ở công thức F6, tỷ lệ dược chất giải phóng thời điểm đạt yêu cầu USP 38, viên trương nở tạo khung matrix bền vững, bị ăn mòn bị nứt; Tlag thấp tạo lớp gel nhẹ (carbopol® 940P có tỷ trọng thấp 0,2 g/cm3 [6]) Ở cơng thức F7, dược chất giải phóng nhanh đầu, giải phóng gần hồn tồn cuối, khung matrix khơng bền, dễ bị ăn mòn từ đầu tiên, Tlag cao F6 (p < 0,05) Do đó, lựa chọn phối hợp hydroxypropyl methylcellulose K4M carbopol® 940P để tạo khung matrix cho viên Hình 3: Đồ thị giải phóng dược chất từ cơng thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng phối hợp Khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ tá dƣợc tạo khí độ cứng 18 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 * Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược tạo khí: Bảng 6: Cơng thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược tạo khí Thành phần (mg/viên) Công thức Lực gây vỡ viên (kp) Verapamil hydroclorid Hydroxypropyl methylcellulose K4M Carbopol® 940P Natri bicarbonat Axít citric PVP K30 F8 120,0 50,0 50,0 25,0 10,0 20,0 71,5 3,5 F6 120,0 50,0 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 F9 120,0 50,0 50,0 45,0 10,0 20,0 51,5 3,5 Magnesi Lactose stearat Bảng 7: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ cơng thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược tạo khí (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); thời gian (giờ) 44,08 ± 0,81 54,66 ± 0,67 82,30 ± 1,10 669 ± 24; > 12 25,14 ± 1,26 44,75 ± 0,69 56,20 ± 0,45 87,15 ± 1,79 10 ± 1; > 12 23,65 ± 0,55 43,62 ± 0,62 52,08 ± 0,57 83,03 ± 1,26 ± 1; > 12 Công thức F8 16,34 ± 0,48 24,53 ± 0,77 F6 11,92 ± 0,44 F9 12,13 ± 0,39 3,5 Tại thời điểm giờ, lớp gel bên tạo thành chưa ổn định, tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ F6 F9 thấp F8 (p < 0,05) tỷ lệ tá dược tạo khí cao, lượng bọt khí tạo nhiều cản trở trình khuếch tán dược chất từ viên So sánh F6 F9 thời điểm 1, 2, 3, giờ, lượng natri bicarbonat tăng từ 35 mg lên 45 mg không làm tăng tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng (p > 0,05) Sau lớp gel bên ổn định, thời điểm giờ, tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng F6 cao F8 F9 (p < 0,05) Ở F8, tỷ lệ tá dược tạo khí thấp, viên hút nước trương nở hơn, ngược lại, F9, lượng bọt khí tạo nhiều; đó, hai trường hợp làm giảm tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng Như vậy, tỷ lệ thích hợp, tá dược tạo khí hỗ trợ làm tăng đồng thời góp phần kiểm sốt lượng dược chất giải phóng từ viên Đối với Tlag, cơng thức F6 F9 khác khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) F9 có lượng natri bicarbonat > 10 mg Trong đó, F8 có Tlag cao nhiều so với F6 F9 (p < 0,05) Như vậy, tăng lượng natri bicarbonat, Tlag giảm Tuy nhiên, tới tỷ lệ định, tốc độ tạo bọt khí khơng tăng tăng lượng natri bicarbonat diện tích bề mặt viên tiếp xúc với mơi trường hòa tan khơng thay đổi, lúc Tlag giảm không đáng kể * Ảnh hưởng độ cứng: Bào chế công thức khảo sát ảnh hưởng độ cứng có thành phần tương tự F6, có lực gây vỡ viên 10 kp (F10) 12 kp (F11), tiến hành thử độ hòa tan, kết thu bảng 8, thời gian công thức > 12 19 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 Bảng 8: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ cơng thức khảo sát ảnh hưởng độ cứng (n = 12, X ± SD) Công thức Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) 3,5 10 11 12 Tlag (giây) F6 11,94 24,81 39,68 ± 44,63 49,38 55,79 68,63 80,98 86,70 94,72 99,25 ± 100,56 101,37 10 ± ± 0,40 ± 1,00 1,16 ± 0,54 ± 1,01 ± 0,64 ± 0,70 ± 0,93 ± 1,49 ± 1,17 0,95 ± 0,96 ± 0,56 F10 10,95 22,82 38,33 ± 42,23 48,07 54,91 65,79 75,74 82,29 92,97 100,13 100,98 101,46 16 ± ± 0,49 ± 1,30 0,56 ± 0,53 ± 1,09 ± 1,03 ± 1,39 ± 0,92 ± 1,16 ± 1,12 ± 1,12 ± 0,91 ± 0,88 F11 11,51 26,13 35,09 ± 41,03 44,75 51,83 63,95 76,80 84,26 91,59 99,12 ± 100,29 101,19 21 ± ± 0,54 ± 0,98 0,98 ± 1,22 ± 0,63 ± 0,96 ± 0,79 ± 1,23 ± 1,19 ± 1,17 1,21 ± 0,99 ± 1,13 Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất từ cơng thức khảo sát ảnh hưởng độ cứng Bảng 9: Chỉ số f2, f1 công thức khảo sát ảnh hưởng độ cứng Công thức F6 F11 f2 79,35 81,95 f1 2,94 2,74 Chỉ số f2 nằm khoảng [50; 100] số f1 nằm khoảng [0; 15 đồ thị giải phóng dược chất công thức coi giống Như vậy, với lực gây vỡ viên từ - 12 kp, tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng bị ảnh hưởng lực nén q trình giải phóng dược chất từ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào chất polyme tỷ lệ dược chất tá dược [2] Tuy nhiên, Tlag F11 > F10 > F6 (p < 0,05), 20 tăng lực gây vỡ viên Tlag tăng số lượng vi mao quản viên giảm, mơi trường hòa tan khó thấm vào viên Với lực gây vỡ viên kp, viên không đảm bảo độ bền học; lực gây vỡ viên 12 kp số viên có biểu bong mặt sứt cạnh; lực gây vỡ viên 10 kp viên bóng, nhẵn đẹp đảm bảo độ bền học, lựa chọn lực gây vỡ viên 10 kp cho nghiên cứu TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 Trong tất công thức khảo sát, thời gian > 12 giờ; vậy, với tỷ lệ natri bicarbonat > 25 mg, axít citric cố định 10 mg, thay đổi tỷ lệ polyme lực gây vỡ viên từ đến 12 kp không ảnh hưởng tới thời gian viên Từ kết khảo sát trên, đưa công thức bào chế viên verapamil hydroclorid 120 mg GPKD thiết kế theo chế cốt thân nước khuếch tán; yếu tố cố định: verapamil hydroclorid 120 mg, PVP K30 20 mg, axít citric 10 mg, magnesi stearat 3,5 mg; yếu tố thay đổi gồm tỷ lệ hydroxypropyl methylcellulose K4M, tỷ lệ carbopol® 940P, tỷ lệ natri bicarbonat; lượng lactose phụ thuộc vào yếu tố thay đổi; tổng khối lượng viên 350 mg, lực gây vỡ viên 10 kp KẾT LUẬN Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng số tá dược điều khiển giải phóng đến khả giải phóng dược chất từ viên verapamil hydroclorid GPKD Hydroxypropyl methylcellulose K4M carbopol® 940P tá dược thích hợp để kiểm sốt giải phóng dược chất từ viên Xác định mức, khoảng biến thiên tỷ lệ thích hợp để xây dựng công thức làm sở tối ưu hóa cơng thức giai đoạn nghiên cứu là: hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 80 mg, carbopol® 940P: 40 - 60 mg, tỷ lệ natri bicarbonat:axít citric 20:10 - 40:10 (mg); đồng thời lựa chọn lực gây vỡ viên thích hợp 10 kp TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế Dược thư Quốc gia Việt Nam Chuyên luận: verapamil Nhà xuất Y học Hà Nội 2002 Trường Đại học Dược Hà Nội Một số chuyên đề bào chế đại Nhà xuất Y học, tr.132-157, tr.210-238 Zui L.C Analytical profiles of drug substances Academic press San Diego 1988, Vol 17, pp.643-674 Lopes C.M, Bettencourt C, Rossi A et al Overview on gastroretentive drug delivery systems for improving drug bioavailability J Pharm 2016, 510 (1), pp.144-158 USP 38 - NF 33 CD Monograph: verapamil hydrochloride, verapamil hydrochloride extended-release tablets 2015 Raymond C.R, Paul J.S, Marian E.Q th Handbook of Pharmaceutical Excipients edition, the Pharmaceutical Press London, UK 2009, p.111, pp.298-300 Costa P, Sousa Lobo J.M Modeling and comparison of dissolution profiles Eur J Pharm Sci 2001, 13 (2), pp.123-133 21 ... đổi; tổng khối lượng viên 350 mg, lực gây vỡ viên 10 kp KẾT LUẬN Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng số tá dược điều khiển giải phóng đến khả giải phóng dược chất từ viên verapamil hydroclorid GPKD Hydroxypropyl... Khảo sát ảnh hưởng tá dược tới khả giải phóng dược chất viên verapamil hydroclorid GPKD với thành phần bảng Bảng 1: Công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng Cơng thức Thành phần (mg /viên) ... gian tính từ viên ổn định lên bề mặt môi trường thử đến viên hòa tan/ rã hết chìm xuống Thử độ hòa tan dựa chuyên luận Viên nén giải phóng chậm verapamil hydroclorid USP 38 với thông số: thiết bị