Nghiên cứu bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B ộ Y Tẫ TRNG I HC DC H NI ô • CAO THỊ THU HƯƠNG ■ NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN PHÂN TÁN SỦI BỌT CLORPHENIRAMIN LUẬN VĂN THẠC SỸ D ợ ■ ■ ả c HỌC ■ CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm Bào chế MÃ SỔ: 60.73.01 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Văn Long TRƯỜNG ĐH DƯỢC HẰ NỘĨ T H Ư V IỆ N Ngày tháng .k ? năm ^ So DKCB: Ú rj M Qữũ.SắA HÀ NỘI 2010 MỜ3 @ẢJtl ƠQl Luận văn thực hồn thành mơn Bào chế - Trưòng đại học Dược Hà Nội thời gian từ tháng 3/2010 đến tháng 10/2010 Trong thời gian thực luận văn, tơi nhận hướng dân tận tình thầy cô giáo, kỹ thuật viên môn Bào chế Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc chân thành đến PGS TS Nguyễn Văn Long, người thầy dành nhiều thời gian tâm huyết hướng dẫn nghiên cứu, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn thây cô giáo, kỹ thuật viên mơn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tơi xỉn cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học, tồn thầy giáo trưòng bạn bè giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi truyền đạt kiến thức cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu trường Hà Nội, tháng 10 năm 2010 Học viên Cao Thị Thu H ương MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN Đề Chương Tổ NG QUAN 1.1 Vài nét clorpheniramin maleat 1.1.1 Công thức cấu tạo danh pháp 1.1.2 Tính chất lý hoá độ ổn định 1.1.3 Phương pháp định lượng 1.1.4 Một số cơng trình nghiên cứu dạng bào che giải phóng nhanh clorpheniramin 1.2 Phương pháp bào chế đánh giá viên hòa tan nhanh 1.2.1 Dược chất viên hòa tan nhanh 1.2.2 Phương pháp bào chế viên hòa tan nhanh 1.2.3 Tính chất viên hòa tan nhanh 18 1.2.4 Đánh giá viên hòa tan nhanh 18 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHư NG PHÁP NGHIÊN c ứ u 21 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 21 2.1.1 Nguyên vật liệu 21 2.1.2 Thiết bị 22 2.2 Nội dung nghiên cứu 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 22 2.3.1 Bào chế viên phân tán bọt clorpheniramin maleat 22 2.3.2 Theo dối độ ổn định mẫu viên bào chế 28 2.3.3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng 29 Chương Kế T QUẢ NGHIÊN c ứ u 30 3.1 Kết khảo sát điều kiện định lượng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại 30 3.1.1 Phố hấp thụ dung dịch clorpheniramin maleat 30 3.1.2 Xác định khoảng nồng độ tuyến tính dung dịch clorpheniramin maleat bước sóng cực đại 30 3.2 Kết khảo sát điều kiện định lưọ'ng phương pháp HPLC 31 3.2.1 Phổ hấp thụ dung dịch clorpheniramin maleat 31 3.2.2 Xác định khoảng tuyến tính diện tích pic nồng độ 32 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng thành phần cơng thức đến tốc độ giải phóng clorpheniramin khỏi viên 32 3.3.1 Ảnh hưởng tá dược sủi bọt 33 3.3.2 Ảnh hưởng tá dược siêu rã 37 3.3.3 Ảnh hưởng phối hợp acid 44 3.3.4 Ảnh hưởng tá dược độn 46 3.3.5 Ảnh hưởng tá dược trơn 47 3.3.6 Ảnh hưởng tá dược dính 50 3.4 Kết khảo sát ảnh hương yếu tố kỹ thuật đến tốc độ giải phóng clorpheniramin khỏi viên 52 3.4.1 Ảnh hưởng nhiệt độ sấy 52 3.4.2 Ảnh hưởng phương pháp tạo hạt 53 3.5 Bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin 54 3.5.1 Công thức bào chế 54 3.5.2 Quy trình bào chế 55 3.5.3 Đánh giá chất lượng sản phẩm 55 3.6 So’ đánh giá độ ổn định viên 56 3.6.1 Hình thức viên 56 3.6.2 Độ rã độ cứng 56 3.6.3 Lượng C giải phóng 57 3.6.4 Hàm lượng dược chất độ đồng hàm lượng 58 3.6.5 Độ hoà tan 58 Chương 4: BÀN LUẬN 59 4.1 công thức bào chế 59 4.2 quy trình bào chế 61 4.3 độ ổn định 63 KÉT LUẬN VÀ KIÉN NGHỊ 64 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, • • CHỮ VIẾT TẮT CCS Croscarmelose sodium (Natri croscarmelose) CP Crospovidon CPM Clorpheniramin maleat CTPT Công thức phân tử DĐ V N IV Dược điên Việt Nam IV HPLC High performance liquid chromatography (Săc ký lỏng hiệu cao) KLPT Khôi lượng phân tử NLS Natri lauryl sulfat PEG 6000 Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SSG Sodium starch glycolate (Natri starch glycolat) TD Tá dược TDSR Tá dược siêu rã USP The United States Pharmacopoeia (Dược điên Mỹ) Vđ Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1: Nguyên liệu dùng thực nghiệm 21 Bảng 3.1: Mật độ quang dung dịch clorpheniramin 31 Bảng 3.2: Kết khảo sát độ tuyến tín h 32 Bảng 3.3: Công thức viên với tá dược acid, kiềm khác n h a u 34 Bảng 3.4: Công thức viên với tỷ lệ acid, kiềm khác n h a u 36 Bảng 3.5: Công thức viên sử dụng tá dược rã n g o i 38 Bảng 3.6: Độ hoà tan CPM viên nén dùng tá dược rã 39 Bảng 3.7: Công thức viên sử dụng tá dược rã tro n g 40 Bảng 3.8: Độ hoà tan CPM viên nén dùng tá dược rã 41 Bảng 3.9: Công thức viên sử dụng tá dược rã trong, rã n g o i 42 Bảng 3.10: Độ hoà tan CPM viên nén kết hợp tá dược rã rã 43 Bảng 3.10: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác n h a u .48 Bảng 3.11: Công thức viên kết hợp acid 45 Bảng 3.12: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác 47 Bảng 3.13: Độ hoà tan CPM viên sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác 47 Bảng 3.14: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác 48 Bảng 3.15: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược dính khác n h a u .51 Bảng 3.16: Công thức viên bào chế hai phương p h p 54 Bảng 3.17: Công thức viên phân tán sủi bọt clorpheniram in 55 Bảng 3.18: Đánh giá chất lượng viên phân tán sủi bọt clorpheniram in 56 Bảng 3.19: Hàm lượng CPM sau tháng hai điều kiện bảo quản 58 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỊ THỊ • • Trang H ình 2.1 Sơ đồ dụng cụ định lượng C giải phóng 24 H ình 3.1: Phổ hấp thụ clorpheniramin dung dịch HC1 0,0IN 30 H ình 3.2: Đồ thị biểu thị mối quan hệ mật độ quang nồng đ ộ 31 H ình 3.3: Phổ hấp thụ clorpheniramin pha đ ộ n g .31 H ình 3.4: Đồ thị biểu thị mối quan hệ diện tích pic nồng đ ộ 32 H ình 3.5: Đồ thị hoà tan CPM viên dùng acid, kiềm khác n h a u .35 H ình 3.6: Biểu đồ so sánh độ rã viên CPM công thức viên dùng acid kiềm khác n h a u 35 H ình 3.7: Đồ thị hồ tan CPM viên nén sử dụng tỷ lệ acid, kiềm khác n h a u .36 Hình 3.8: Biểu đồ so sánh độ rã viên nén CPM sử dụng tỷ lệ acid, kiềm khác n h a u .37 Hình 3.9: Biểu đồ so sánh độ rã viên nén CPM công thức viên sử dụng tá dược rã n g o i 39 Hình 3.10: Biểu đồ so sánh độ rã viên nén CPM công thức viên dùng tá dược rã tro n g 41 H ình 3.11: Biểu đồ so sánh độ rã viên nén CPM công thức viên kết hợp tá dược rã rã n g o i 44 Hình 3.12: Đồ thị hồ tan CPM viên nén kết hợp a c id 45 Hình 3.13: Biểu đồ so sánh độ rã viên nén CPM công thức viên kết hợp a c id 46 Hình 3.14: Biểu đồ so sánh độ rã viên nén CPM công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác n h a u 48 H ình 3.15: Đồ thị hoà tan CPM viên sử dụng tá dược trơn khác n h a u 49 Hình 3.16: Biếu đồ so sánh độ rã viên nén CPM công thức viên sử dụng tá dược trơn khác n h a u 50 Hình 3.17: Đồ thị hoà tan CPM viên sử dụng tỷ lệ tá dược dính khác n h a u 51 H ình 3.18: Đồ thị hồ tan CPM viên sấy nhiệt độ khác n h a u .52 H ình 3.19: Biểu đồ so sánh độ rã viên nén CPM công thức viên sấy nhiệt độ khác n h a u .53 Hình 3.20: Biểu đồ so sánh độ rã viên phân tán sủi bọt CPM sau tháng hai điều kiện bảo quản 57 Hình 3.21: Biểu đồ so sánh lực gây vỡ viên phân tán sủi bọt CPM sau tháng hai điều kiện bảo q u ả n 57 Hình 3.22: Biểu đồ so sánh lượng C giải phóng sau tháng hai điều kiện bảo q u ả n 58 ĐẶT VẤN ĐÈ N gày nay, xu hướng bào chế dạng thuốc rắn rã nhanh, hoà tan nhanh nghiên cứu phát triển rộng rãi giới nước với nhiều dạng thuốc viên nén rã nhanh, viên hồ tan nhanh dịch tiêu hố, viên sủi bọt, viên nén phân tán nhanh m iệ n g T rong đó, viên sủi bọt thích họp cho bệnh nhân khó nuốt viên nén (phần lớn gặp người già trẻ em) làm giảm kích ứng niêm mạc m ột số dược chất M ặt khác, chúng làm tăng sinh khả dụng cho m ột số viên nén dược chất giải phóng, hồ tan sẵn trước uống C lorpheniram in m ột kháng histam in sử dụng nhiều điều trị với nhiều dạng bào chế khác nhau, khoá luận tốt nghiệp trước đây, bào chế viên nén clorpheniram in rã nhanh đắng Với m ong m uốn phát triển thêm m ột dạng bào chế khác dược chất phát huy ưu điểm viên sủi bọt (thích hợp cho bệnh nhân khó nuốt viên nén, tăng sinh khả dụng thuốc hòa tan sẵn trước uống với lượng nước lớn nên qua dày nhanh khí C tạo làm tăng nhu động ruột nên làm tăng khả hấp thụ thuốc), thực đề tài: “N ghiên cứu bào ch ế viên p h ân tán sủ i bọ t clorpheniram in” với m ục tiếu sau: X ây dựng công thức quy trình bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniram in quy m phòng thí nghiệm 26 Mohapatra A et al (2008), “Formulation, development and evaluation of patient friendly dosage forms o f metformin, part-III: Soluble effervescent tablets”, Asian J Pharm., July-September, p 177-181 27 Nagendrakumar D et al (2009), “Fast dissolving tablets of fexofenadine HC1 by effervescent method”, Ind J Pharm Sci., 71, 2, p 116-119 28 Patel D M et al (2008), “Optimization of fast dissolving etoricoxib tablets prepared by sublimation technique”, Ind J Pharm Sci., 70, 1, p 71-76 29 Pharmacopoeia o f the People s Republic o f China, (2005), English 30 Pokharkar V et al (2009), “Ternary complexation of carvedilol, [3-cyclodextrin and citric acid for mouth-dissolving tablet formulation”, Acta Pharm 59, p 121132 31 Rao M K et al (2010), “Design and characterization of mouth dissolving tablets o f zidovudine by using superdisintegrant and solubilizing agent” J Pharm Res., 3, 8, p 1764-1768 32 Reddy D et al (2009), “Rapidly disintegrating oramucosal drug delivery technologies”, Pharm Dev Tech., 14, 6, p 588-601 33 Rowe c R et al (2006), “Hand book o f pharmaceutical excipients” 34 S Bandari et al (2008), “Orodispersible tablets: An overview”, Asian J Pharm., January, p 2-11 35 Setty c M K et al (2008), “Development o f fast dispersible aceclofenac tablets: Effect of functionality of superdisintegrants”, Ind J Pharm Sci., 70, 2, p 180-185 36 Sharma s (2007), “Fast dissolving tablet: The future of compaction”, Pharmainfo net., 5,2 37 Sharma s (2008), “New generation of tablet: Fast dissolving tablet”, Pharmainfo n e t, 6, 38 Shirsand s B et al (2009), “ Design of fast dissintegrating tablets of prochlorperazine maleate by effervescence method”, Ind J Pharm Sci., 71, 4, p 447-451 39 Shirsand s B et al (2009), “Plantago ovata mucilage in the design of fast disintegranting tablets”, Ind J Pharm Sci., 1, 2, p 41-44 40 Shishu et al (2007), “Preparation of tablets rapidly disintegrating in saliva containing bitter taste-masked granules by compression”, Ind J Pharm Sci., p 80 - 84 41 Soliman 1.1, et al (2010), “Formulation and stability study of chlorpheniramine maleate nasal gel”, Pharm Dev Tech., 15, 5, p 484-491 42 Subramanian s et al (2010), “Formulation and evaluation of cetirizine dihydrochroride orodispersible tablet”, Pak J Pharm Sci., 23, 2, p 232-235 43 Swamy, et al (2009), “Preparation and evaluation of orodispersible tablets of pheniramine maleate by effervescent method”, Ind J Pharm Sci., 71, 2, p 151154 44 Tadros I M (2010), “Controlled-release effervescent floating matrix tablets of ciprofloxacin hydrochloride: Development, optimization and in vitro-in vivo evaluation in healthy human volunteers”, Eur J Pharm., Biopharm., 74, p 332339 45 Takuma K et al (2008), “Development of novel fast-disintegranting tablets by direct compression using sucrose stearic acid ester as a disintegrantion - accelerating agent”, Chem Pharm Bull., 56, 10, p 1384-1388 46 Tas Cetin et al (2004), “In vitro and in vivo permeation studies of chlorpheniramine maleate gels prepared by carbomer derivatives”, Drug Dev Ind Pharm., 30, 6, p 637 - 647 47 The United States Pharmacopoeia 32 (2009) 48 Troy Purvis et al (2007), “Rapidly dissolving repaglinide powders produced by the ultra-rapid freezing process”, AAPS Pharm Sci Tech., 8, 3, article 58 49 Vora N et al (2008), “Preparation and optimization of mouth/orally dissolving tablets using a combination of glycine, carboxymethyl cellulose and sodium alginate: A comparison with superdisintegrants”, Pharm Dev Tech., 13, p 233243 50 Wagh A M et al (2010), “Techniques used in orally disintegrating drug delivery system”, Int J Drug Del., 2, p 98-107 51 Y Ashish Pawar et al (2010), “Solubility enhancement of aceclofenac by solvent deposition method and formulation of mouth dissolving table”, J Pharm Res., 3, 8, p 1941-1942 52 Y Okuda et al (2009), “A new formulation for orally disintegrating tablets using a suspension spray-coating method”, Int J.Pharm., 382, p 80-87 53 Yu Deng-Guang et al (2009), “Novel oral fast-disintegrating drug delivery devices with predefined inner structure fabricated by three-dimensional printing”, J Pharm Pharmacol., 61, p 323-329 54 Zade p s et al (2009), “Formulation, evaluation and optimization of fast dissolving tablets containing tizanidine hydrochloride”, Int J Pharm Res., 1,1, p 34 -42 55 Zhao N and Augsburger L L (2005), “Functionality comparison of classes of superdisintegrants in promoting aspirin tablet disintegration and dissolution”, AAPS Pharm Sci Tech, 6(4), article DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục So đồ giai đoạn bào chế viên phân tánsủi bọt CPM PL-1 1.1 Sơ đồ giai đoạn tạo hạt acid hạt kiềm riêng biệt PL-1 1.2 Sơ đồ giai đoạn tạo hạt c h u n g PL-2 1.3 Sơ đồ giai đoạn tạo hạt k h ô PL-3 Phụ lục sắc đồ định lượng c lo rp h e n ira m in PL-4 2.1 Sắc đồ định lượng clorpheniramin chuấn PL-4 2.2 Sắc đồ định lượng clorpheniramin mẫu thử sau bào chế PL-4 2.3 Sắc đồ định lượng clorpheniramin mẫu thử điều kiện thường sau tháng bảo q u ả n PL-5 2.4 Sắc đồ định lượng clorpheniramin mẫu thử điều kiện lão hoá cấp tốc sau tháng bảo q u ả n PL-5 Phụ lục Kết đánh giá độ hòa tan mẫu viên sau tháng bảo q u ả n PL-6 Phụ lục Đ ự thảo tiêu chuẩn CO' sỏ’ PL-7 PHỤ LỤC Sơ ĐỒ CÁC GIAI ĐOẠN BÀO CHÉ VIÊN PHÂN TÁN SỦI BỌT CPM 1.1 So đồ giai đoạn tạo hạt acid hạt kiềm riêng biệt Clorpheniramin Acid, TD độn, TD rã Dung dịch PVP/EtOH N ghiền Bột mịn ► Trộn Trộn Kiềm, TD độn, TD rã 1r Nhào ẩm Nhào ẩm Dung dịch PVP/EtOH * J Xát hạt 1r sấv hạt Rây lmm ° c /2040 phút 1r Sửa hạt Xát hạt Sấy hạt Sửa hạt >r Sấy khô 50°c, độ ẩm 1,5-2,5% Sấy khô 1r Chọn hạt Tá dược trơn, rã Rây ,l2 m m Rây 0,2mm Chọn hạt Trộn * Dập viên PL - Máy dập viên, chày 25mm, độ cứng 27-32 kP 1.2 So' đồ giai đoạn tạo hạt chung Rây lmm ° c /2040 phút Rây 0,8mm 50°c, độ ẩm 1,5-2,5% Rây 0,8mm Rây 0,2mm Máy dập viên, chày 25mm, độ cứng 27-32kP PL - 1.3 So đồ giai đoạn tạo hạt khô PL-3 PHỤ LỤC SẮC ĐÒ ĐỊNH LƯỢNG CLORPHENIRAMIN 2.1 Sắc đồ định lượng clorpheniramin chỉiấn Minutes 2.2 Sắc đồ định lucmg dorpheniramin mẫu thử sau bào chế PL-4 2.3 Sắc đồ định lượng clorpheniramin mẫu thử điều kiện thưòng sau tháng bảo quản 1000 ; 900 800 700 mAU 600 500 400 300 200 100 -100 10 Minutes 2.4 Sắc đồ định lượng clorpheniramin mẫu thử ỏ' điều kiện lão hoá cấp tốc sau tháng bảo quản 800 700 600 500 400 Z)