Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến độ giải phóng của famotidin từ viên nén giải phóng nhanh

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm lựa chọn được loại tá dược siêu rã (TDSR) và tỷ lệ TDSR/khối lượng viên hợp lý để xây dựng công thức bào chế viên nén famotidin (FAM) giải phóng nhanh. Mời các bạn cùng tham khảo tài liệu.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC SIÊU RÃ ĐẾN ĐỘ GIẢI PHÓNG CỦA FAMOTIDIN TỪ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG NHANH Nguyễn Văn Bạch*; Đậu Thị Thảo* TÓM TẮT Mục tiêu: lựa chọn loại tá dược siêu rã (TDSR) tỷ lệ TDSR/khối lượng viên hợp lý để xây dựng công thức bào chế viên nén famotidin (FAM) giải phóng nhanh Vật liệu phương pháp: bào chế viên nén (FAM )bằng phương pháp xát hạt ướt; nghiên cứu ảnh hưởng TDSR (crosspovidon, SSG, croscarmelose) tỷ lệ croscarmelose đến độ giải phóng FAM từ viên nén giải phóng nhanh Định lượng FAM phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Kết quả: loại TDSR, tá dược croscarmelose cho tốc độ giải phóng FAM cao ba tỷ lệ 5%; 10%; 15% (tá dược/khối lượng viên) Ngoài ra, tỷ lệ 10% (croscarmelose/khối lượng viên) hợp lý để vừa làm tăng tốc độ giải phóng FAM thuận lợi cho phương pháp bào chế Kết luận: nghiên cứu khảo sát croscarmelose với tỷ lệ 10% làm TDSR để xây dựng công thức bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh * Từ khóa: Famotidin; Viên nén giải phóng nhanh; Tá dược siêu rã Study on Influence of some Super Disintegrants on the Liberation of Famotidine from Fast-Release Tablet Summary Objectives: To select the type of super disintegrants and ratio of super disintegrants/weight of tablet which would prepared formulation fast-release tablet of famotidine (FAM) Materials and methods: The fast-release tablet of FAM was prepared by wet granulation method; study on influences of three different super disintegrants (crosspovidon, SSG, croscarmelose) and ratio of croscarmelose on the liberation of FAM Determination of FAM by HPLC method Results: In three super disintegrants, croscarmelose with 5%, 10%, 15% (excipient/weight of tablet) had the highest ratio of liberation Beside, croscarmelose with ratio of 10% was the best choices for increasing the liberation of FAM and advantage for method of preparation Conclusion: Croscarmelose as super disintegrants with ratio of 10% can be used to prepare fast-release tablet of FAM * Key words: Famotidine; Fast-release tablet; Super disintegrants ĐẶT VẤN ĐỀ Famotidine dược chất có tác dụng ức chế trực tiếp thụ thể H2 ức chế tác dụng histamin lên tế bào niêm mạc dày, làm giảm tiết axít dịch vị Mặc dù đời từ lâu, FAM thuốc hàng đầu cấp cứu xuất huyết dày điều trị viêm loét dày [1, 3] Nhưng FAM dược chất có độ tan [6], * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachhvqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 18/12/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 24/02/2016 Ngày báo đăng: 01/03/2016 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 nên sinh khả dụng thấp hạn chế đến hiệu lực tác dụng Để khắc phục nhược điểm trên, số nước giới nghiên cứu sản xuất viên nén FAM giải phóng nhanh đưa vào sử dụng điều trị Ở nước ta, số công ty dược sản xuất viên nén FAM thương mại hóa, dừng lại dạng bào chế quy ước Vì vậy, tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh Viên nén giải phóng nhanh dạng thuốc rắn có chứa dược chất phân tán nhanh trước nuốt [4, 5] Trong khoa học bào chế viên giải phóng nhanh, tá dược đóng vai trò quan trọng, ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất khỏi viên nén Đề tài công bố kết nghiên cứu: Ảnh hưởng số TDSR đến độ giải phóng FAM từ viên nén FAM giải phóng nhanh NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu thiết bị * Nguyên liệu hóa chất: Bảng 1: Nguyên vật liệu, hoá chất sử dụng nghiên cứu Số thứ tự Ngu iệu Nguồ gốc Viện Kiểm Famotidin chuẩn nghiệm TW Ti u chuẩ Hàm lượng: 99,46% SKS: 0214102-02 Famotidin Ấn Độ USP 32 Avicel PH101 Trung Quốc USP 32 Lactose Trung Quốc USP 32 Tinh bột biến tính (SSG) Trung Quốc USP 32 Crospovidon Trung Quốc USP 32 Croscamelose Trung Quốc USP 32 Magie stearate Việt Nam DĐVN IV Ethanol 96% Trung Quốc USP 32 10 PVP - K30 Ấn Độ USP 32 11 Methanol p.a Đức Dùng cho HPLC * Thiết bị dụng cụ: - Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc) - Máy thử độ hòa tan SR8 plus Handson reseach (Mỹ) - Máy HPLC Shimadzu 10A-VP (Nhật) - Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA30 (Đức) - Máy đo pH Meller Toledo MP220 (Thụy Sỹ) - Cân phân tích Meller Toledo có độ xác 0,1 mg (Thụy Sỹ) - Tủ sấy Memmert ULM (Đức) - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích bào chế Phƣơ g pháp ghi cứu * Phương pháp bào chế: - Xây dựng công thức: Sau nghiên cứu thành phần viên nén FAM thị trường tài liệu liên quan, tiến hành bào chế viên nén FAM 40 mg giải phóng nhanh phương pháp xát hạt ướt Sau đó, dập viên với thành phần cơng thức sau: + Các yếu tố cố định: FAM 40 mg, tá dược trơn magie stearat 2%, lactose 27 mg, TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 magnesi stearat mg Giữ cố định thành phần bào chế suốt trình nghiên cứu + Các yếu tố thay đổi: loại TDSR (SSG, crosspovidon, croscarmelose) với tỷ lệ 5%, 10% 15% (tá dược/khối lượng viên) - Phương pháp bào chế: + Chuẩn bị nguyên liệu: nguyên liệu FAM nghiền nhỏ rây qua rây 180 µm + Trộn bột kép: FAM, tá dược độn, TDSR sau rây trộn với cối sứ theo nguyên tắc đồng lượng + Tạo hạt: hỗn hợp bột kép đem trộn với dung dịch PVP 5% EtOH 96% Sau đó, xát hạt qua rây mm Sấy nhẹ hạt 50 - 600C 15 phút Sửa lại hạt qua rây 0,8 mm sấy tiếp hạt đến độ ẩm đạt từ - 3% (trong khoảng 0,5 - giờ) + Dập viên: hạt sau sấy, đem trộn với tá dược trơn Dập viên máy dập viên tâm sai với chày bằng, đường kính mm Khối lượng viên 110 mg Sau dập viên, viên ổn định - ngày Sau đó, tiến hành nghiên cứu * Định lượng FAM: phương pháp HPLC [2] với điều kiện sắc ký sau: - Pha tĩnh: cột thép không gỉ (4,6 x 250 mm), nhồi pha tĩnh (hạt có đường kính µm) - Pha động: hỗn hợp dung dịch nước methanol - dung dịch đệm (31:6:3) điều chỉnh tới pH = axít phosphoric - Tốc độ dòng: ml/phút - Detector: UV bước sóng 254 nm - Thể tích tiêm: 20 µl Nồng độ FAM tính theo cơng thức sau: Trong đó: + : nồng độ FAM cần xác định; : nồng độ FAM chuẩn; Sa, Sx: diện tích píc dung dịch FAM chuẩn FAM cần xác định * Đánh giá độ giải phóng FAM từ viên nén: Theo DĐVN IV, cụ thể: - Thiết bị: kiểu cánh khuấy - Mơi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphate pH = 4,5 - Nhiệt độ môi trường: 37  0,50C - Tốc độ quay: 50 vòng/phút - Thời gian: 60 phút KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ết hảo sát ả h hƣởng loại TDSR Mỗi loại TDSR có ảnh hưởng khác đến thời gian rã cách rã viên nén Sử dụng loại TDSR là: croscamelose, crosspovidon, SSG với tỷ lệ 5% 10%, 15%, TDSR dùng rã Tổng khối lượng viên 110 mg Lực gây vỡ viên  0,5 kp Tá dược dính dùng để xát hạt dung dịch PVP 5% EtOH 96% Sau đó, tiến hành bào chế theo thành phần cơng thức ghi bảng TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 Bảng 2: Thành phần công thức viên nén FAM với TDSR khác Cô g thức F1 Thà h phầ F2 F3 F4 F5 Famotidin (mg) 40 Lactose (mg) 27 Crosspovidon (mg) F6 F7 F8 F9 5,5 11,0 16,5 - - - - - - SSG (mg) - - - 5,5 11,0 16,5 - - - Croscamelose (mg) - - - - - - 5,5 11,0 16,5 Avicel PH101 (mg) 34,5 29 23,5 34,5 29 23,5 34,5 29 23,5 15 10 15 Magnesi stearate (mg) Tỷ lệ TDSR/khối lượng viên (%) 10 15 Khối lượng viên (mg) 10 110 Kết đánh giá độ giải phóng FAM theo thời gian từ viên nén với loại TDSR khác trình bày bảng hình Bảng 3: Tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ viên nén chứa TDSR khác (n = 6, X ± SD) Thời Cô g thức gian (phút) 10 15 20 30 45 60 F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 5,41 ± 7,60 ± 4,80 ± 9,00 ± 20,70 ± 20,30 ± 12,40 ± 24,70 ± 22,30 ± 1,23 1,38 1,35 2,45 2,10 2,34 2,11 3,47 1,68 17,15 ± 20,40 ± 20,20 ± 26,60 ± 46,05 ± 40,75 ± 27,60 ± 46,05 ± 42,45 ± 2,45 2,34 3,1 2,30 2,56 2,22 1,22 1,11 3,11 21,20 ± 32,92 ± 36,46 ± 33,28 ± 62,20 ± 58,55 ± 40,28 ± 65,27 ± 60,59 ± 1,33 1,22 1,33 2,45 2,44 2,44 2,45 1,34 1,33 36,03 ± 49,90 ± 47,35 ± 52,12 ± 76,90 ± 72,30 ± 53,14 ± 77,92 ± 76,30 ± 2,22 2,34 2,16 1,22 1,11 2,45 1,34 2,45 2,16 52,55 ± 62,86 ± 65,03 ± 70,22 ± 81,10 ± 80,99 ± 81,20 ± 85,00 ± 83,99 ± 2,45 2,34 1,23 2,56 1,55 1,45 2,56 2,45 3,42 72,55 ± 82,86 ± 85,03 ± 89,26 ± 101,10 ± 100,99 ± 101,20 ± 99,04 ± 100,99 ± 2,45 3,11 2,44 2,44 2,33 2,13 3,11 1,34 1,12 99,94 ± 101,00 ± 100,11 ± 2,33 3,45 2,11 101,23 ± 100,23 ± 3,11 2,12 100,13 ± 1,66 100,11 ± 100,45 ± 100,03 ± 3,24 1,32 1,22 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 120 F1 Tỷ lệ (%) FAM giải phóng 100 F2 80 F3 F4 60 F5 F6 40 F7 20 F8 F9 0 10 15 20 30 45 60 Thời gian (phút) Hình 1: Đồ thị biểu di n tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ viên nén chứa TDSR khác Khi sử dụng loại TDSR với tỷ lệ 5% công thức F1, F4, F7, công thức F7 (dùng croscarmelose làm TDSR), tỷ lệ FAM giải phóng cao (sau 15 phút giải phóng 40,28% sau 30 phút 81,20%) Sau đến cơng thức F4 (sử dụng SSG làm TDSR), sau 15 phút, FAM giải phóng 33,28% sau 30 phút 70,22% Thấp công thức F1 (sử dụng crosspovidon làm TDSR) Sau 15 phút, FAM giải phóng 21,20% sau 30 phút giải phóng 52,55% Ở tỷ lệ 10% 15%, tỷ lệ FAM giải phóng cho kết tương tự Như vậy, sử dụng TDSR tỷ lệ khác nhau, tốc độ FAM giải phóng từ viên nén sử dụng croscamelose làm TDSR cao Sau đó, đến SSG thấp crosspovidon Do đó, chúng tơi lựa chọn croscamelose làm TDSR nghiên cứu ết khảo sát ả h hƣởng tỷ lệ croscarmelose Bên cạnh loại TDSR, tỷ lệ TDSR sử dụng ảnh hưởng lớn đến độ rã độ giải phóng FAM từ viên nén Khi sử dụng lượng nhỏ TDSR công thức viên, tốc độ giải phóng FAM khơng tăng khơng tạo mạng lưới vi mao quản dày đặc để hút nước vào viên nén không trương nở đủ mạnh để phá vỡ cấu trúc viên Còn sử dụng TDSR tỷ lệ lớn, khả trơn chảy chịu nén khối bột bị ảnh hưởng Vì vậy, viên nén khơng đảm bảo độ bền học, độ đồng khối lượng độ đồng hàm lượng Do đó, chúng tơi khảo sát ảnh hưởng croscarmelose tỷ lệ 0%, 5%, 7,5%, 10%, 15%, 20% công thức M1, M2, M3, M4, M5 M6 (các thành phần khác giữ nguyên) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 Bảng 4: Thành phần công thức viên nén FAM với tỷ lệ crosscarmelose khác Cô g thức M1 Thà h phầ M2 M3 Famotidin (mg) 40 Lactose (mg) 27 M4 M5 M6 Croscamelose (mg) 5,5 8,25 11 16,5 22 Avicel PH101 (mg) 40 34,5 31,75 29 23,5 18 10 15 20 Magnesi stearate (mg) Tỷ lệ croscarmelose/khối lượng viên (%) 7,5 Khối lượng viên (mg) 110 Kết đánh giá độ giải phóng FAM theo thời gian từ viên nén với tỷ lệ croscamelose khác trình bày bảng hình Bảng 5: Tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ viên nén với tỷ lệ croscamelose khác (n = 6, X ± SD) Thời gia (phút) 10 Cô g thức M1 M2 M3 M4 M5 M6 6,24 ± 1,22 12,40 ± 2,11 16,50 ± 2,11 24,70 ± 3,47 22,30 ± 1,68 23,18 ± 1,52 10 9,36 ± 2,66 27,60 ± 1,22 34,83 ± 1,33 46,05 ± 1,11 42,45 ± 3,11 42,15 ± 1,27 15 14,04 ± 1,13 40,28 ± 2,45 52,27 ± 1,34 65,27 ± 1,34 64,59 ± 1,33 65,48 ± 2,45 20 21,06 ± 2,13 53,14 ± 1,34 64,53 ± 2,44 77,92 ± 2,45 76,30 ± 2,16 76,52 ± 2,04 30 31,59 ± 2,34 81,20 ± 2,56 81,30 ± 1,44 85,00 ± 2,45 83,99 ± 3,42 84,62 ± 1,95 45 57,38 ± 2,33 101,20 ± 3,11 100,67 ± 1,45 99,04 ± 1,34 100,99 ± 1,12 99,02 ± 1,85 60 71,07 ± 2,56 100,11 ± 3,24 100,34 ± 2,74 100,45 ± 1,32 100,03 ± 1,22 100,02 ± 1,46 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 120 Tỷ lệ (%) FAM giải phóng 100 M1 M2 M3 80 M4 M5 60 M6 40 20 0 10 15 20 30 45 Thời gian (phút) 60 Hình 2: Đồ thị biểu di n tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ mẫu viên nén có tỷ lệ croscarmelose khác Tỷ lệ croscarmelose ảnh hưởng nhiều đến độ giải phóng FAM Khi tăng tỷ lệ croscarmelose, tỷ lệ (%) FAM giải phóng từ viên nén tăng Viên khơng có croscarmelose tốc độ giải phóng thấp Sau 15 phút, có 14,04% FAM giải phóng Ở viên chứa 5% croscarmelose, FAM có tốc độ giải phóng sau 15 phút 40,28% Khi tỷ lệ croscarmelose tăng lên 7,5% tỷ lệ FAM giải phóng 52,27%; tăng tỷ lệ croscarmelose lên 10%, tỷ lệ FAM giải phóng 65,27% Nhưng tăng tỷ lệ croscarmelose lên 15% 20%, tỷ lệ FAM giải phóng không thay đổi (64,59% 65,48% so với 65,27%, p > 0,05) viên tạo thành tăng, giúp viên Kết giải thích: tăng với tỷ lệ 10% làm TDSR để bào chế viên tỷ lệ croscarmelose, hệ thống vi mao quản hút nước vào lòng tốt, tốc độ giải phóng FAM tăng Tuy nhiên, lượng cao (> 10%), hệ thống vi mao quản bão hòa nên tỷ lệ FAM giải phóng khơng tăng Đồng thời, lại tạo hàng rào gel Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, hàng rào gel cản trở hút nước vào lòng viên Vì vậy, khả giải phóng FAM viên nén khơng tăng lên Ngồi ra, croscarmelose tỷ lệ cao, khó đạt lực gây vỡ viên Để thuận lợi trình bào chế đảm bảo tỷ lệ (%) FAM giải phóng từ viên, lựa chọn croscarmelose nén FAM giải phóng nhanh 11 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 3-2016 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu, đề tài rút số kết luận: - Trong ba loại TDSR (crosspovidon, SSG, croscarmelose), tá dược croscarmelose cho tốc độ giải phóng FAM khỏi viên nén cao tỷ lệ 5%, 10% 15% (TDSR/khối lượng viên) - Để thuận lợi trình bào chế làm tăng tốc độ giải phóng FAM khỏi viên nén, tỷ lệ 10% (croscarmelose/ khối lượng viên) hợp lý để xây dựng công thức bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Dược lý Dược lý học Đại học Dược Hà Nội 2006, tập 2, tr.36-40 Bộ Y tế Dược điển Việt Nam IV Nhà xuất Y học tr.169-171 Bộ Y Tế Dược thư Quốc gia Việt Nam Nhà xuất Hà Nội, tr.203-206 Allen LV et al Rapid-dissolve technology Int J Pharm 2003, (6), pp.449-450 The European Pharmacopoeia 42 2002, p.2435 The Merk index 2001, 1, p.3961  ... rắn có chứa dược chất phân tán nhanh trước nuốt [4, 5] Trong khoa học bào chế viên giải phóng nhanh, tá dược đóng vai trò quan trọng, ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất khỏi viên nén Đề tài... chất khỏi viên nén Đề tài công bố kết nghiên cứu: Ảnh hưởng số TDSR đến độ giải phóng FAM từ viên nén FAM giải phóng nhanh NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu thiết bị * Nguyên... nước ta, số công ty dược sản xuất viên nén FAM thương mại hóa, dừng lại dạng bào chế quy ước Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh Viên nén giải phóng nhanh