Nghiên cứu bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin

ĐẶT VẤN ĐÈN gày nay, xu hư ớng bào chế các dạng thuốc rắn rã nhanh, hoà tan nhanh đã được nghiên cứu và phát triển rộng rãi trên thế giới và trong nước với nhiều dạng thuốc như viên nén

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B ộ Y TÉ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI « • • •

NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN PHÂN TÁN

MỜ3 @ẢJtl ƠQl

Luận văn này được thực hiện và hoàn thành tại bộ môn Bào chế - Trưòng đại học D ược Hà N ội trong thời gian từ tháng 3/2010 đến tháng 10/2010 Trong thời gian thực hiện luận văn, tôi đã nhận được sự hướng dân tận tình của các thầy cô giáo, kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân thành đến PGS TS Nguyễn Văn Long, người thầy đã dành rất nhiều thời gian và tâm huyết hướng dẫn nghiên cứu, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thây cô giáo, kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đ ỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn.

Tôi cũng xỉn cảm ơn Ban giám hiệu, ph ò n g Đào tạo Sau đại học, toàn thế các thầy cô giáo trong trưòng và bạn bè đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cũng như truyền đạt các kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại trường.

Hà Nội, tháng 10 năm 2010

H ọc viên

C ao Thị Thu H ư ơ n g

ĐẶT VẤN Đ ề 1

1.1.4 Một số công trình nghiên cứu dạng bào che giải phóng nhanh của

1.2 Phương pháp bào chế và đánh giá viên hòa tan nhanh 4

3.1 Kết quả khảo sát các điều kiện định lượng bằng phương pháp đo độ

MỤC LỤC

Trang

3.1.2 Xác định khoảng nồng độ tuyến tính của dung dịch clorpheniramin

3.2 Kết quả khảo sát các điều kiện định lưọ'ng bằng phương pháp

3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức

3.4 Kết quả khảo sát ảnh hương của các yếu tố kỹ thuật đến tốc độ giải

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT• • 7

hiệu năng cao)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Nguyên liệu dùng trong thực n g h iệm 21

Bảng 3.1: Mật độ quang của dung dịch clorpheniramin 31

Bảng 3.2: Kết quả khảo sát độ tuyến tín h 32

Bảng 3.3: Công thức viên với tá dược acid, kiềm khác n h a u 34

Bảng 3.4: Công thức viên với các tỷ lệ acid, kiềm khác n h a u 36

Bảng 3.5: Công thức viên sử dụng tá dược rã n g o à i 38

Bảng 3.6: Độ hoà tan của CPM trong viên nén dùng tá dược rã ngoài 39

Bảng 3.7: Công thức viên sử dụng tá dược rã tro n g 40

Bảng 3.8: Độ hoà tan của CPM trong viên nén dùng tá dược rã trong 41

Bảng 3.9: Công thức viên sử dụng tá dược rã trong, rã n g o à i 42

Bảng 3.10: Độ hoà tan của CPM trong viên nén kết hợp tá dược rã trong và rã ngoài 43

Bảng 3.10: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác n h a u 48

Bảng 3.11: Công thức viên kết hợp các acid 45

Bảng 3.12: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác nhau 47

Bảng 3.13: Độ hoà tan của CPM trong viên sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác nhau 47

Bảng 3.14: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 48

Bảng 3.15: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược dính khác n h a u 51

Bảng 3.16: Công thức viên bào chế bằng hai phương p h á p 54

Bảng 3.17: Công thức viên phân tán sủi bọt clorpheniram in 55

Bảng 3.18: Đánh giá chất lượng viên phân tán sủi bọt clorpheniram in 56

Bảng 3.19: Hàm lượng CPM sau 1 tháng ở hai điều kiện bảo quản 58

Trang

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ• 7 •

H ình 2.1 Sơ đồ các dụng cụ định lượng C 0 2 giải phóng 24

H ình 3.1: Phổ hấp thụ của clorpheniramin trong dung dịch HC1 0,0IN 30

H ình 3.2: Đồ thị biểu thị mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng đ ộ 31

H ình 3.3: Phổ hấp thụ của clorpheniramin trong pha đ ộ n g 31

H ình 3.4: Đồ thị biểu thị mối quan hệ giữa diện tích pic và nồng đ ộ 32

H ình 3.5: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên dùng các acid, kiềm khác n h a u 35

H ình 3.6: Biểu đồ so sánh độ rã của viên CPM trong công thức viên dùng acid và kiềm khác n h a u 35

H ình 3.7: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên nén sử dụng tỷ lệ acid, kiềm khác n h a u 36

H ình 3.8: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM sử dụng tỷ lệ acid, kiềm khác n h a u 37

Hình 3.9: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên sử dụng tá dược rã n g o à i 39

Hình 3.10: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên dùng tá dược rã tro n g 41

H ình 3.11: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên kết hợp tá dược rã trong và rã n g o à i 44

H ình 3.12: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên nén kết hợp các a c id 45

Hình 3.13: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên kết hợp các a c id 46

H ình 3.14: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác n h a u 48

H ình 3.15: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên sử dụng tá dược trơn khác n h a u 49

H ình 3.16: Biếu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên

Trang

sử dụng tá dược trơn khác n h a u 50

H ình 3.17: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên sử dụng các tỷ lệ tá dược

dính khác n h a u 51

H ình 3.18: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên sấy ở nhiệt độ khác n h a u 52

H ình 3.19: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên

sấy ở nhiệt độ khác n h a u 53

Hình 3.20: Biểu đồ so sánh độ rã của viên phân tán sủi bọt CPM sau 1 tháng

ở hai điều kiện bảo quản 57

H ình 3.21: Biểu đồ so sánh lực gây vỡ viên phân tán sủi bọt CPM sau 1 tháng

ở hai điều kiện bảo q u ả n 57

H ình 3.22: Biểu đồ so sánh lượng C 0 2 giải phóng sau 1 tháng ở hai

điều kiện bảo q u ả n 58

ĐẶT VẤN ĐÈ

N gày nay, xu hư ớng bào chế các dạng thuốc rắn rã nhanh, hoà tan nhanh

đã được nghiên cứu và phát triển rộng rãi trên thế giới và trong nước với nhiều dạng thuốc như viên nén rã nhanh, viên hoà tan nhanh trong dịch tiêu hoá, viên sủi bọt, viên nén phân tán nhanh trong m iệ n g T rong đó, viên sủi bọt rất thích họp cho những bệnh nhân khó nuốt viên nén (phần lớn gặp ở người già v à trẻ em) và làm giảm kích ứng niêm m ạc đối với m ột số dược chất M ặt khác, chúng còn làm tăng sinh khả dụng cho m ột số viên nén do dược chất được giải phóng, hoà tan sẵn trước khi uống

C lorpheniram in là m ột kháng histam in được sử dụng nhiều trong điều trị với nhiều dạng bào chế khác nhau, trong khoá luận tốt nghiệp trước đây, chúng tôi đã bào chế viên nén clorpheniram in rã nhanh ít đắng V ới m ong

m uốn p h át triển thêm m ột dạng bào chế khác của dược chất cũng nh ư phát huy ưu điểm của viên sủi bọt (thích hợp cho nhữ ng bệnh nhân khó nuốt viên nén, tăng sinh khả dụng do thuốc được hòa tan sẵn trước khi uống với lượng nước khá lớn nên đi qua dạ dày nhanh và khí C 0 2 tạo ra làm tăng nhu động ruột nên làm tăng k h ả năng hấp thụ thuốc), chúng tôi thực hiện đề tài:

“N gh iên cứu bào c h ế viên p h â n tán sủ i b ọ t clorph en iram in ” với các m ục

tiếu sau: X ây dựng công thức v à quy trình bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniram in ở quy m ô phòng thí nghiệm

Chưong 1 TỔNG QUAN

1.1 VÀI NÉT VÈ CLORPHENIRAMIN MALEAT

1.1.1 Công thức cấu tạo và danh pháp

Tên khoa học: 2-[p-cloro-a-[2-(dimethylamino) ethyl] benzyl] pyriđin maleat

Hoặc: 3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyriđyl) propyldimethylamin hydromaleat

CTPT: C 16 H 19 C 1 N 2 C 4 H 4 0 4 , KLPT: 390,87 [47],

1.1.2 Tính chất lý hoá và độ ổn định

Clorpheniramin maleat (CPM) là dẫn chất của propylamin, dạng bột kết tinh trắng, không mùi Tan trong nước (1/4) và dung dịch nước có pH 4 - 5, tan trong ethanol (1/10), cloroform (1/10), tan ít trong ether và benzen Có tính chất của nhân thơm, tính chất của nhóm amin (tính base yếu) [2],

CPM khá bền vững về mặt hóa học, ít bị phân hủy trong nước, trong dung dịch đệm pH 2, 4, 6, 8 Tương tác hoá học có thể xảy ra giữa dung dịch chứa CPM với một số dược chất khác như: calci clorid, kanamycin sulfat, natri pentobarbital [3], [4] Nhiệt độ nóng chảy: 130 - 135°c Góc quay cực từ -0,10°đến + 0,10° [17]

bao phim ) Tuy nhiên, công trình nghiên cứu dạng bào chế giải phóng nhanh của clorpheniramin vẫn còn hạn chế Clorpheniramin thường được phối họp với các dược chất khác như paracetamol, pseudoephedrin, phenylephrin, phenylpropalamin, dextromethophan trong các chế phẩm đa thành phần [4].

Swamy và cộng sự nghiên cứu bào chế viên pheniramin maleat phân tán nhanh bằng phương pháp sủi bọt Hỗn hợp natri bicarbonat và acid tartric phối hợp với một tá dược siêu rã (pregelatinized starch, natri starch glycolat (SSG), natri croscarmelose (CCS) hoặc crospovidon (CP)) Viên được bào chế bằng phương pháp nén trực tiếp Kết quả cho thấy, viên chứa CP (4% ), natri bicarbonat (12%) và acid tartric (12%) cho thời gian phân tán dược chất thấp nhất (1700/0= 1,65 phút) [43],

Shishu và cộng sự nghiên cứu hạn chế vị đắng của clorpheniramin trong viên rã nhanh bằng cách sử dụng Eudragit E-100 để tạo hạt CPM- Eudragit Sau đó thêm tá dược (cellulose vi tinh thể (MCC), SSG, manitol, menthol ) để bào chế viên bằng phương pháp dập thẳng Kết quả cho thấy, với tỷ lệ SSG:MCC là 1:4 đã hạn chế vị đắng của CPM, viên rã trong miệng trong khoảng 30 giây và hơn 80% dược chất giải phóng sau 30 phút trong môi trường pH 1,2 [40]

Kháng histamin clorpheniramin được bào chế dưới dạng gel làm giảm triệu chứng

dị ứng và ngứa ở da Dược chất được tạo thành gel với các carbomer khác nhau (Carbopol 934, 940, 941, 2984, 980 và 981) và được đánh giá tốc độ giải phóng dược chất qua màng cellulose Kết quả cho thấy công thức chứa 1% carbopol 941 có tỷ lệ giải phóng dược chất là cao nhất [46]

Trong khóa luận tốt nghiệp trước đây, chúng tôi đã bào chế viên nén clorpheniramin

rã nhanh bằng cách sử dụng TDSR Kết quả cho thấy công thức viên sử dụng 2 loại TDSR (SSG 2,5% và CCS 2,5%) với tỷ lệ rã trong và rã ngoài là 9:1 có thời gian rã ngắn (60 giây) và tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn (85% dược chất hoà tan sau 2,5 phút) so với các mẫu sử dụng một loại TDSR Viên được hạn chế vị đắng bằng cách dùng Eudragit E100 trộn với CPM/ethanol ở tỷ lệ CPM: Eudragit là 1: 0,5 phù họp để bào chế viên dễ dàng, có tốc độ hòa tan cao so với các tỷ lệ 1:1 và 1:1,5

Đe cải thiện sinh khả dụng, một nghiên cứu bào chế gel CPM dùng đường mũi

bằng cách sử dụng các polyme (natri carboxymethyl cellulose (NaCMC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)) Kết quả cho thấy, công thức chứa NaCMC 3% và công thức chứa carbopol 934 0,5% cho kết quả tốt nhất về độ ổn định, khả năng thấm và giải phóng dược chất So sánh với dung dịch đối chứng cho thấy, gel có thời gian lưu trú trong khoang mũi lâu hơn, do đó hấp thụ tốt hơn So với viên Allergyl trên thị trường cho thấy Cmax tăng và Tmax ngắn hơn, AUC cao hơn nên sinh khả dụng được cải thiện [41].

1.2 PHƯƠNG PHÁP BÀO CHÉ VÀ ĐÁNH GIÁ VIÊN HÒA TAN NHANH

Hiện nay, vấn đề bào chế viên hoà tan nhanh hay viên rã nhanh được nghiên cứu với nhiều giải pháp nhằm tăng độ tan và tốc độ hoà tan dược chất hoặc làm tăng tốc

độ và mức độ giải phóng dược chất từ viên Viên hòa tan nhanh có những thuận lợi hơn so với các viên thông thường như:

- Dễ dàng thực hiện cho những bệnh nhân từ chối nuốt viên thuốc như người già

và trẻ em, người bị bệnh thần kinh, người tàn tật hay người khône muốn hợp tác

- Thuận lợi trong việc quản lý và dùng liều chính xác hơn so với dùng chất lỏng

- Không cần lượng nước đế nuốt liều thuốc nên thuận tiện cho bệnh nhân, những người đang đi đường và không có nước

- Tạo cảm giác trong miệng tốt hơn, đặc biệt đối với dược chất có vị đắng

- Dược chất được hòa tan nhanh và hấp thu nhanh, do đó nâng cao sinh khả dụng của thuốc Một số dược chất được hấp thu ngay trong miệng, trong họng hay thực quản khi nước bọt đi qua để xuống dạ dày nên tương đương sinh học trong trường hợp này tăng

- Sự hấp thu trước dạ dày của viên hòa tan nhanh đã cải thiện tương đương sinh học và là nguyên nhân để giảm liều, tăng tác dụng điều trị cũng như làm giảm tác dụng không mong muốn [36]

1.2.1 Dược chất trong viên hòa tan nhanh

a Lựa chọn dược chất

❖ Đặc tính lý tưởng của dược chất cho viên hoà tan nhanh:

• Vị không đắng

• Liều dùng thấp hơn 20mg

• Khối lượng phân tử nhỏ

• Ổn định trong nước và nước bọt

• Có khả năng khuếch tán hoặc phân chia vào các biểu mô tốt

• Có khả năng thấm tốt

❖ Đặc tính không phù hợp của dược chất cho viên hoà tan nhanh:

• Thời gian bán thải ngắn, đòi hỏi phải dùng thuốc thường xuyên

• Vị rất đắng hoặc có vị khác thường không thể chấp nhận được

• Đòi hỏi giải phóng có kiếm soát hoặc kéo dài [18], [50],

b Các dược chất có triển vọng cho viên hoà tan nlianli

- Dược chất có tác dụng giảm đau và kháng viêm: ibuprofen, indomethacin,

ketoprofen, piroxicam

- Thuốc trừ giun sán: albendazol, ivermectin, mebendazol, praziquantel, pyrantel embonat

- Chất chống loạn nhịp tim: Amiodaron HC1, quinidin sulphat

- Chất kháng khuẩn: ciprofloxacin H C Ị clarithromycin, cloxacillin, doxycyclin, erythromycin, imipenem, rifampicin, spiramycin, sulphacetamid, tetracyclin, trimethoprim

- Chất chống đông: dicoumarol, dipyridamoỊ nicoumalon, phenindion

- Chống đái tháo đường: glibenclamid, gliclazid, glipizid, tolbutamiđ

- Chống động kinh: carbamazepin, clonazepam, phenobarbiton, phenytoin

- Chất chống nấm: butoconazol, fluconazol, griseofulvin, itraconazol, ketoconazol

- Chất chống bệnh gút: allopurinol, probenecid, sulphinpyrazon

- Chất chống tăng huyết áp: am lodipin, carvedilol, dilitazem , felodipin, nicardipin, n ifed ip in

- Chống sốt rét: cloroquin, halofantrin, mefloquin, pyrimethamin

- Chất chống đau nửa đầu: dihydroergotamin, sumatriptan

- Các corticosteroid: betam ethason, dexam ethason, m ethylprednisolon,

triam cinolon

- Các thuốc lợi tiểu: clorothiazid, frusemid

- Các enzym: Tất cả các enzym

- Chất chống parkinson: bromocriptin, lysurid

- Dược chất dùng cho dạ dày-ruột: bisacodyl, cimetidin, domperidon, famotidin, loperamid, omeprazol, ranitidin

- Histamin H l, kháng histam in H I: astem izol, cinnarizin, dim enhydrinat, clorpheniram in, loratadin, m eclozin

- Chất điều hòa lipid: clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, probucol

- Gây lê tại chỗ: lidocain

- Các chất dinh dưỡng: betacaroten, vitamin (A, B2, D, E, K)

- Thuốc giảm đau opioid: codein, dextropropyoxyphen, m ethadon, m orphin

- Một số vaccin uống, protein, p ep tid [36]

1.2.2 Phương pháp bào chế viên hòa tan nhanh

a Các kỹ thuật kinh điển

♦> Phương pháp đông khô

Đông khô là quá trình mà nước bị thăng hoa từ sản phẩm sau khi làm đông ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ ơtecti của dung dịch, dung môi được loại trực tiếp từ pha rắn không qua pha lỏng dưới áp suất giảm cho ra sản phẩm khô xốp, có diện tích bề mặt cao, háo nước, hòa tan nhanh, tăng hấp thu và dược chất ít bị phân hủy [37]

Do các ưu điểm trên nên kỹ thuật đông khô đã được nghiên cứu và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt, viên nén hoà tan nhanh Một số dược chất trong dạng viên nén được bào chế từ bột đông khô: spironolacton, pluroglucinol, nicergolin, ketoprofen, hydroclorothiazid

Việc sử dụng phương pháp đông khô hiện nay còn hạn chế vì chi phí cao cho trang thiết bị và quy trình, tốn nhiều thời gian Hơn nữa, sản phẩm kém bền trong các bao bì thông thường nên cần điều kiện đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe [5], [36]

Ahmed và các cộng sự đã phát triển viên ketoprofen hoà tan nhanh trong miệng bằng kỹ thuật đông khô Viên đông khô bào chế bằng cách phân tán dược chất trong một dung dịch chất mang có độ tan cao gồm gelatin, glycin và sorbitol Ket quả cho

thấy, độ tan và tốc độ hoà tan dược chất được cải thiện hơn [18].

Laitinen và các cộng sự nghiên cứu cải thiện độ hoà tan của perphenazin (PPZ) bằng phương pháp đông khô hỗn dịch PPZ/polyme (PVP K30 và PEG 8000 ) với tỷ

lệ 5/1, 1/5 và 1/20 Các tác giả cho rằng, do sự hình thành muối PPZ dihydroclorid

và sự liên kết hydro giữa PPZ - polyme, PPZ được phân tán dưới dạng tiểu phân làm tăng độ hoà tan của PPZ, đặc biệt ở tỷ lệ 1/5 PPZ/PEG, PPZ hoà tan hoàn toàn trong khoảng 1 phút [24]

Ahmed và cộng sự bào chế bánh đông khô từ nhũ tương dầu/nước chứa griseofulvin Nhũ tương gồm dung dịch gelatin 2% và triglycerid hoặc dầu vừng Kết quả cho thấy tốc độ hấp thu của griseoíìilvin đông khô nhanh hơn so với viên đối chứng giải phóng nhanh, nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn đáng kể (gấp 3 lần),

c maxrút ngắn lại 4h, diện tích dưới đường cong cao hơn viên đối chứng 85% [12]

Cũng bằng phương pháp đông khô, Puvis và cộng sự nghiên cứu viên rã nhanh với dược chất nghèo tính thấm Dược chất phân tán vào tá dược và làm đông lạnh, sau đó đông khô thành dạng bột khô Các chất diện hoạt như natri dodecyl sulfat và tá dược kiềm như diethanolamin, trometamin được phối hợp vào công thức đã làm tăng độ tan của dược chất Kết quả cho thấy viên chứa 25% đến 33% tá dược kiềm làm tăng

độ ổn định và tạo ra các dược chất có cấu trúc nano đã làm tăng độ hoà tan [48]

Một công trình nghiên cứu gần đây về viên rã nhanh đông khô không sử dụng các sacarid và polyol mà sử dụng acid amin Các tác giả khảo sát 12 acid amin (alanin, arginin, threonin, glycin, cystein, serin, histidin, lysin, valin, asparagin, glutamin và prolin) ở các nồng độ khác nhau Kết quả cho thấy, các acid amin phù hợp với phương pháp đông khô, trừ prolin Khả năng kết tinh của alanin, cystein, glycin và serin ở nồng độ cao đã làm tăng độ ổn định của dược chất, cải thiện tính chất cơ học của viên nhưng chỉ có nồng độ tối ưu mới làm tăng tốc độ hoà tan dược chất Hơn nữa, thời gian thấm ướt của các acid amin và độ xốp của viên là hai yếu

tố kiểm soát quá trình hòa tan dược chất trong viên [11 ]

❖ Phương pháp đồ khuôn

Viên được sản xuất bằng phương pháp đổ khuôn là dạng phân tán rắn Dược chất

được hòa tan hoàn toàn trong chất mang bằng phương pháp đun chảy Thời gian rã, tốc độ hòa tan dược chất và cảm giác ở miệng sẽ phụ thuộc vào kiếu phân tán hay hòa tan của dược chất.

Viên được bào chế từ các thành phần hòa tan bằng cách nén một hỗn hợp bột làm ẩm trước với dung môi (thường là nước hay ethanol) vào khuôn để tạo thành khối ẩm Dung môi được loại bằng cách bay hơi ở áp suất thường (không làm khô chân không) và tạo ra sản phẩm có cấu trúc xốp làm tăng độ hoà tan dược chất, thích hợp với các dược chất phải dùng liều cao Tuy nhiên, những viên nén này có

độ bền cơ học thấp, dễ bị mòn, vỡ và quy trình sản xuất tốn kém [34], [37]

Makino và cộng sự dùng kỹ thuật đổ khuôn bào chế viên chứa dược chất, tinh bột và đường, sau đó làm ẩm với lượng nước phù hợp Khối ẩm được đùn nén và làm khô cho các viên xốp hơn nên cải thiện độ hòa tan dược chất [36],

Ohno và cộng sự bào chế viên chứa dược chất, erythritol và manitol, tá dược siêu

rã (natri croscarmelose hoặc crospoviđon) bằng phương pháp đổ khuôn Kết quả cho thấy, viên có độ cứng từ 3-10 kP, rã nhanh trong miệng (từ 6-30 giây) Độ hoà tan dược chất được cải thiện rõ rệt [25]

❖ Phương pháp thăng hoa

Để bào chế viên nén xốp hoà tan nhanh mà vẫn đảm bảo độ bền cơ học như độ cứng, độ mài mòn , người ta đã nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật thăng hoa Trong phương pháp này, tá dược thăng hoa được phối hợp vào viên Khi tá dược thăng hoa hóa hơi sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên và làm cho viên rã nhanh

Tá dược thăng hoa là các thành phần rắn trơ, bay hơi nhanh như : urê, urethan, amoni carbonat, amoni bicarbonat, hexamethylen tetramin, camphor, acid benzoic, anhydrid phtalic, naphtalen Ngoài ra, các dung môi cyclohexan, benzen, cũng được sử dụng làm tác nhân tạo xốp [37], [33]

Một phương pháp bào chế viên hòa tan nhanh dùng nước như là nguyên liệu tạo

lỗ xốp được mô tả bởi Makino và cộng sự Viên chứa manitol và camphor được bào chế bằng kỹ thuật thăng hoa Viên rã khoảng 1 0 - 2 0 giây [18] Koizumi và cộng sự

đã phát triển phương pháp mới bào chế viên nén hòa tan nhanh trong nước bọt có

tính xốp cao dùng manitol với camphor là tá dược thăng hoa [18], [36].

Zade và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén tizanidin hòa tan nhanh bằng hai phương pháp: phương pháp dập viên gồm có hạt Eudragit E100 dùng che dấu vị đắng của dược chất cùng với 3 nhóm tá dược siêu rã (TDSR): natri starch glycolat (SSG), natri croscarmelose (CCS), crospovidon (CP) và phương pháp thăng hoa gồm hạt Eudragit E100 và camphor làm tá dược thăng hoa Kết quả cho thấy, viên chứa 5% CP có thời gian rã trong miệng là 22 giây, thời gian rã in vitro nhanh nhất (10,33 giây) và 100,57% dược chất hoà tan sau 20 phút Đối với viên chứa 30% camphor có 100,15% dược chất hoà tan trong 25 phút và rã nhanh hơn (1,31 phút)

so với viên chứa 10% và 20% camphor nhưng vẫn chậm hơn viên chứa TDSR Điều

đó chứng tỏ sử dụng TDSR làm viên rã và giải phóng dược chất tốt hơn so với phương pháp thăng hoa [54]

Patel và cộng sự đã chế tạo viên etoricoxib bằng phương pháp tạo hạt ướt có chứa menthol và TDSR (lựa chọn một trong ba nhóm TDSR) Công thức viên chứa 2% TDSR rã trong và 2% rã ngoài, dung dịch 10% PVP/ethanol làm tá dược dính Ket quả cho thấy, tất cả các mẫu viên đều có độ bở tăng lên và thời gian rã giảm đi khi sử dụng menthol, đặc biệt khi dùng 10% menthol thì viên có thời gian rã ngắn nhất (34 giây) Mầu viên sử dụng lOmg menthol và lOmg TDSR có tốc độ hòa tan tốt hơn mẫu viên trên thị trường (trên 90% trong 30 phút) [28],

Subramanian và cộng sự nghiên cứu viên phân tán cetirizin để cải thiện độ hoà tan và sinh khả dụng Các hạt dược chất được bào chế bằng phương pháp thăng hoa,

sử dụng cetirizin, camphor và manitol ở các tỷ lệ 1:1:1; 1:1:3 và 1:1:6 Sau đó nén Ihành viên bằng phương pháp nén trực tiếp Kết quá cho thấy, độ cứng và độ bở của tất cả viên bào chế đều nằm trong giới hạn tiêu chuẩn của viên phân tán Viên bào chế theo công thức CZ2 (tỷ lệ 1:1:3) có thời gian rã nhanh hơn và độ hoà tan in vitro là 100% trong 11 phút [42]

Pawar và các cộng sự đã cải thiện độ tan của aceclofenac bằng phương pháp lắng đọng dung môi: dược chất được hòa tan trong dung môi (methanol) tạo thành dung dịch, cho lactose phân tán trong dung dịch dược chất Bốc hơi dung môi ở nhiệt độ

phòng, sấy chân không để tạo hạt dược chất Sau đó bào chế viên bằng phương pháp thăng hoa, sử dụng camphor và SSG Kết quả cho thấy, dược chất được hấp thụ lên lactose và trạng thái xốp tự nhiên của viên đã cải thiện khả năng hoà tan Tất cả các mẫu viên đều có thời gian phân tán in vitro ít hơn 40 giây Công thức F4 (SSG 4,7%, camphor 8,3%) cho thấy 99% dược chất giải phóng trong 35 phút so với công thức

F 1 (SSG 2,3%, camphor 5,0%) có 84% được giải phóng trong 40 phút [51 ]

❖ Phương pháp phun sấy

Nguyên lý chung của phương pháp phun sấy là dược chất có độ tan kém, được hòa tan vào dung môi thích họp Sau đó phun vào máy phun sấy, dung môi được bốc hơi ngay và thu được bột khô, xốp, có cấu trúc siêu mịn ở dạng vô định hình

Do đó cải thiện tính thấm và diện tích bề mặt của dược chất Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là giá thành cao, độ bền cơ học thấp, độ bở cao

Một số tác giả bào chế viên nén bằng phương pháp phun sấy cho thấy viên từ bột phun sấy gồm các gelatin thuỷ phân và không thuỷ phân, manitol, tá dược siêu rã (natri starch glycolat hoặc natri croscarmelose), acid citric và natri bicarbonat đã làm tăng độ tan và độ rã của viên (thời gian rã trong nước khoảng 20 giây) [37J.Pokharkar và cộng sự nghiên cứu cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của carvedilol trong viên hoà tan trong miệng bằng phương pháp phun sấy để tạo phức họp gồm 3 thành phần carvedilol, Ị3-cyclodextrin và acid citric với tỷ lệ mol 1:2:2 Ket quả cho thấy tính tan của carvedilol tăng gấp 110 lần và 100% dược chất giải phóng trong 5 phút [30]

Okuda và cộng sự đã nghiên cứu một công thức mới cho viên rã theo đường miệng vừa có độ cứng cao, vừa tan rã nhanh bằng phương pháp phun sấy Các hạt

rã nhanh được bào chế bằng cách phun sấy một sacarid (như trihalose, manitol hay đường lactose) với một hỗn dịch của tinh bột theo phương pháp tạo hạt tầng sôi Các tá dược rã như crospovidon (CP), acid silicic khan hoặc tinh bột hydroxypropyl cũng được thêm vào hỗn dịch Do đó, viên chứa các hạt rã nhanh này có độ cứng tăng do sự biến dạng của chất dẻo giảm và tăng sự liên kết giữa các hạt Nghiên cứu cho thấy, mẫu viên chứa các hạt gồm manitol được phun sấy với hỗn dịch tinh bột

và CP (tỷ lệ 2:5:1) cho thời gian tan rã nhanh và độ cứng cao hơn cả [52j.

❖ Phương pháp (lập thẳng

Là phương pháp dễ nhất để bào chế viên với trang thiết bị, tá dược thông dụng Khả năng rã và hòa tan của viên dập thẳng phụ thuộc vào việc dùng riêng lẻ hay phối hợp tá dược rã, tá dược hòa tan trong nước và tác nhân sủi bọt Các viên to và cứng có thời gian rã lâu hơn, do đó các sản phẩm với đặc tính rã tối ưu thường liên quan tới kích thước nhỏ, độ bở cao và độ cứng thấp

Tá dược rã đóng vai trò chính trong quá trình rã và hòa tan của viên hòa tan nhanh Đe đảm bảo độ hòa lan cao, việc lựa chọn loại và tỷ lệ tá dược rã rất quan trọng Các thành phần khác như các tá dược tan trong nước hoặc tác nhân sủi bọt cũng cải thiện độ hòa tan và độ rã viên Nhưng hạn chế chính của việc sử dụng tá dược sủi bọt là tính hút ẩm cao của chúng [18], [36]

Takuma và cộng sự nghiên cứu bào chế viên rã nhanh furosemid bằng phương pháp dập thẳng sử dụng este sucrose acid stearic là tá dược cải thiện độ rã Các tác giả chế tạo bột đông khô furosemid với este sucrose acid stearic, dung môi là ethanol Kết quả nghiên cứu cho thấy, viên cứng hơn (30N) và thời gian rã ngắn hơn (20 giây) so với viên đối chứng (gồm furosemid, cellulose vi tinh thể, croscarmelose, xylitol) [45]

• Sử dung tá dươc siêu rã

Tá dược siêu rã (TDSR) được dùng với tỷ lệ rất thấp trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh Việc sử dụng với tỷ lệ nhỏ của TDSR cũng hạn chế được sự ảnh hưởng tới độ trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột dập viên.Bee và cộng sự đánh giá hiệu quả từng loại TDSR (CP, CCS và SSG) đến tốc

độ hoà tan dược chat cation có độ tan kém trong viên dập thẳng Kết quả cho thấy, không có sự khác nhau đáng kể về thời gian rã khi tỷ lệ TDSR là 2% Với CP (đặc biệt là CP type B) có độ hoà tan nhanh hơn các TDSR khác Các tác giả cho rằng,

CP là dạng không ion nên sự tương tác ion giữa nó và dược chất cation không thể xảy ra Ngược lại, CCS và SSG đều là anion, chúng có khả năng tương tác với dược chat cation nên làm chậm sự hoà tan dược chất [15 |

Trong một nghiên cứu bào chế viên haloperidol tan chảy trong miệng bằng phương pháp dập thẳng của Jha và cộng sự cho thấy, tất cả các viên đều có thời gian

rã dưới 30 giây Khi tăng lượng CP từ lOmg lên 20mg, thời gian rã của viên giảm xuống (24,62 giây so với 28,45 giây) Tốc độ giải phóng dược chất được cải thiện đáng kể, tất cả các viên giải phóng trên 88% trong 12 phút, đặc biệt viên chứa 20mg

CP giải phóng trên 98% so với mẫu trên thị trường là 65,42% Không có sự thay đối nào về thời gian rã và khả năng hoà tan của các mẫu viên sau 2 tháng bảo quản [22], Goel Honey và cộng sự nghiên cứu bào chế viên ondansetron phân tán nhanh bằng phương pháp nén trực tiếp dùng glycin và chitosan là tá dược rã Ket quả cho thấy hỗn hợp glycin và chitosan làm giảm thời gian rã, thời gian thấm ướt của viên Công thức viên chứa chitosan (5,5%) và glycin (43,3%) có thời gian rã trong miệng

29 giây so với 40 giây của viên dùng CCS hoặc CP ở cùng lực nén 4,5kg [19]

Chất nhầy được đưa vào các dạng bào chế với vai trò khác nhau (tá dược dính,

rã, tạo nhũ tương, duy trì sự giải phóng dược chất ) tuỳ vào tỷ lệ trong công thức viên, Shirsand và cộng sự nghiên cứu khả năng cải thiện độ rã của chất nhầy plantago ovata và so sánh với CP trong viên rã nhanh proclorperazin Tỷ lệ TDSR trong viên từ 2-8%, cellulose vi tinh thể từ 20-60%, bào chế bằng phương pháp dập thẳng Kết quả cho thấy, plantago ovata có khả năng cải thiện độ rã tương đương, thậm chí tốt hơn so với CP [39]

Abed và cộng sự nghiên cứu tối ưu hoá công thức viên phân tán diazepam bằng hai phương pháp (hạt ướt và nén trực tiếp) sử dụng TDSR (Ac-Di-Sol, SSG và CP)

và tác nhân thăng hoa (camphor và amoni bicarbonat (AB)) ở các tỷ lệ khác nhau Kết quả cho thấy, tất cả các công thức đều đạt độ bền cơ học, trừ công thức F5 (chứa camphor) và công thức F9 (nén trực tiếp) Công thức tối ưu F7 (10% CP và 20% AB, sử dụng phương pháp tạo hạt ưót) có thời gian rã ngắn nhất, khả năng hoà tan tốt và ổn định [9],

Jagdale và các cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của TDSR (SSG, CP, CCS, chất đồng trùng hợp methacrylic với benzen divinyl (Dosh)) đến thời gian rã, độ cứng của viên famotidin Ket quả cho thấy, khi độ cứng tăng thì thời gian rã tăng ở tất cả

tỷ lệ TDSR Khi phối hợp các TDSR, thời gian rã không giảm so với khi dùng riêng

lẻ Tỷ lệ TDSR tăng làm giảm thời gian rã nhưng khác nhau đổi với từng loại TDSR Do đó, CP ở tỷ lệ 4% có thời gian rã thấp nhất (30 giây) và khi phối hợp CP với Dosh không làm giảm thời gian rã [21]

Để cải thiện độ tan của zidovudin, Rao và cộng sự nghiên cứu bào chế viên hòa tan nhanh sử dụng natri carboxy methyl cellulose (SCMC), crospovidon (CP) và Ị3- cyclodextrin (P-cyd) ở các tỷ lệ khác nhau bàng phương pháp nén trực tiếp Kết quả cho thấy, công thức 10 (phối hợp P-cyd và CP) có tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn so với các công thức khác: sau 18 phút có 98,5% dược chất giải phóng

so với công thức F1 (sử dụng SCMC) là 67,3%, công thức F4 (sử dụng P-cyd) là 81,5% và viên thị trường là 42,3% [31]

Aburahma và các cộng sự nghiên cứu bào chế viên rã nhanh nhiều đơn vị để thay đổi giải phóng của lornoxicam Viên bào chế bằng cách nén trực tiếp các hạt giải phóng duy trì (hạt chitosan-alginat được bao bởi Eudragit RS (chứa calci-alginat, chitosan-alginat, lomoxicam)) với các thành phần giải phóng nhanh (gồm các hạt đông khô của lornoxicam với các tá dược rã (PVP K30, Avicel pH 102, Ac-Di-Sol)) Kết quả cho thấy, dược chất phân tán đều giữa các hạt giải phóng duy trì và các thành phần giải phóng nhanh Dược chất giải phóng nhanh lúc đầu trong dạ dày để nhanh chóng giảm bớt các triệu chứng đau, sau đó tiếp tục trong ruột (8 giờ) để duy trì kéo dài tác dụng giảm đau [ 10]

• Sử dung hê sủi bot

Viên sủi bọt là một trong những dạng viên pha dung dịch hay hỗn dịch đe uống hay dùng ngoài Viên sủi bọt chửa tá dược sủi bọt, nhóm tá dược này cũng là nhóm

tá dược rã của viên, làm cho viên rã nhanh trong vài phút Tá dược sủi bọt gồm thành phần acid (acid hữu cơ, anhydric, muối acid) và một muối kiềm (natri hydrocarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali hydrocarbonat, natri glycin carbonat) Trong môi trường nước, các thành phần này tham gia phản ứng hóa học, giải phóng C 0 2, phá vỡ cấu trúc của viên

So với viên nén thông thường, viên sủi bọt có một số ưu điểm sau:

- Dùng thích hợp cho những người khó nuốt viên nén (trẻ em, người cao tuối )

và khi viên nén có khối lượng lớn

- Giảm kích ứng niêm mạc cho một số dược chất (dược chất được pha loãng trước khi uống)

- Tăng sinh khả dụng khi uống viên nén, do dược chất được giải phóng, hòa tan sẵn trước khi uống với lượng nước khá lớn nên đi qua dạ dày nhanh Hơn nữa, C 0 2 tạo ra có tác dụng che dấu mùi vị không thích hợp của dược chất và làm tăng nhu độns ruột, do đó làm tăng hấp thụ thuốc

Tuy nhiên, viên sủi bọt cũng có một số hạn chế sau:

- Viên sủi bọt hút ẩm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ, viên phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát (độ ẩm tương đối phải <40%, nhiệt độ khoảng 25°C) và bảo quản kỹ

- Do chứa một lượng khá lớn muối kiềm nên viên sủi bọt không dùng được cho người kiêng muối, cho bệnh nhân suy thận Trong một số trường hợp, viên sủi bọt gây kiềm hoá máu, làm thay đổi hấp thu một số dược chất dùng kèm, do đó nên dùng thận trọng [ 1 ]

Hiện nay, trên thị trường có nhiều viên sủi bọt chứa các dược chất thuộc nhóm

hạ sốt, giảm đau, thuốc bổ, hỗn hợp vitamin và khoáng chất Ngoài ra, hệ sủi bọt còn sử dụng cho viên rã nhanh trong miệng

Để hạn chế nhược điểm của hệ sủi bọt, một nghiên cứu gần đây về viên nén paracetamol giải phóng nhanh chỉ sử dụng tá dược kiềm (natri bicarbonat) thay cho hỗn hợp acid - kiềm Khi vào đường tiêu hoá, viên lấy ngay dịch vị làm tác nhân gây sủi để phá vỡ cấu trúc viên Kết quả thử hoà tan trong môi trường acid cho thấy, sau 3 phút có 90% dược chất giải phóng so với viên Pananol ActiFast đối chứng là 46% [8]

Jacob và cộng sự nghiên cứu cải thiện độ on định viên sủi bọt bằng cách bao phủ tá dược acid với polyethylen glycol có điểm chảy thấp (PEG 1000) và trộn với cồn-đường (manitol) để bao phủ tá dược kiềm PEG 1000 không cản trở phản ứng acid-kiềm và làm giảm tính hút ẩm của hệ sủi bọt Một phương pháp khác là bao tá dược acid hoặc

kiềm, sau đó bao viên cốt (chứa tá dược sủi bọt) bằng lớp bảo vệ cồn đường Kỹ thuật này che dấu được vị đặc biệt khi phối hợp tá dược sủi bọt với các thành phần khác Kết quả cho thấy viên sủi bọt rã nhanh elibenclamid cho cảm giác dễ chịu trong miệng và

ổn định, sinh khả dụng tăng, không đòi hỏi kỹ thuật và trang thiết bị phức tạp hay điều kiện môi trường nghiêm ngặt, giảm chi phí sản xuất [20]

Nagendrakumar và cộng sự bào chế viên hoà tan nhanh fexofenadin bằng phương pháp sủi bọt sử dụng tá dược siêu rã (crospovidon (CP), natri croscarmelose (CCS), natri starch glycolat (SSG)), natri carbonat và acid citric khan Ket quả cho thấy, công thức viên chứa CP (8%), natri carbonat (24%) và acid citric khan (18%)

có tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất (t50% là 4 phút so với 15 phút của viên đối chứng) [27]

Trong nghiên cứu bào chế viên phân tán nhanh prochlorperazin bằng phương pháp sủi bọt, Shirsand và cộng sự sử dụng natri bicarbonat, acid citric khan và TDSR (CP, CCS) từ 2-10% Kết quả cho thấy, viên chứa CP (10%), natri bicarbonat (20%) và acid citric (15% ) có tốc độ hoà tan nhanh nhất (t50% là 6 phút so với viên trên thị trường là 17,4 phút) [38]

Mohapatra và cộng sự cải thiện khả năng chịu nén kém và độ ổn định viên metformin bằng phương pháp hạt ướt dùng ethanol tuyệt đối như là tá dược dính và

tá dược sủi bọt (gồm acid citric, acid tartric, natri bicarbonat) Natri bicarbonat được

xử lý (sấy ở 120°C/30 phút) để tạo lớp vỏ khô natri carbonat bao lớp bicarbonat bên trong, làm thụ động bề mặt nên ngăn cản phản ứng sủi bọt khi có hơi ẩm, tạo sự ổn định cho viên Nghiên cứu cũng cho thấy, khi tỷ lệ acid citric:acid tartric là 1:2, viên

ổn định nhất và acid citric không bị ảnh hưởng bởi môi trường [26]

Belgamwar và cộng sự nghiên cứu viên giải phóng duy trì liên tục bằng phương pháp sủi bọt để cải thiện khả năng nổi, trương nở và bám dính của viên Các tác giả phối hợp polyme làm chậm quá trình giải phóng là hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC K15M) và tá dược trương nở để viên giải phóng liên tục trong 12 giờ Kết quả cho thấy, giải phóng in vitro theo phương trình động học Higuchi và khả năng trương nở tăng khi tăng nồng độ CP, tạo điều kiện để dược chất giải phóng từ viên

Nghiên cứu sử dụng tá dược sủi bọt mới (citroglycin và natri glycin carbonat) đã cho thời gian nối như mong muốn [16].

Tadros nghiên cứu cải thiện khả năng nổi, trương phồng và bám dính của viên ciprofloxacin bằng cách sử dụng HPMC K Ỉ5M , natri alginat, phối hợp với natri bicarbonat (N aH C 03) hoặc calci carbonat (C aC 03) để sinh khí Kết quả cho thấy, viên chứa HPMC K15M (21,42%), natri alginat (7,14%) và N aH C 03 (20%) (công thức F7) hoặc CaCC>3 (20%) (công thức F10) có khả năng nổi trong dạ dày tốt nhất, quá trình giải phóng dược chất duy trì liên tục Công thức F 10 có độ ổn định tốt hơn

và thời gian lưu trung bình trong dạ dày là 5,5 giờ [44],

b Các phương pháp mới

Kỹ thuật WOWTab dùng thay thế các phương pháp bào chế viên rã nhanh thông thường Trong kỹ thuật này, dược chất phổi hợp với một sacarid có khả năng đùn thấp, sau đó tạo hạt với một sacarid có khả năng đùn cao và nén thành viên Sacarid có khả năng đùn thấp hoà tan nhanh hơn, còn sacarid có khả năng đùn cao thì liên kết tốt hơn Do đó, viên “W OWTab” cứng và ổn định hơn các viên rã nhanh thông thường [32], [50],

♦> Kỹ thuật OraSolv và DuraSolv

Kỹ thuật này được coi là tốt nhất để tạo các tiểu phân dược chất rã nhanh và được che dấu vị Viên “OraSolv” bào chế bằng cách phân tán dược chất vào hỗn hợp polyme-tá dược (thường sử dụng hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) để cải thiện độ rã), sau đó sấy khô và dập viên với lực nén thấp Kỹ thuật DuraSolv bào chế tương tự OraSolv nhưng dùng lực khi dập viên, do đó viên có độ bền cơ học cao hơn Cả hai kỹ thuật đều sử dụng crospovidon (CP) như là một tá dược siêu rã

và là chất mang dược chất Cơ chế rã của CP là do hoạt động mao dẫn hơn là khả năng trương nở của nó [32], [50]

*1* Kỹ thuật Zydis

Là kỹ thuật đông khô dựa trên một quá trình đơn giản Dược chất được phân tán trong hồn dịch gelatin và tá dược, sau đó đông khô Trong thời gian đông

khô, sản phẩm ổn định bằng cách làm lạnh, dung môi được loại bỏ lần đầu bằng cách thăng hoa và sau đó bằng giải hấp phụ (lần lượt sấy sơ cấp và thứ cấp) Kết quả quá trình đông khô cho sản phẩm có độ xốp cao và diện tích bề mặt tăng, viên rã nhanh trong khoảng 3 giây (tuỳ thuộc vào dược chất) Khi đặt viên vào khoang miệng, do sự có mặt của các polyme thân nước và độ xốp cao của viên

đã tạo điều kiện cho thấm nước bọt dễ dàng Do đó, một lượng đáng kể dược chất hấp thu trước dạ dày, sinh khả dụng cải thiện hơn so với viên thông thường

và viên rã nhanh [32], [50]

*t* Kỹ thuật FlashDose

Là kỹ thuật duy nhất sử dụng máy ly tâm để tạo các mạch tinh thể giống các sợi

mà dược chất được phân tán vào trước khi nén thành viên Các sợi chủ yếu là sacarid, sự tan chảy nhanh và ly tâm đồng thời làm chuyển đối sacarid thành dạng vô định hình và chảy tự do Kỳ thuật FlashDose cho sản phẩm có diện tích bề mặt tăng tạo điều kiện cho viên rã nhanh và phân tán nhanh khi đặt trên lưỡi Hiện nay, trên thị trường có sản phẩm sử dụng kỹ thuật FlashDose như thuốc giảm đau Ralivia (chứa hydrochloric! tramadol) [32], [50]

*1* Kỹ thuật FlashTab

Kỹ thuật FlashTab sử dụng công nghệ biển đổi viên để bào chế viên rã nhanh Dược chất được phân tán vào viên FlashTab dưới dạng vi tinh thể, sau đó bào chế các tiểu phân dược chất từ các hạt vi tinh thể bằng phương pháp giọt tụ (coacervation) hay vi kết nang, tạo hạt với tá dược và nén thành viên [32], [50]

*t* Kỹ thuật NanoCrystal

Kỹ thuật này bào chế và cải thiện đặc tính của viên rã nhanh Các tiểu phân nano dược chất được bào chế bằng cách nghiền ẩm Keo tinh thể nano của dược chất và tá dược phối hợp với chất ổn định GRAS, sau đó đông khô, kết quả viên rã trong vài giây Kỹ thuật này phù hợp với dược chất có độ tan kém và áp dụng cho các dạng bào chế dùng ngoài và phun mù [32], [50]

Ngoài ra còn có các kỹ thuật khác như Fastcaps, Fentanyl Oralet, Lyoc, Frosta, AdvaTab, OraQuick, Quick-Dis, EFVDAS, Fast Melt, M ultiflash [32], [50]

1.2.3 Tính chất của viên hòa tan nhanh

Thiết kế công thức và chất lượng của viên được quyết định bởi tính chất lý hóa của hỗn hợp pha trộn Rất nhiều công thức và các quy trình khác nhau liên quan đến từng bước trong quá trình bào chế và đều ảnh hưởng đến tính chất của sản phẩm

a Thể tích rỗng

Thể tích các khoảng trống (V) được tính bởi công thức: V = v b- Vp

Trong đó: v b: Thể tích biểu kiến (thể tích trước khi gõ)

1.2.4 Đánh giá viên hòa tan nhanh

a Độ dày viên

Độ dày viên là tính chất quan trọng trong tái sản xuất và tính toán sử dụng trang thiết bị, được xác định bằng cách: lấy mười viên bất kỳ và ghi lại độ dày viên bằng dụng cụ đo lường [33]

b Đồng đều khối lượng

Thử 20 viên bất kỳ, xác định khối lượng riêng từng viên và khối lượng trung bình viên Không quá 2 viên có độ lệch vượt quá giới hạn cho phép và không được

có viên nào gấp đôi giới hạn đó [1], [36]

c Thời gian rã

Sử dụng 6 viên với thiết bị đặc biệt, chưng cất nước ỏ' 37° c ± 2° c được sử dụng như là môi trường hòa tan Viên đạt yêu cầu nếu 6 viên rã hết và không được còn cặn trên mặt lưới của dĩa đậy, nếu còn cặn thì chỉ là khối mềm không có nhân khô

sờ thấy được [1], [36]

Kakutani và các cộng sự đã nghiên cứu một phương pháp đo độ rã mới (phương pháp KYO) qua 2 giai đoạn: mẫu viên được đo độ thấm nước trước, sau đó xác định độ

rã bằng cách sử dụng 2 trọng lượng đặt trên bề mặt viên [23]

(i Thời gian thấm ướt

Thời gian thấm ướt rất quan trọng để đánh giá độ rã của viên Thời gian thấm ướt giảm biểu thị sự tan rã nhanh hơn của viên

- Xác định thời gian thấm ướt: Dùng 5 tờ giấy lụa tròn, đường kính 10cm và đặt vào một đĩa petri đường kính 10cm Thêm 10ml dung dịch thuốc nhuộm eosin 0,05% trong nước Đặt cấn thận một viên lên bề mặt giấy Thời gian qui định cho dung dịch thuốc nhuộm xuất hiện toàn bộ bề mặt của viên là thời gian thấm ướt Thí nghiệm được lặp lại 6 lần và lấy kết quả trung bình [49], [53]

e Độ bỏ’

Cho các viên đã cân khối lượng trước vào trống quay Trốne quay gồm có các hốc nhựa và quay ở tốc độ 25 rpm, viên được quay trong 4 phút Kết thúc thử nghiệm, lấy viên ra, lau bụi và cân lại khối lượng, việc mất khối lượng các viên là phép đo độ bở và được biểu thị bằng công thức:

% đ ộ b ở = k h ố i lư ợ n g m ấ t đ i/ k h ố i lư ợ n g b an đầu X 100 [47]

g Độ cứng viên

Độ cứng của viên có ý nghĩa rất quan trọng liên quan đến quá trình đóng gói và bảo quản viên, được tính bằng công thức: T = 2F / Tidh

Trong đó T: độ cứng của viên (N/cm2)

d, h: đường kính và bề dày của viên (cm)

F: lực gây vỡ viên (N), xác định bằng thiết bị đo lực gây vỡ viên [14],

/i Đánh giá thời gian phân tán in vitro

Cho viên vào cốc chứa dung dịch đệm pH thích hợp Các viên từ mỗi mẻ được lựa chọn ngẫu nhiên và xác định thời gian phân tán in vitro

/ Đánh giá độ on định

Các viên hòa tan nhanh được đóng gói trong bao bì phù hợp và bảo quản dưới điều kiện sau trong khoảng thời gian quy định cho các nghiên cứu cấp tốc: 40 ± 1° C;

50 ± 1°C; 60 ± 1°C; 37 ± l° C v à độ ẩm 7 5 % ± 5%

Viên được lấy ra sau thời gian 15 ngày và đánh giá các tính chất (cảm quan, độ cứng, độ bở, độ tan rã, độ hòa tan, hàm lượng dược chất ) Sau đó tính toán để xác định động học của sự chuyển hóa Các dữ liệu thử độ ổn định cấp tốc được tính theo phương trình Arrhenius để xác định hạn dùng ở 25°c.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIÉT BỊ

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1 Nguyên liệu dùng trong thực nghiệm

STT Nguyên liệu và hóa chât Nguôn gôc rri • ^ Tiêu chuân1 /V*>

2.1.2 Thiết bị

+ Cân kỹ thuật Sartorius TE 212

+ Cân xác định độ ẩm Sartorius MA-30

+ Cân phân tích Precisa XB220 A

+ Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan

+ Hộp trộn lập phương

+ Máy nhào ERWEKA

+ Máy tạo hạt ERWEKA

+ Máy dập viên tâm sai ERWEKA

+ Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA

+ Máy thử độ hoà tan ERWEKA DT 600

+ Máy đo quang phổ U- 1800 (Hitachi)

+ Máy đo độ mài mòn, độ bở

+ Máy siêu âm LC 60H

+ Rây các cỡ 0,125; 0,2; 0,8; 1,0 mm

+ Tủ sấy Memmert, tủ vi khí hậu Climacell Pharma Test

+ Dụng cụ định lượng C 0 2 giải phóng

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨƯ

+ Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin ở quy mô phòng thí nghiệm

+ Theo dõi sơ bộ độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu

+ Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.3.1 Bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin inaleat

a Lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế

Qua tham khảo các tài liệu và khảo sát sơ bộ, chúng tôi tiến hành bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniram in m aleat 4mg với các thành phần ban đầu như sau:

- Điều kiện môi trường bào chế:

+ Nhiệt đ ộ :2 5 °-3 1 °c

+ Đ ộ ẩm : 4 0 - 5 5 %

b Các phương pháp đánh giá chất lượng viên nghiên cứu

♦> Đánh giá độ rã của viên

Thử theo DĐVN IV (phụ lục 1.20): Cho một viên vào cốc chứa 200ml nước ở

15°c đến 25°c, phải có nhiều bọt khí bay ra Viên được coi là rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước, không còn các hạt kết vón Thử với 6 viên, chế phẩm đạt yêu cầu phép thử nếu mỗi viên rã trong vòng 5 phút [3]

Tiến hành trên máy xác định độ mài mòn, độ bở Pharma Test

Lấy khoảng 10 viên nén, rây sạch bụi bám trên viên, cân chính xác khối lượng (a gam), cho vào máy quay 100 vòng, lấy viên ra rây sạch bụi và cân lại (b gara)

Mức độ mài mòn, độ bở là % khối lượng bị mất đi so với khối lượng ban đầu

Độ mài mòn, độ bở được tính theo công thức:

a - b

a

(4): Õng thủy tinh có chia vạch

2

5 (5): Phễu thủy tinh 150ml (dụng cụ

có mặt thoáng lớn)(6): Ống cao su(7): ống thủy tinh không chia vạch

6

Hình 2.1 Sơ đồ các dụng cụ định lượng c o 2 giải phóng

Lắp bộ dụng cụ như hình 2.1 và tiến hành thí nghiệm như sau:

- Mở van (3) ở vị trí a, b, c để toàn bộ hệ thống thông với khôns, khí bên ngoài

- Cân chính xác khoảng 1/4 viên mẫu thử (mc) cho vào bình (2) đã sấy khô

- Cho khoảng 30ml nước cất vào b ìn h (1) Đậy nút kín

- Rót 200ml nước đã hòa tan lOOmg natri bicarbonat vào phễu (5) Điều chỉnh phễu (5) cho đến khi mực nước tại ống (4) dừng ở vạch số 0

- Tiến hành kiểm tra độ kín của hệ thống bằng cách đóng van (3) ở vị trí a, c Hạ thấp phễu (5) xuống dưới vạch 0 khoảng 3cm, giữ nguyên trong 2 phút, nếu mực nước ở ống (5) không thay đối nghĩa là hệ thống đã kín

- vẫn hạ thấp phễu (5), mở khóa bình gạn (1) để tạo áp suất giúp nước từ bình ( 1) chảy vào bình (2)

- Mực nước trong ống (4) sẽ bị đấy xuống Di chuyến phễu (5) lên xuống sao cho mực nước tại ống (4) và phễu (5) bằng nhau Ket thúc quá trình, đọc so ml thể tích CO2 thoát ra tương ứng với thể tích nước đã giảm tính từ vạch số 0 [13]

Công thức tính % lượng C 0 2 íhoát ra:

V

% C 0 2 — - -X 100 mc = khôi lượng viên mâu thử đã cân (g)

111 c x ^ v tt = thể tích C 0 2 thoát ra (ml)

Thử theo USP 32 [47] trên máy thử độ hòa tan với các thông số:

Môi trường hòa tan : 500ml dung dịch HC1 0 ,0 IN

- Cno 500ml dung dịch HC1 0 ,0 IN vào cốc thử

- Đe môi trường ổn định nhiệt độ

- Cân 3 viên cho vào cốc thử

- Hút 10ml môi trường thử ra sau mỗi khoảng thời gian 2 phút, lọc qua màng lọc

có kích thước lỗ lọc 0,45 |im và đo mật độ quang của dung dịch ở bước sóng 265nm Bổ sung môi trường để giữ thể tích không đổi

Mầu trắng: Dung dịch HC1 0,0 IN

Mau chuẩn: Nồng độ tươne ứng với nồng độ của môi trường hòa tan khi viên hòa tan dược chất hoàn toàn (24 |ag/ml trong dung dịch HC1 0,0IN)

• Công thức tính tỷ lệ phần trăm clorpheniramin hòa tan theo thời gian:

* Nồng độ clorpheniramin chưa hiệu chỉnh ở lẩn hút thứ n:

^no—

Do

Trong đó:

Dno: Mật độ quang của dung dịch thử

C0: Nồng độ dung dịch chuấn (ịig/ml)

D0: Mật độ quang của dung dịch chuẩn

* Nồng độ clorpheniramin trong mẫu thử tại lần hút thứ n được hiệu chỉnh theo công thức Nelson:

m0: Hàm lượng clorpheniramin trong mẫu (mg)

mtt: Khối lượng viên lý thuyết (mg)

mtt: Khối lượng viên thực tế (mg)

- Số liệu được xử lý trên máy tính với sự trợ giúp của phần mềm Excel

- Yêu cầu: ít nhất 90% dược chất được hòa tan hoàn toàn trong 5 phút

Từ kết quả thu được lập đường biểu diễn mối quan hệ giữa tỷ lệ phần trăm dược chất hòa tan theo thời gian của mỗi công thức viên

* Phương pháp đo đô hấp thu tử ngoai

Định lượng clorpheniramin bằng phương pháp so sánh độ hấp thụ tử ngoại của dung dịch thử và dung dịch chuẩn ở bước sóng 264nm [29]

* Mau thử: Nghiền khoảng 10 viên nén thành bột mịn, tính khối lượng trung bình viên (mtb), cân chính xác một lượng bột tương ứng khoảng 4m^ CPM (mt) cho vào bình định mức 200ml, thêm 2ml dung dịch acid hydrocloric loãng và một ít

nước, lắc để hòa tan CPM, sau đó cho nước vùa đủ đến vạch, lắc đều, lọc.

* Mau chuẩn: Cân chính xác khoảng 200mg clorpheniramin chuẩn, hòa tan bằng dung dịch HC1 0,02N trong bình định mức 100ml, thêm HC1 0,02N vừa đủ đến vạch, lắc đều Lọc bỏ 30ml dịch lọc đầu, sau đó hút chính xác lm l dịch lọc chuyển vào bình định mức 100ml, thêm HC1 0,02N vừa đủ đến vạch, lắc đều

Tiến hành đo mật độ quang của mẫu chuẩn và mẫu thử tại bước sóng 264nm, dung dịch HC1 0,02N làm mẫu trắng Hàm lượng CPM được tính theo công thức:

Dt X m c X m tb

D c X m t X B

Dt: Mật độ quang của dung dịch thử

Dc: Mật độ quang của dung dịch chuẩn

mc: Khối lượng CPM chuẩn cân để định lượng (mg)

mlb: Khối lượng trung bình viên

mt: Khối lượng mẫu thử đem định lượng

B: Hàm lượng CPM trong mỗi viên theo lý thuyết (mg)

Ket quả là giá trị trung bình tính trên 3 lần thực nghiệm

Yêu cầu: Hàm lượng của clorpheniramin maleat C i6H 19C1N2 C4H4O4: từ 90,0 đến 110,0% so với lượng ghi trên nhãn

• Phương pháp HPLC

- Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao

- Cột sắc ký: C8 (150 X 4 ,6 m m , 5 |im )

- Detector u v , đo ở bước sóng 262nm

- Pha động: Acetonitril : dung dịch đệm phosphat pH 2,7 (25:75)

Cách pha dung dịch đệm phosphat pH 2,7: Cân 2,72g kali dihydrophosphat hòa tan trong 1000ml nước, thêm 3ml triethylamin, điều chỉnh đến pH 2,7 bang acid phosphoric đặc

- Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút

- Thể tích tiêm mẫu: 20 |il

- Dung môi pha mẫu: pha động

* Dung dịch chuẩn:

Cân chính xác khoảng 25,0 mg clorpheniramin maleat chuẩn (mc), hòa tan trong pha động, thêm pha động vừa đủ 50,0 ml Hút 2,0 ml dung dịch vừa pha trên, thêm pha động vừa đủ 25,0 ml Lọc qua màng lọc 0,45 |im

* Dung dịch thử:

Xác định khối lượng trung bình (mTB) của 10 viên, nghiền thành bột mịn Hòa tan một lượng bột viên tương ứng khoảng 4mg chlorpheniramin maleat trong pha động, thêm pha động vừa đủ 100,0ml Lọc qua giấy lọc, bỏ dịch lọc đầu, sau đó lọc qua màng lọc 0,45 ị.im

Tiến hành sắc ký các duns dịch trên trong điều kiện sắc ký đã chọn [ố]

Hàm lượng; clorpheniramin maleat có trong mẫu thử X (mg/viên) được tính theo công thức:

ST X Cc X m c X m TB X 2 X 100

X = -

-Sc X m T X 50 X 25

Trong đó: ST, Sc: diện tích pic của dung dịch mẫu thử và mẫu chuẩn

Cc, mc: hàm lượng chuấn và khối lượng chuấnmTB, mT: khối lượng trung bình viên và khối lượng bột viên của mẫu thử

Theo nguyên tắc thử độ đồng đều hàm lượng trong D Đ V N IV (phụ lục 11.2)

2.3.2 Theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế

- Để theo dõi độ ổn định, các mẫu viên được đóng gói trong 2 loại bao bì:

+ Tuýp polyme có nút chứa chất hút ẩm

+ Tuýp nhôm có nút chứa chất hút ẩm

-B ảo quản trong 2 điều kiện:

độ cứng, độ hòa tan, lượng C 0 2 giải phóng, hàm lượng CPM theo các phương pháp

ở phần b, mục 2.3.1 Đánh giá trên cơ sở đối chiếu với các kết quả đã khảo sát ngay sau khi bào chế

2.3.3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng

Dự thảo xây dựng tiêu chuẩn cơ sở gồm các nội dung:

a Yêu cầu kỹ thuật

• C ô n g th ứ c ch o đ ơ n v ị th à n h p h ẩ m , y ê u cầu tiê u c h u ẩ n đối v ớ i n g u y ê n liệu

• Chất lượng thành phấm: Viên đạt các chỉ tiêu theo yêu cầu về

+ Hình thức: Viên màu trắng, hình trụ, không bị bong mặt hay sút mẻ

+ Độ rã: Không quá 5 phút

+ Độ cứng: Từ 27-32 kP

+ Độ hòa tan: Trên 90% dược chất được hòa tan trong 5 phút

+ Hàm lượng clorpheniramin maleat: từ 90,0 đến 110,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn

+ Độ đồng đều hàm lượng: Viên phải đạt độ đồng đều hàm lượng

b Phương pháp thử

Xây dựng phươna, pháp thử dựa vào các chỉ tiêu đã đánh giá ở phần b, mục2.3.1, gồm các chỉ tiêu: tính chất, định tính, độ rã, độ bền cơ học, định lượng, đồng đều hàm lượng

c Đóng gói, ghi nhũn và bảo quản

Dựa vào kết quả sơ bộ theo dõi độ ổn định, đưa ra yêu cầu về bao bì và điều kiện bảo quản

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN cứu

3.1 Kết quả khảo sát các điều kiện định lirọng bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại

3.1.1 Phổ hấp thụ của dung dịch clorpheniraniin maleat

Theo USP 32 [47] và dược điển Trung Quốc [29], để định lượng clorpheniramin maleat (CPM) trong chế phẩm bào chế, dùng phương pháp đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 264 nm Đe kiểm tra lại bước sóng tại đó xuất hiện đỉnh hấp thụ cực đại của CPM, tiến hành pha dung dịch CPM có nồng độ 20 |ig/ml trong HCl

0 ,0 IN và quét phổ hấp thụ của dung dịch trong khoảng bước sóng 200 - 400 nm Kểt quả trình bày trong hình 3.1

300

W avelength (nm)

G ra p h 1 - s a m p le l X: , Y:

Hình 3.1 Phổ hấp thụ của clorpheniramin trong (lung dịch HCỈ 0,0IN

• Nhận xét: Từ hình 3.1, ta thấy tại bước sóng 264 nm, dung dịch CPM có một đỉnh hấp thụ cực đại Do đó bước sóng 264 nm được chọn đe khảo sát khoảng nồng

độ tuyến tính của dung dịch CPM trong dung dịch HC1 0 ,0 IN

3.1.2 Xác định khoảng nồng độ tuyến tính của dung dịch clorpheniramin maleat tại bưóc sóng cực đại

Để khảo sát sự phụ thuộc tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ CPM trong dung dịch HC1 0 ,0 IN, chúng tôi pha dãy dung dịch CPM chuẩn có nồng độ 8, 16,

20, 24, 28, 32 và 36 |!g/ml Đo mật độ quang ở bước sóng 264 nm Ket quả được trình bày trong bảng 3.1 và hình 3.2

Bảng 3.1 Mật độ quang của (lung dịch clorpheniramin

Đe chọn bước sóng làm việc của detector, chúng tôi pha dung dịch CPM có nồng

độ 40 |ig/ml trong pha động (acetonitril : dung dịch đệm phosphat pH 2,7 (25:75))

và quét phổ UV-VIS của dung dịch trong khoảng bước sóng 200 - 400nm thu được phổ như hình 3.3

Hình 3.3 Phổ hấp thụ của clorpheniramin trong pha động