Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng nhanh cho thuốc chống hen salbutamol (SAL) sulfat từ phim.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC ĐẾN ĐỘ GIẢI PHÓNG CỦA SALBUTAMOL TỪ PHIM GIẢI PHÓNG NHANH ĐẶT TẠI KHOANG MIỆNG Nhâm Phương Thảo*; Nguyễn Văn Bạch* Nguyễn Minh Chính*; Phạm Thành Sl** TĨM TẮT Mục tiêu: xây dựng đƣợc cơng thức hệ giải phóng thuốc nhanh cho thuốc chống hen salbutamol (SAL) sulfat Nguyên vật liệu phương pháp: phim giải phóng nhanh đƣợc bào chế kỹ thuật bay dung mơi với polyme có độ tan nƣớc khác (NaCMC, HPMC PVA), tá dƣợc độn (mannitol, glucose, lactose), chất hoá dẻo (DBP, PEG 400, PG, glycerin) chất diện hoạt (Tween 80, natri laurylsulfat) Kết quả: công thức phim giải phóng nhanh đặt khoang miệng, ngồi SAL, thành phần tá dƣợc gồm: PVA 2%, glucose 1%, PG 0,02% natri laurylsulfat 1% Kết luận: bào chế đƣợc phim SAL sulfat giải phóng nhanh cho tỷ lệ (%) giải phóng dƣợc chất sau 10 phút > 90% * Từ khố: Salbutamol; Phim giải phóng nhanh khoang miệng The Influence of some Excipients on Liberation of Salbutamol from Orally Fast Dissolving Films Summary Objective: The present study was aimed to develop a novel fast dissolving drug delivery system for an antiasthamtic drug such as salbutamol sulfate Materials and methods: The fast dissolving films were prepared by solvent evaporation technique using different water-soluble polymers (NaCMC, HPMC and PVA), diluents (mannitol, glucose, lactose), plasticizers (DBP, PEG 400, PG, glycerin) and surfactants (Tween 80, sodium laurylsulfate) Results: In the basic formula of the orally fast dissolving films, in addition to salbutamol sulfat, the excipient ingredients include: PVA 2%, glucose 1%, PG 0.02% and sodium lauryl sulfate 1% Conclusion: Salbutamol sulfate fast dissolving film has been prepared for the percentage (%) liberated substance after 10 minutes of more than 90% * Key words: Salbutamol; Orally fast dissolving films ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiên cứu bào chế dạng thuốc đại theo hƣớng sinh dƣợc học nhiệm vụ quan trọng Ngành Cơng nghệ Dƣợc phẩm Ngồi chế phẩm giải phóng kéo dài, giải phóng theo nhịp, tác dụng đích , dạng thuốc giải phóng nhanh để thay * Học viện Quân y ** Trường Đại học Y Dược Cần Thơ Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 10/04/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 18/06/2015 Ngày báo đăng: 06/07/2015 11 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 dạng thuốc rắn dùng đƣờng uống đƣợc nghiên cứu đƣa vào sản xuất Phim giải phóng nhanh khoang miệng hệ giải phóng nhanh đƣợc sử dụng trƣờng hợp bệnh nhân gặp khó khăn nuốt buồn nôn [5] Khi sử dụng phim, dƣợc chất đƣợc hấp thu nhanh qua hệ thống niêm mạc dày đặc khoang miệng Vì vậy, ngƣời ta gọi dạng phim phim giải phóng nhanh khoang miệng [2] Hiện nay, giới có nhiều cơng trình nghiên cứu dạng thuốc [3, 4, 6, 7] Salbutamol thuốc hàng đầu điều trị hen phế quản cấp mạn tính Hiện nay, thị trƣờng có dạng viên nén, khí dung dạng tiêm Vì vậy, cần thiết nghiên cứu bào chế phim giải phóng nhanh khoang miệng chứa SAL Để bào chế phim SAL giải phóng nhanh khoang miệng, phải xây dựng công thức phim Trong đó, việc khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc đến khả giải phóng SAL từ phim vấn đề vô quan trọng định đến chất lƣợng dạng thuốc VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu thiết bị * Nguyên liệu hoá chất: - SAL sulfat, NaCMC, HPMC E15, DBP, PEG, PG, Tween 80, natri laurylsulfat, mannitol, glucose, lactose, ethanol đạt tiêu chuẩn dƣợc dụng - SAL sulfat chuẩn: đạt tiêu chuẩn phòng thí nghiệm (SKS: 0201042, hàm lƣợng 99,5%) Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW cung cấp 12 - Methanol: đạt tiêu chuẩn dùng cho HPLC * Thiết bị: - Máy sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Shimadzu 10A-VP (Nhật) - Máy thử độ hoà tan RS8 Plus (Mỹ) - Cân phân tích metller có độ 0,1 mg (Đức) - Máy khuấy IKA KW16 (Hàn Quốc) - Một số dụng cụ thuỷ tinh đạt tiêu chuẩn thí nghiệm Phƣơng pháp nghiên cứu - Bào chế phim SAL giải phóng nhanh theo phƣơng pháp đổ khuôn bốc dung môi, cụ thể: + Chuẩn bị dung dịch 1: hoà tan polyme chất hóa dẻo ethanol 70% + Chuẩn bị dung dịch 2: hoà tan SAL, tá dƣợc độn chất diện hoạt nƣớc cất + Phối hợp dung dịch dung dịch 2, bổ sung thêm ethanol 70% Khuấy đổ khuôn Sấy khô phim nhiệt độ 500C 12 - Định lƣợng SAL: phƣơng pháp HPLC [1] với điều kiện sắc ký nhƣ sau: + Pha tĩnh: cột sắc ký GRACE Apollo C18 (5 µm; 4,6 x 150 mm) + Nhiệt độ cột: 250C + Pha động: hỗn hợp dung dịch natri hydrophosphat pH 3,1 - methanol (tỷ lệ 85:15) + Tốc độ dòng: ml/phút + Detector: UV bƣớc sóng 276 nm + Thể tích tiêm: 20 µl TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 Nồng độ SAL đƣợc tính theo cơng thức sau: Ca × Sx Cx = Sa Trong đó: Ca: nồng độ SAL chuẩn Cx: nồng độ SAL cần xác định Sa, Sx: diện tích pic dung dịch SAL chuẩn dung dịch SAL cần xác định - Đánh giá tốc độ giải phóng SAL từ phim: thực thiết bị đo độ hoà tan với điều kiện sau: + Kiểu máy: cánh khuấy + Môi trƣờng: pH = 6,8 + Nhiệt độ môi trƣờng: 37 ± 0,50C + Tốc khuy: 50 vũng/phỳt Kết nghiên cứu bàn luËn Kết nghiên cứu ảnh hƣởng polyme tạo màng Để xây dựng công thức phim SAL giải phóng nhanh, chúng tơi khảo sát loại polyme Bảng 1: Thành phần công thức phim SAL với polyme khác CÔNG THỨC THÀNH PHẦN Salbutamol sulfat (mg) 666,67 NaCMC (%) - - - - - HPMC E15 (%) - - - - - PVA (%) - - Nƣớc cất (ml) 20 Ethanol 70% (ml) vừa đủ 100 Trong trình bào chế, polyme có khả tạo phim khác Cùng polyme, tỷ lệ khác khả tạo màng khác Các dung dịch polyme có độ nhớt cao gây khó khăn q trình bào chế, gây sai số lớn thể tích đổ khn khả loại bỏ bọt khí bị hạn chế Bảng 2: Tỷ lệ (%) SAL sulfat giải phóng từ phim chứa polyme khác (n = 6, X ± SD) CÔNG THỨC TỶ LỆ (%) SAL GIẢI PHÓNG THEO THỜI GIAN (phút) 10 20 30 40,5 ± 1,9 56,6 ± 2,3 65,9 ± 3,1 85,5 ± 3,9 90,7 ± 4,4 98,8 ± 2,9 55,4 ± 2,2 64,3 ± 3,1 78,1 ± 3,3 90,2 ± 3,4 93,7 ± 3,7 99,8 ± 4,5 60,7 ± 2,9 75,4 ± 2,5 80,9 ± 2,6 90,5 ± 3,6 98,8 ± 4,4 99,1 ± 3,8 35,5 ± 1,6 45,7 ± 2,1 56,7 ± 1,8 73,4 ± 2,8 80,8 ± 3,2 91,1 ± 2,6 28,7 ± 0,9 36,2 ± 1,3 51,5 ± 2,1 68,9 ± 2,2 73,7 ± 3,1 86,5 ± 4,0 10,1 ± 0,3 16,0 ± 0,4 21,5 ± 0,9 28,9 ± 1,2 35,8 ± 1,1 46,3 ± 1,9 13 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 Tuy tốc độ giải phóng SAL từ cơng thức (NaCMC 1%) công thức (HPMC 1%) gần công thức (PVA 1%), nhƣng độ nhớt NaCMC HPMC lớn PVA (10 mPa.s 15 mPa.s so với mPa.s), nên sử dụng NaCMC HPMC, phim tạo thành xuất nhiều bọt khí Do đó, lựa chọn PVA polyme cho phim Kết khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ PVA cho thấy: tăng tỷ lệ PVA từ - 4%, thời gian giã cơng thức có tỷ lệ PVA 4% lâu (240 287 giây), không đạt tiêu chuẩn Còn cơng thức có PVA 1% khơng thích hợp, có độ bền nhỏ 200 lần Vì vậy, chúng tơi lựa chọn cơng thức có PVA với tỷ lệ 2% cho nghiên cứu Ảnh hƣởng tá dƣợc độn Bảng 3: Thành phần công thức phim SAL với tá dƣợc độn khác CÔNG THỨC THÀNH PHẦN SAL sulfat (mg) 666,67 PVA (%) Mannitol (%) - - Glucose (%) - - Lactose (%) - - Nƣớc cất (ml) 20 Ethanol 70% (ml) vừa đủ 100 Bảng 4: Tỷ lệ (%) SAL sulfat giải phóng từ phim chứa tá dƣợc độn khác (n = 6, X ± SD) TỶ LỆ (%) SAL GIẢI PHĨNG THEO THỜI GIAN (phút) CƠNG THỨC 10 20 30 39,5 ± 2,2 49,8 ± 1,3 61,2 ± 2,6 72,7 ± 3,4 79,8 ± 2,9 92,8 ± 4,3 49,4 ± 1,1 62,7 ± 2,9 72,3 ± 1,4 83,6 ± 2,6 91,9 ± 4,5 98,2 ± 3,9 41,2 ± 1,9 54,0 ± 2,2 63,4 ± 2,9 75,8 ± 3,3 82,9 ± 3,4 93,5 ± 4,6 Cùng tỷ lệ 1%, nhƣng cơng thức có glucose, tỷ lệ giải phóng SAL cao phút thứ 30 (98,2%) Vì vậy, chúng tơi chọn tá dƣợc độn glucose với tỷ lệ 1% cho nghiên cứu Ảnh hƣởng chất hoá dẻo Bảng 5: Thành phần công thức phim SAL với chất hố dẻo khác CƠNG THỨC THÀNH PHẦN SAL sulfat (mg) 14 666,67 PVA (%) Glucose (%) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 DBP (%) 0,02 - - - PEG 400 (%) - 0,02 - - PG (%) - - 0,02 - Glycerin (%) - - - 0,02 Nƣớc cất (ml) 20 Ethanol 70% (ml) vừa đủ 100 Bảng 6: Tỷ lệ (%) SAL sulfat giải phóng từ phim chứa chất hoá dẻo khác (n = 6, X ± SD) TỶ LỆ (%) SAL GIẢI PHÓNG THEO THỜI GIAN (phút) CÔNG THỨC 10 20 30 43,8 ± 2,1 57,2 ± 1,9 68,5 ± 3,2 79,8 ± 2,9 85,4 ± 4,1 93,7 ± 4,6 51,3 ± 1,6 63,4 ± 2,4 74,6 ± 1,1 84,9 ± 3,3 92,1 ± 3,7 98,2 ± 3,5 54,1 ± 2,2 65,9 ± 3,1 77,8 ± 2,3 87,9 ± 2,6 96,3 ± 4,5 99,8 ± 4,3 53,2 ± 2,6 64,6 ± 1,2 75,3 ± 2,5 85,4 ± 1,8 93,9 ± 2,2 99,1 ± 3,9 DBP công thức làm giảm tỷ lệ giải phóng SAL (93,7% phút thứ 30) Ở công thức 3, dƣới ảnh hƣởng PG, SAL có tốc độ giải phóng cao (99,8% phút thứ 30) Do đó, chúng tơi chọn PG với tỷ lệ 0,02% cho nghiên cứu Ảnh hƣởng chất diện hoạt Bảng 7: Thành phần công thức phim SAL với chất diện hoạt khác CÔNG THỨC THÀNH PHẦN SAL sulfat (mg) Glucose (%) PG (%) Natri laurylsulfat (%) 666,67 PVA (%) Tween 80 (%) 0,02 0,5 - - - - 0,5 1,0 1,5 Nƣớc cất (ml) 20 Ethanol 70% (ml) vừa đủ 100 15 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 Bảng 8: Tỷ lệ (%) SAL sulfat giải phóng từ phim chứa chất diện hoạt khác (n = 6, X ± SD) CÔNG THỨC TỶ LỆ (%) SAL GIẢI PHÓNG THEO THỜI GIAN (phút) 10 20 30 57,4 ± 2,4 67,6 ± 3,2 84,6 ± 4,1 91,7 ± 1,6 98,4 ± 2,2 99,7 ± 3,3 59,6 ± 1,6 69,3 ± 2,9 85,3 ± 2,7 93,5 ± 3,4 99,1 ± 1,9 99,9 ± 2,6 60,9 ± 2,9 72,5 ± 3,3 88,9 ± 4,4 97,8 ± 4,7 99,4 ± 4,8 99,2 ± 4,1 62,5 ± 3,0 76,6 ± 2,4 91,2 ± 4,5 98,9 ± 4,4 99,8 ± 2,6 99,8 ± 3,5 Các chất diện hoạt làm tăng tốc độ giải phóng SAL từ phim giải phóng nhanh Tại thời điểm phút thứ 5, tỷ lệ SAL công thức > 80% Ở công thức 1, 4, tốc độ giải phóng SAL nhanh, nhƣng tạo phim không đẹp, bề mặt phim không đồng Vì vậy, chúng tơi chọn natri laurylsulfat với tỷ lệ 1% để xây dựng công thức cho phim giải phóng nhanh KẾT LUẬN Ciluzo F, Cupone IE et al Maltodextrin Từ kết nghiên cứu trên, rút số kết luận: fast dissolving films containing nicotin: - Ngoài dƣợc chất SAL, thành phần cơng thức phim giải phóng nhanh khoang miệng gồm: PVA 2%, glucose 1%, PG 0,02% natri laurylsulfat 1% 2006, 11, pp.2009-2039 - Thành phần công thức sở để tối ƣu hóa giai đoạn tiếp theo, nhằm xây dựng đƣợc cơng thức quy trình bào chế phim SAL giải phóng nhanh khoang miệng đạt tiêu chuẩn chất lƣợng dạng thuốc Pharm Sci Tech 2008, (2), pp.349-356 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế Dƣợc điển Việt Nam IV NXB Y học 2009, tr.558-560 Ankita C, Pranati S et al Fast dissolving films: A review Current Drug Delivery 2011, 8, pp.373-380 16 A feasibility study AAPS Pharm Sci Tech Dinger A, Nagarsenker M Formulation and evaluation of fast dissolving films for delivery of triclosan to the oral cavity AAPS Dipika P, Upendra P et al Orally fast dissolving films as dominant dosage form for quick release IJPRBS 2012, (3), pp.27-41 Panda DS, Choudhury NSK et al Evaluation of film forming potential of a natural gum Asian J Pharm 2008, (1), pp.50-52 Patel R, Shardul N, Patel J, Baria A Formulation development and evaluation of mouth melting film of ondansetron Arch Pharm Sci Res 2009, (2), pp.212-217 ... Để bào chế phim SAL giải phóng nhanh khoang miệng, phải xây dựng công thức phim Trong đó, việc khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc đến khả giải phóng SAL từ phim vấn đề vô quan trọng định đến chất lƣợng... tăng tốc độ giải phóng SAL từ phim giải phóng nhanh Tại thời điểm phút thứ 5, tỷ lệ SAL công thức > 80% Ở công thức 1, 4, tốc độ giải phóng SAL nhanh, nhƣng tạo phim không đẹp, bề mặt phim không... nuốt buồn nôn [5] Khi sử dụng phim, dƣợc chất đƣợc hấp thu nhanh qua hệ thống niêm mạc dày đặc khoang miệng Vì vậy, ngƣời ta gọi dạng phim phim giải phóng nhanh khoang miệng [2] Hiện nay, giới có