Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn paracetamol sử dụng tá dược caseinat

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THANH DUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN PARACETAMOL SỬ DỤNG TÁ DƯỢC CASEINAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THANH DUYÊN MÃ SINH VIÊN: 1301064 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN PARACETAMOL SỬ DỤNG TÁ DƯỢC CASEINAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Bảo Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến thầy giáo TS Phạm Bảo Tùng, người thầy hết lòng hướng dẫn giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô anh chị kĩ thuật viên thuộc môn Bào chế môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội, người giúp đỡ tạo nhiều điều kiện thuận lợi để hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô Ban giám hiệu nhà trường, phòng ban cán nhân viên nhà trường có nhiều giúp đỡ thiết thực sở vật chất, trang thiết bị hóa chất thí nghiệm q trình tơi thực đề tài Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè, người ln giúp đỡ động viên tơi suốt q trình học tập làm khóa luận Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên Trần Thanh Duyên MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ phân tán rắn (HPTR) 1.1.1 Khái niệm hệ phân tán rắn .2 1.1.2 Phân loại hệ phân tán rắn .2 1.1.3 Chất mang hệ phân tán rắn 1.1.4 Các phương pháp bào chế HPTR 1.1.5 Ứng dụng HPTR .8 1.1.6 Độ ổn định HPTR 1.2 Tổng quan casein caseinat 10 1.2.1 Nguồn gốc cấu tạo 10 1.2.2.Tính chất .10 1.2.3 Vai trò, ứng dụng 12 1.3 Tổng quan dược chất paracetamol 14 1.3.1 Cơng thức hóa học .14 1.3.2 Tính chất 14 1.3.3 Một số nghiên cứu ứng dụng HPTR bào chế chế phẩm paracetamol 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .17 2.1.1 Nguyên vật liệu 17 2.1.2 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Bào chế HPTR chứa paracetamol, mẫu placebo mẫu trộn vật lí 18 2.3.2 Đánh giá hiệu suất trình phun sấy 18 2.3.3 Đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn .19 2.3.4 Xác định hàm lượng paracetamol hệ phân tán rắn 20 2.3.5 Đánh giá khả giải phóng paracetamol từ hệ phân tán rắn 21 2.3.6 Đánh giá độ ổn định hệ phân tán rắn điều kiện bảo quản 22 2.3.7 Phương pháp xử lí số liệu 23 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Xây dựng phương pháp định lượng paracetamol HPTR chứa NaCs 24 3.1.1 Xác định bước sóng cực đại hấp thụ 24 3.1.2 Xây dựng phương trình đường chuẩn định lượng paracetamol môi trường dung dịch NaOH 0,1 M .24 3.1.3 Độ lặp lại .25 3.1.4 Ảnh hưởng NaCs đến độ hấp thu quang paracetamol phương pháp định lượng .25 3.2 Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố công thức quy trình đến trình bào chế hệ phân tán rắn 26 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng thông số nhiệt độ đầu vào đến trình bào chế đặc tính HPTR .26 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ paracetamol:NaCs đến số đặc tính HPTR .29 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng lecithin tới số đặc tính HPTR .34 3.3 So sánh khả giải phóng paracetamol từ HPTR M2 (1:5:1,5) với mẫu trộn vật lí (1:5:1,5) 36 3.4 Đánh giá tương tác dược chất – chất mang (NaCs) 38 3.4.1 Phổ phân tích nhiệt vi sai 38 3.4.2 Phổ nhiễu xạ tia X .39 3.5 Đánh giá độ ổn định HPTR điều kiện bảo quản 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Viết tắt CMC Cs αs1 – Cs αs2 – Cs β – Cs κ – Cs DĐVN V DSC FTIR 10 HPC 11 HPLC 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 HPMC HPMCP HPTR kl/kl MC NaCMC NaCs PEG PG PVP RSD SEM UV – Vis TCCS TKHH XPS XRD Từ/cụm từ đầy đủ Carboxymethylcellulose Casein αs1 – Casein αs2 – Casein β – Casein β – Casein Dược điển Việt Nam V Phân tích nhiệt vi sai Phổ hồng ngoại biến đổi (Fourier transform infrared spectroscopy) Hydroxypropylcellulose Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) Hydroxypropyl methylcellulose Hydroxypropyl methylcellulose phthalat Hệ phân tán rắn Khối lượng/khối lượng Methylcellulose Natri carboxymethylcellulose Natri caseinat Polyethylen glycol Propylen glycol Polyvinylpyrrolidon Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electronic microscopy) Phổ tử ngoại – khả kiến (Ultraviolet – Visible) Tiêu chuẩn sở Tinh khiết hóa học Phổ quang điện tử tia X (X – ray photoelectron spectroscopy) Phổ nhiễu xạ tia X (X – ray diffraction) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chất mang hay sử dụng HPTR Bảng 1.2 Một số tính chất vật lí caseinat 11 Bảng 1.3 Một số đặc tính ứng dụng caseinat 13 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng 17 Bảng 3.1 Mối tương quan độ hấp thụ (A) nồng độ paracetamol (C) 24 Bảng 3.2 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp định lượng 25 Bảng 3.3 Bước sóng hấp thụ cực đại (λmax) số dung dịch paracetamol chứa nồng độ caseinat khác 26 Bảng 3.4 Độ hấp thụ quang dung dịch N, N1, N2, N3 bước sóng 256,6 nm 26 Bảng 3.5 Các thông số kĩ thuật bào chế HPTR M1 M2 27 Bảng 3.6 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ khí vào đến số đặc tính HPTR 28 Bảng 3.7 Các thơng số kĩ thuật bào chế HPTR M3, M4 M5 30 Bảng 3.8 Hình thức bột phun sấy số tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl) 30 Bảng 3.9 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl) đến số đặc tính HPTR 31 Bảng 3.10 Tỉ lệ % paracetamol giải phóng mơi trường đệm muối phosphat 7,4 từ mẫu nguyên liệu tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl) tương ứng với công thức M3, M4, M5 31 Bảng 3.11 Khảo sát ảnh hưởng lecithin tới số đặc tính HPTR 34 Bảng 3.12 Tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR có lecithin (M2) khơng có lecithin (M5) môi trường đệm muối phosphat 7,4 35 Bảng 3.13 Tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 mẫu trộn vật lí mơi trường đệm muối phosphat 7,4 37 Bảng 3.14 Hàm lượng paracetamol (X%) HPTR M2 sau tuần bảo quản 40 Bảng 3.15 Tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 sau tuần bảo quản môi trường đệm muối phosphat 7,4 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học natri caseinat 10 Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo paracetamol 14 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ paracetamol 25 Hình 3.2 Hình ảnh HPTR M1 (a) M2 (b) 27 Hình 3.3 Sự thay đổi hàm ẩm hiệu suất thu sản phẩm theo nhiệt độ đầu vào 28 Hình 3.4 Hình ảnh HPTR M3 1:2 (a), M4 1:4 (b) M5 1:5 (c) 30 Hình 3.5 Đồ thị % paracetamol giải phóng mơi trường đệm muối phosphat 7,4 số tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl) 32 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR có lecithin (M2) khơng có lecithin (M5) mơi trường đệm muối phosphat 7,4 36 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 mẫu trộn vật lí mơi trường đệm muối phosphat 7,4 37 Hình 3.8 Phổ DSC paracetamol, mẫu placebo, mẫu trộn vật lí HPTR M2 38 Hình 3.9 Phổ XRD paracetamol, mẫu trộn vật lí HPTR M2 39 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 sau tuần bảo quản môi trường đệm muối phosphat 7,4 40 Hình 3.11 Phổ XRD HPTR M2 sau bào chế sau tuần điều kiện bảo quản 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Hệ phân tán rắn (HPTR) đời thu hút nhiều quan tâm, ý nhà nghiên cứu nhờ ưu điểm vai trò to lớn việc cải thiện độ tan [16], che dấu mùi vị [23], tăng độ ổn định [36], [69] kiểm sốt giải phóng dược chất [37] dạng bào chế Các tính chất HPTR phụ thuộc nhiều vào chất mang sử dụng Vì việc lựa chọn chất mang phải dựa nhiều yếu tố bao gồm đặc tính lí hóa hệ dược chất – chất mang (như tính tương hợp, tính trộn lẫn, độ ổn định) hay đặc điểm dược động học (ví dụ: mức độ hấp thu) [82] Trong số chất mang sử dụng HPTR, tá dược natri caseinat (NaCs) có nhiều đặc tính: khơng mùi vị, an tồn [88], bền với nhiệt [56], dễ tiêu hóa, tương tác tốt với nhiều chất [61] đặc tính hoạt động bề mặt [58], phù hợp sử dụng để che dấu mùi vị ổn định dược chất bền vững [34], [86] Để đánh giá khả ứng dụng NaCs làm chất mang HPTR, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn paracetamol sử dụng tá dược caseinat” nhằm mục tiêu: ̵ Bào chế HPTR chứa paracetamol sử dụng NaCs ổn định định hướng che vị đắng dược chất phương pháp dung môi, sử dụng thiết bị phun sấy ̵ Đánh giá số đặc tính HPTR paracetamol bước đầu nghiên cứu độ ổn định HPTR điều kiện bảo quản CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ phân tán rắn (HPTR) 1.1.1 Khái niệm hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn pha rắn hay nhiều dược chất phân tán hay nhiều chất mang cốt trơ mặt tác dụng dược lí, điều chế phương pháp thích hợp [4], [14] Dược chất tồn dạng tinh thể mịn, vơ định hình dạng phân tử chất mang tinh thể vơ định hình Khái niệm HPTR lần đưa năm 1961 Sekiguchi Obi biện pháp để cải thiện độ tan sinh khả dụng dược chất tan nước (sulfathiazol) cách tạo hỗn hợp eutecti gồm dược chất chất dễ tan nước (urê) [24], [67] Từ đến nay, HPTR sử dụng rộng rãi nghiên cứu chế phẩm thị trường với mục đích làm tăng độ tan, tăng độ ổn định, che dấu mùi vị kiểm sốt giải phóng dược chất [9], [55] 1.1.2 Phân loại hệ phân tán rắn HPTR phân loại thành: hỗn hợp eutecti đơn giản, dung dịch rắn, dung dịch hỗn dịch kiểu thủy tinh kết tủa vô định hình chất mang kết tinh 1.1.2.1 Hỗn hợp eutecti đơn giản Hỗn hợp eutecti đơn giản hỗn hợp vật lí gồm hai chất kết tinh trộn lẫn hoàn toàn với trạng thái lỏng hạn chế trộn lẫn với trạng thái rắn Hỗn hợp rắn eutecti thường bào chế cách làm lạnh nhanh hỗn hợp đồng chảy thành phần để thu hỗn hợp vật lí chứa tinh thể mịn thành phần [28], [48] Khi hòa tan hỗn hợp eutecti chứa dược chất tan chất mang trơ dễ tan nước vào mơi trường nước, chất mang hòa tan nhanh chóng làm giải phóng tinh thể thuốc mịn [29], [67] Việc giải phóng mơi trường phân tử thuốc có kích thước tiểu phân nhỏ giúp làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất với mơi trường nước, từ làm tăng tỉ lệ dược chất hòa tan cải thiện sinh khả dụng thuốc [28], [48] 1.1.2.2 Dung dịch rắn Dung dịch rắn dung dịch chất tan dung môi dạng rắn [28] Trong dung dịch rắn, dược chất tồn dạng phân tử Do đó, chất mang hòa TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 726-729 Bộ Y Tế (2007), Hóa dược, Tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 101-102 Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng vào số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 24-30 Nguyễn Văn Long (1993), "Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc", Tạp chí dược học, 6, tr 10-14 Lê Đình Quang (2006), Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa paracetamol ibuprofen, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 23-58 Tài liệu tiếng anh Adeneye Adejuwon Adewale (2009), "Protective activity of the stem bark aqueous extract of Musanga cecropioides in carbon tetrachloride-and acetaminophen-induced acute hepatotoxicity in rats", African Journal of Traditional, Complementary, and Alternative Medicines, 6(2), p 131 Aframian Dj, Davidowitz T, Benoliel R (2006), "The distribution of oral mucosal pH values in healthy saliva secretors", Oral diseases, 12(4), pp 420423 Arrieta Marina P, Peltzer Mercedes A, Del Carmen Garrigós María, et al (2013), "Structure and mechanical properties of sodium and calcium caseinate edible active films with carvacrol", Journal of Food Engineering, 114(4), pp 486-494 Bhatnagar Punit, Dhote Vinod, Chandra Mahajan Suresh, et al (2014), "Solid dispersion in pharmaceutical drug development: from basics to clinical applications", Current drug delivery, 11(2), pp 155-171 10 Bordin G, Raposo F Cordeiro, De La Calle B, et al (2001), "Identification and quantification of major bovine milk proteins by liquid chromatography", Journal of chromatography A, 928(1), pp 63-76 11 Braga Alm, Menossi M, Cunha Rl (2006), "The effect of the glucono-δlactone/caseinate ratio on sodium caseinate gelation", International Dairy Journal, 16(5), pp 389-398 12 Cao Hoang Lan, Chaine Aline, Grégoire Lydie, et al (2010), "Potential of nisin-incorporated sodium caseinate films to control Listeria in artificially contaminated cheese", Food Microbiology, 27(7), pp 940-944 13 Carr Alistair J, Munro Peter A (2004), "Reversible cold gelation of sodium caseinate solutions with added salt", Journal of Dairy Research, 71(1), pp 126128 14 Chiou Win Loung, Riegelman Sidney (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences, 60(9), pp 12811302 15 Chiou Win Loung, Riegelman Sidney (1969), "Preparation and dissolution characteristics of several fast‐release solid dispersions of griseofulvin", Journal of pharmaceutical sciences, 58(12), pp 1505-1510 16 Dalvi Pb, Gerange Ab, Ingale Pr (2015), "Solid dispersion: strategy to enhance solubility", Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 5(2), pp 20-28 17 Damodaran Srinivasan (2008), "Amino acids, peptides and proteins", Fennema's food chemistry, 4, pp 217-329 18 De Gusseme Bart, Vanhaecke Lynn, Verstraete Willy, et al (2011), "Degradation of acetaminophen by Delftia tsuruhatensis and Pseudomonas aeruginosa in a membrane bioreactor", Water research, 45(4), pp 1829-1837 19 Di Martino P, Conflant P, Drache M, et al (1997), "Preparation and physical characterization of forms II and III of paracetamol", Journal of thermal analysis, 48(3), pp 447-458 20 Douroumis Dionysios (2007), "Practical approaches of taste masking technologies in oral solid forms", Expert opinion on drug delivery, 4(4), pp 417-426 21 Early R (2012), "Dairy products and milk-based food ingredients", Natural Food Additives, Ingredients and Flavourings, Elsevier, pp 417-445 22 Espeau Philippe, Céolin René, Tamarit Josep‐Lluis, et al (2005), "Polymorphism of paracetamol: Relative stabilities of the monoclinic and orthorhombic phases inferred from topological pressure‐temperature and temperature‐volume phase diagrams", Journal of pharmaceutical sciences, 94(3), pp 524-539 23 Fenoli-Palomares C, Muñoz-Montagud Jv, Sanchiz V, et al (2004), "Unstimulated salivary flow rate, pH and buffer capacity of saliva in healthy volunteers", Revista Espanola De Enfermedades Digestivas, 96(11), pp 773783 24 Fernandez Mercedes, Rodriguez Ines Carmen, Margarit Maŕia Victoria, et al (1992), "Characterization of solid dispersions of piroxicam/polyethylene glycol 4000", International journal of pharmaceutics, 84(2), pp 197-202 25 Fox Patrick F, Mulvihill Daniel M (1982), "Milk proteins: molecular, colloidal and functional properties", Journal of Dairy Research, 49(4), pp 679-693 26 Gharsallaoui Adem, Roudaut Gaelle, Chambin Odile, et al (2007), "Applications of spray-drying in microencapsulation of food ingredients: An overview", Food research international, 40(9), pp 1107-1121 27 Ghosh Indrajit, Snyder Jennifer, Vippagunta Radha, et al (2011), "Comparison of HPMC based polymers performance as carriers for manufacture of solid dispersions using the melt extruder", International journal of pharmaceutics, 419(1-2), pp 12-19 28 Giri Tapan Kumar (2010), "Physicochemical classification and formulation development of solid dispersion of poorly water soluble drugs: an updated review", International Journal of Pharmaceutical & Biological Archive, 1(4) 29 Goldberg Arthur H, Gibaldi Milo, Kanig Joseph L (1966), "Increasing dissolution rates and gastrointestinal absorption of drugs via solid solutions and eutectic mixtures II: experimental evaluation of a eutectic mixture: urea‐acetaminophen system", Journal of pharmaceutical sciences, 55(5), pp 482-487 30 Gornall Allan G, Bardawill Charles J, David Maxima M (1949), "Determination of serum proteins by means of the biuret reaction", Journal of biological chemistry, 177(2), pp 751-766 31 Guhmann Marie, Preis Maren, Gerber Frédéric, et al (2012), "Development of oral taste masked diclofenac formulations using a taste sensing system", International journal of pharmaceutics, 438(1-2), pp 81-90 32 Higashi Kenjirou, Hayashi Hiroki, Yamamoto Keiji, et al (2015), "The effect of drug and Eudragit® S 100 miscibility in solid dispersions on the drug and polymer dissolution rate", International journal of pharmaceutics, 494(1), pp 9-16 33 Hoang Thi Thanh Huong, Lemdani Mohamed, Flament Marie-Pierre (2013), "Use of calcium caseinate in association with lecithin for masking the bitterness of acetaminophen-Comparative study with sodium caseinate", International journal of pharmaceutics, 456(2), pp 382-389 34 Hoang Thi Thanh Huong, Morel Sylvain, Ayouni Fatma, et al (2012), "Development and evaluation of taste-masked drug for paediatric medicines– Application to acetaminophen", International journal of pharmaceutics, 434(12), pp 235-242 35 Huguet Melissa, Simon Virginie, Gallard Herve (2014), "Transformation of paracetamol into 1, 4-benzoquinone by a manganese oxide bed filter", Journal of hazardous materials, 271, pp 245-251 36 Hussan Kp Safna, Thayyil Mohamed Shahin, Deshpande Sk, et al (2018), "Molecular dynamics, physical and thermal stability of neat amorphous amlodipine besylate and in binary mixture", European journal of pharmaceutical sciences, 119, pp 268-278 37 Iovanov Rareş I, Tomuţa Ioan, Leucuţa Sorin E (2009), "Influence of some formulation factors on the release of felodipine from extended release hydrophilic matrix tablets", Farmacia, 57(5), pp 582-589 38 Jahangiri Azin, Barzegar-Jalali Mohammad, Garjani Alireza, et al (2015), "Physicochemical characterization and pharmacological evaluation of ezetimibe-PVP K30 solid dispersions in hyperlipidemic rats", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 134, pp 423-430 39 Jigar Vyas, Puja Vyas, Jayvadan Patel (2011), "Formulation and evaluation of solid dispersions of Rofecoxib for improvement of dissolution profile", African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 5(5), pp 577-581 40 Jiménez-Aguilar Dm, Ortega-Regules Ae, Lozada-Ramírez Jd, et al (2011), "Color and chemical stability of spray-dried blueberry extract using mesquite gum as wall material", Journal of Food Composition and Analysis, 24(6), pp 889-894 41 Johnson Bc, Swanson Am (1952), "Milk serum proteins A quantitative biuret test for milk serum proteins", Journal of Dairy Science, 35, pp 823-828 42 Kai Toshiya, Akiyama Yukiyo, Nomura Shigeyuki, et al (1996), "Oral absorption improvement of poorly soluble drug using solid dispersion technique", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 44(3), pp 568-571 43 Kaur Jatinder, Aggarwal Geeta, Singh Gurpreet, et al (2012), "Improvement of drug solubility using solid dispersion", Int J Pharm Pharm Sci, 4(2), pp 47-53 44 Kawasaki Kazuhiko, Lafont Anne-Gaelle, Sire Jean-Yves (2011), "The evolution of milk casein genes from tooth genes before the origin of mammals", Molecular biology and evolution, 28(7), pp 2053-2061 45 Kelly P, Woonton Bw, Smithers Gw (2009), "Improving the sensory quality, shelf-life and functionality of milk", Functional and Speciality Beverage Technology, Elsevier, pp 170-231 46 Lagerlof F, Dawes C (1984), "The volume of saliva in the mouth before and after swallowing", Journal of dental research, 63(5), pp 618-621 47 Ln-Martínez Fm, Mendez-Lagunas Lilia Leticia, Rodriguez-Ramirez Juan (2010), "Spray drying of nopal mucilage (Opuntia ficus-indica): effects on powder properties and characterization", Carbohydrate Polymers, 81(4), pp 864-870 48 Leuner Christian, Dressman Jennifer (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(1), pp 47-60 49 Liu Chengsheng, Desai Kashappa Goud H, Liu Chenguang, et al (2004), "Enhancement of dissolution rate of rofecoxib using solid dispersions with urea", Drug development research, 63(4), pp 181-189 50 Lönnerdal Bo (2013), "Bioactive proteins in breast milk", Journal of paediatrics and child health, 49(S1), pp 1-7 51 Maulvi Furqan A, Dalwadi Sonali J, Thakkar Vaishali T, et al (2011), "Improvement of dissolution rate of aceclofenac by solid dispersion technique", Powder technology, 207(1-3), pp 47-54 52 Medarević Djordje P, Kachrimanis Kyriakos, Mitrić Miodrag, et al (2016), "Dissolution rate enhancement and physicochemical characterization of carbamazepine - poloxamer solid dispersions", Pharmaceutical development and technology, 21(3), pp 268-276 53 Millar Fc, Corrigan Oi (1991), "Influence of sodium caseinate on the dissolution rate of hydrochlorothiazide and chlorothiazide", Drug development and industrial pharmacy, 17(12), pp 1593-1607 54 Miyazaki Tamaki, Aso Yukio, Yoshioka Sumie, et al (2011), "Differences in crystallization rate of nitrendipine enantiomers in amorphous solid dispersions with HPMC and HPMCP", International journal of pharmaceutics, 407(1-2), pp 111-118 55 Mogal Sa, Gurjar Pn, Yamgar Ds, et al (2012), "Solid dispersion technique for improving solubility of some poorly soluble drugs", Der Pharmacia Lettre, 4(5), pp 1574-1586 56 Morr Charles V (1979), "Utilization of milk proteins as starting materials for other foodstuffs", Journal of Dairy Research, 46(2), pp 369-376 57 Newa Madhuri, Bhandari Krishna Hari, Li Dong Xun, et al (2007), "Preparation, characterization and in vivo evaluation of ibuprofen binary solid dispersions with poloxamer 188", International journal of pharmaceutics, 343(1-2), pp 228-237 58 O’regan J, Mulvihill Dm (2011), "Milk protein products| caseins and caseinates, industrial production, compositional standards, specifications, and regulatory aspects", Dairy Ingredients for Food Processing, pp 161-178 59 O’regan Jonathan, Mulvihill Daniel M (2010), "Sodium caseinate–maltodextrin conjugate stabilized double emulsions: Encapsulation and stability", Food research international, 43(1), pp 224-231 60 Patel Ashok R, Bouwens Elisabeth Cm, Velikov Krassimir P (2010), "Sodium caseinate stabilized zein colloidal particles", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 58(23), pp 12497-12503 61 Penalva Rebeca, Esparza Irene, Agüeros Maite, et al (2015), "Casein nanoparticles as carriers for the oral delivery of folic acid", Food Hydrocolloids, 44, pp 399-406 62 Pitkowski Anne, Durand Dominique, Nicolai Taco (2008), "Structure and dynamical mechanical properties of suspensions of sodium caseinate", Journal of Colloid and Interface Science, 326(1), pp 96-102 63 Pojanavaraphan Tassawuth, Magaraphan Rathanawan, Chiou Bor-Sen, et al (2010), "Development of biodegradable foamlike materials based on casein and sodium montmorillonite clay", Biomacromolecules, 11(10), pp 2640-2646 64 Sanka Krishna, Munjulury Venkata Saidheeraj, Mohd Abdul Bari, et al (2014), "Enhancement of solubility, dissolution release profile and reduction in ulcerogenicity of piroxicam by inclusion complex with skimmed milk", Drug delivery, 21(7), pp 560-570 65 Sathigari Sateesh Kumar, Radhakrishnan Vinod K, Davis Virginia A, et al (2012), "Amorphous-state characterization of efavirenz-polymer hot-melt extrusion systems for dissolution enhancement", Journal of pharmaceutical sciences, 101(9), pp 3456-3464 66 Sato Toyomi, Okada Akira, Sekiguchi Keiji, et al (1981), "Difference in Physico-Pharmaceutical Properties between Crystalline and Noncrystalline 9, 3"-Diacetylmidecamycin", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 29(9), pp 2675-2682 67 Sekiguchi Keiji, Obi Noboru (1961), "Studies on Absorption of Eutectic Mixture I A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 9(11), pp 866-872 68 Serajuddin Abu (1999), "Solid dispersion of poorly water‐soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs", Journal of pharmaceutical sciences, 88(10), pp 1058-1066 69 Six Karel, Verreck Geert, Peeters Jef, et al (2004), "Increased physical stability and improved dissolution properties of itraconazole, a class II drug, by solid dispersions that combine fast‐and slow‐dissolving polymers", Journal of pharmaceutical sciences, 93(1), pp 124-131 70 Sóti Péter Lajos, Bocz Katalin, Pataki Hajnalka, et al (2015), "Comparison of spray drying, electroblowing and electrospinning for preparation of Eudragit E and itraconazole solid dispersions", International journal of pharmaceutics, 494(1), pp 23-30 71 Southward Cr (1998), "Casein products", Chemical Processes in New Zealand, pp 1-13 72 Southward Cr (1985), "Manufacture and applications and edible casein products I Manufacture and properties", New Zealand journal of dairy science and technology 73 Srinarong Parinda, De Waard Hans, Frijlink Henderik W, et al (2011), "Improved dissolution behavior of lipophilic drugs by solid dispersions: the production process as starting point for formulation considerations", Expert opinion on drug delivery, 8(9), pp 1121-1140 74 Srinivasan M, Singh H, Munro Pa (2002), "Formation and stability of sodium caseinate emulsions: influence of retorting (121oC for 15 min) before or after emulsification", Food Hydrocolloids, 16(2), pp 153-160 75 Su Jiahong, Flanagan John, Hemar Yacine, et al (2006), "Synergistic effects of polyglycerol ester of polyricinoleic acid and sodium caseinate on the stabilisation of water-oil-water emulsions", Food Hydrocolloids, 20(2-3), pp 261-268 76 Suzuki Hiroyuki, Onishi Hiraku, Hisamatsu Seiji, et al (2004), "Acetaminophen-containing chewable tablets with suppressed bitterness and improved oral feeling", International journal of pharmaceutics, 278(1), pp 5161 77 Suzuki Hiroyuki, Onishi Hiraku, Takahashi Yuri, et al (2003), "Development of oral acetaminophen chewable tablets with inhibited bitter taste", International journal of pharmaceutics, 251(1-2), pp 123-132 78 Takahashi Hirokazu, Chen Richer, Okamoto Hirokazu, et al (2005), "Acetaminophen particle design using chitosan and a spray-drying technique", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 53(1), pp 37-41 79 Taylor Lynne S, Zografi George (1997), "Spectroscopic characterization of interactions between PVP and indomethacin in amorphous molecular dispersions", Pharmaceutical research, 14(12), pp 1691-1698 80 Thalmann Sophie, Behrens Maik, Meyerhof Wolfgang (2013), "Major haplotypes of the human bitter taste receptor TAS2R41 encode functional receptors for chloramphenicol", Biochemical and biophysical research communications, 435(2), pp 267-273 81 Tiwari Ruchi, Tiwari Gaurav, Srivastava Birendra, et al (2009), "Solid dispersions: an overview to modify bioavailability of poorly water soluble drugs", International Journal of PharmTech Research, 1(4), pp 1338-1349 82 Van Arnum Patricia (2008), "Excipients in Polymeric Drug Delivery and Formulations", Pharmaceutical Technology, 32(7), pp 96-98 83 Wu Jui-Yu, Ho Hsiu-O, Chen Ying-Chen, et al (2012), "Thermal analysis and dissolution characteristics of nifedipine solid dispersions", Journal of Food and Drug Analysis, 20(1), pp 27-33 84 Yoshioka Minoru, Hancock Bruno C, Zografi George (1994), "Crystallization of indomethacin from the amorphous state below and above its glass transition temperature", Journal of pharmaceutical sciences, 83(12), pp 1700-1705 85 Zajc Natalija, Obreza Aleš, Bele Marjan, et al (2005), "Physical properties and dissolution behaviour of nifedipine/mannitol solid dispersions prepared by hot melt method", International journal of pharmaceutics, 291(1-2), pp 51-58 86 Zhang Yue, Zhong Qixin (2013), "Encapsulation of bixin in sodium caseinate to deliver the colorant in transparent dispersions", Food Hydrocolloids, 33(1), pp 1-9 87 Zheng Jack Y, Keeney Melissa P (2006), "Taste masking analysis in pharmaceutical formulation development using an electronic tongue", International journal of pharmaceutics, 310(1-2), pp 118-124 88 U.S Food and Drug Administration (2018), GRAS substances (SCOGS) database, Last update date: 28/03/2018, Access date: 25/04/2018, available from: www.fda.gov/food/ingredientspackaginglabeling/gras/scogs/default.htm DANH MỤC PHỤ LỤC Hình PL.1.1 Hình ảnh quét phổ xác định λmax PL - Hình PL.2.1 Thí nghiệm định tính NaCs dịch lọc phép định lượng PL - Hình PL.3.1 Phổ DSC paracetamol PL - Hình PL.3.2 Phổ DSC mẫu trộn vật lí tỉ lệ 1:5:1,5 PL - Hình PL.3.3 Phổ DSC mẫu trộn vật lí (1:5:1,5) PL - Hình PL.3.4 Phổ DSC mẫu HPTR M2 (1:5:1,5) PL - Hình PL.4.1 Phổ XRD paracetamol PL - Hình PL.4.2 Phổ XRD mẫu trộn vật lí 1:5:1,5 PL - Hình PL.4.3 Phổ XRD HPTR M2 thời điểm sau bào chế PL - Hình PL.4.4 Phổ XRD HPTR M2 sau tuần điều kiện bảo quản PL - PHỤ LỤC Hình PL.1.1 Hình ảnh quét phổ xác định λmax Hình PL.2.1 Thí nghiệm định tính NaCs dịch lọc phép định lượng PL - Figure: Experiment:1-Nguyen lieu Crucible:Al 100 µl 03/09/2018 Procedure: 30-250 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Ar Mass (mg): 19.2 HeatFlow/mW 10 Exo -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 Peak :188.5192 °C Onset Point :178.3204 °C Enthalpy /J/g : 190.7542 (Endothermic effect) -80 -90 -100 25 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Hình PL.3.1 Phổ DSC paracetamol Figure: Crucible:Al 100 µl Experiment:2 03/09/2018 Procedure: 30-250 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Ar Mass (mg): 16.32 HeatFlow/mW Exo -3 -6 -9 -12 -15 Peak :141.0047 °C Onset Point :119.4623 °C Enthalpy /J/g : 184.3849 (Endothermic effect) -18 -21 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Hình PL.3.2 Phổ DSC mẫu trộn vật lí tỉ lệ 1:5:1,5 PL - Figure: Crucible:Al 100 µl Experiment:DuyenDHDuoc Atmosphere:Ar 29/03/2018 Procedure: RT-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 12.07 HeatFlow/mW Exo 10 Peak :217.0632 °C Onset Point :187.4683 °C Enthalpy /J/g : 43.9476 (Endothermic effect) -5 Peak :85.2823 °C Onset Point :50.7737 °C Enthalpy /J/g : 182.8217 (Endothermic effect) 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Hình PL.3.3 Phổ DSC mẫu trộn vật lí (1:5:1,5) Figure: Experiment: DuyenDHDuoc Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Ar 30/03/2018 Procedure: RT-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 14.67 HeatFlow/mW Exo Peak :214.0743 °C Onset Point :200.4173 °C Enthalpy /J/g : 3.4017 (Endothermic effect) -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 Peak :95.4527 °C Onset Point :49.3425 °C Enthalpy /J/g : 144.7894 (Endothermic effect) -9 -10 -11 25 50 75 100 125 150 175 200 225 Furnace temperature /°C Hình PL.3.4 Phổ DSC mẫu HPTR M2 (1:5:1,5) PL - Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - d=3.650 7000 6000 4000 d=2.172 d=2.432 d=2.346 d=2.746 d=3.356 d=6.401 1000 d=5.299 d=7.308 d=4.876 d=4.688 2000 d=3.786 3000 d=4.357 d=5.707 Lin (Cps) 5000 10 20 30 40 50 60 2-Theta - Scale File: DuyenDHDuoc 1.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 15 s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: Hình PL.4.1 Phổ XRD paracetamol Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 2000 1900 1800 d=3.676 1700 1600 1500 1400 1300 1100 1000 900 800 700 600 d=2.242 d=3.364 d=3.793 d=3.501 200 d=4.686 300 d=6.439 400 d=4.903 500 d=7.399 Lin (Cps) 1200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: DuyenDHDuoc 2.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.020 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: Hình PL.4.2 Phổ XRD mẫu trộn vật lí 1:5:1,5 PL - 60 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker 300 290 280 270 260 250 240 230 220 210 200 190 Lin (Cps) 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: DuyenDHDuoc noname.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° Hình PL.4.3 Phổ XRD HPTR M2 thời điểm sau bào chế Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 500 400 Lin (Cps) 300 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: DuyenDHDuoc 3.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.020 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: Hình PL.4.4 Phổ XRD HPTR M2 sau tuần điều kiện bảo quản PL - 60 ... quan hệ phân tán rắn (HPTR) 1.1.1 Khái niệm hệ phân tán rắn .2 1.1.2 Phân loại hệ phân tán rắn .2 1.1.3 Chất mang hệ phân tán rắn 1.1.4 Các phương pháp bào chế. .. thực đề tài Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn paracetamol sử dụng tá dược caseinat nhằm mục tiêu: ̵ Bào chế HPTR chứa paracetamol sử dụng NaCs ổn định định hướng che vị đắng dược chất phương... 1.1.1 Khái niệm hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn pha rắn hay nhiều dược chất phân tán hay nhiều chất mang cốt trơ mặt tác dụng dược lí, điều chế phương pháp thích hợp [4], [14] Dược chất tồn dạng