Nghiên cứu bào chế viên nang aspirin tan ở ruột

f BỘ Y TẾ ■"BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐẢO TẠO I Ể ' v! I TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI I ĐỔNG THỊ HOÀNG YẾN n g h i ê n c ứ u BÀO CH Ế v i ê n n a n g c ứ n g A Sp i r i n t a n Ở RUỘT CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ Dược PHẨM - BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 60 73 01 LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS NGUYỄN VĂN LONG HÀ NỘI - 2003 LỜI CẢM ƠN Với lòng trân trọng biết ơn sâu sắc xin chân thành cảm ơn : PGS TS Nguyễn Văn Long Người thầy tận tinh hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình thực đề tài Tôi củng xin bầy tỏ lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo, cô kỹ thuật viên Bộ mơn bào chế hết lòng giúp đỡ tạo điều kiện cho tơi hồn thành cơng trình tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học Bộ môn Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện cho tơi q trình học tập củng thực luận văn trường Cuối tơi xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè động viên giúp đỡ suốt trình học tập Hà nội ngày 20 tháng 12 năm 2003 Đồng Thị Hoàng Yến MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ Phần 1- TỔNG QUAN 1.1 Aspirin 1.1.1 Cấu trúc hoá học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Liều dùng 1.1.6 Tác dụng phụ 1.1.7 Các dạng bào chế aspirin 1.2 Thuốc nang 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Mục đích đóng thuốc vào nang 1.2.3 Ưu nhược điểm nang thuốc 1.2.4 Kỹ thuật bào chế nang cứng 1.3 Pellet 1.3.1 Ưu điểm 1.3.2 Hạn chế 11 1.3.3 Thành phần pellet 11 1.3.4 Các phương pháp bào chế pellet 12 1.3.5 Kiểm tra chất lượng pellet 14 1.4 Viên bao tan ruột 16 1.4.1 Mục đích chế tạo 16 1.4.2 Đặc điểm 16 1.4.3 Bao màng mỏng tan ruột 16 1.4.4 Kiểm tra màng mỏng bao tan ruột 17 1.4.5 Một số cơng trình nghiên cứu dạng bào chế kháng dịch vị 17 Phần - NỘI DUNG - NGUYÊN VẬT LIỆU -PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 21 2.1 Nội dung nghiên cứu 21 2.2 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu 22 2.3.1 Chế tạo pellet aspirin 22 2.3.2 Chế tạo pellet aspirin bao tan ruột 23 2.3.3 Khảo sát số đặc tính pellet aspirin pellet aspirin bao tan ruột 2.3.4 Chế tạo vỏ nang kháng dịch vị Phần - KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 3.1 Nghiên cứu bào chê pellet aspirin 23 26 27 27 3.1.1 Công thức phương pháp bào chế 27 3.1.2 Khảo sát số đặc tính pellet aspirin 32 3.2 Nghiên cứu bào chê pellet aspirin bao tan ruột 36 3.2.1 Nghiên cứu thành phần màng mỏng bao tan ruột 37 3.2.2 Chế dịch bao bao màng 38 3.2.3 Khảo sát số đặc tính pellet aspirin bao màng mỏng tan ruột 39 3.3 Bào chê viên nang aspirin bao tan ruột 42 3.4 So theo dõi độ ổn định 44 3.5 Xử lý vỏ nang kháng dịch vị 46 3.6 Bàn luận 51 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO 55 CÁC CHỮ VIẾT TẮT CAP Cellulose acetat phtalat DĐVN III Dược điển Việt Nam III EC Ethyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methylcellulose PVP Polyvinyl pyrolidon TKHH Tinh khiết hoá học TCCS Tiêu chuẩn sở ĐẶT VÂN ĐỂ • Trong năm gần thuốc nang ngày ý phát triển nang cứng nang mềm ép khuôn dạng thuốc có nhiều ưu điểm: dễ nuốt, tiện dùng, dễ sản xuất lớn đặc biệt sinh khả dụng cao, chịu ảnh hưởng yếu tố thuộc kỹ thuật sản xuất viên nén [1], [2] Aspirin dược chất sử dụng từ lâu để hạ sốt, chống viêm, giảm đau, tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu Gần đây, người ta phát thêm tác dụng dược lý có giá trị aspirin như: giảm ngưng kết tiểu cầu, chống viêm tắc tĩnh mạch huyết khối làm cho aspirin trở thành dược chất thay ngày dùng rộng rãi điều trị, phòng bệnh Aspirin kích ứng mạnh đường tiêu hố, nghiên cứu, sản xuất dạng viên nén bao màng mỏng tan ruột Tuy nhiên, điều kiện số sở sản xuất chưa thật tốt việc nghiên cứu xây dựng công thức viên nén có số hạn chế, q trình sản xuất bảo quản viên aspirin tan ruột gặp khơng khó khăn Hiện nay, giới Việt Nam, có nhiều cơng trình nghiên cứu, áp dụng phương pháp khác để chế tạo dạng thuốc tan ruột như: viên nang cứng, viên nang mềm bao màng mỏng tan ruột, viên nén, viên nang cứng chứa pellet, vi nang bao tan ruột Pellet dạng bào chế trung gian áp dụng nhiều sản xuất với mục đích: che dấu mùi vị khó chịu dược chất, giảm kích ứng dược chất sử dụng đường uống, hạn chế bay dược chất dễ bay hơi, bảo vệ dược chất tránh tác động yếu tố ngoại môi, hạn chế tương kỵ dược chất dược chất với tá dược, khắc phục tượng dồn liều, tượng viên không rã làm tăng sinh khả dụng dạng thuốc [6] t Với mong muốn nghiên cứu áp dụng dạng bào chế cho loại thuốc bao tan ruột để đảm bảo độ an toàn tăng sinh khả dụng thuốc tiến hành đề tài: “N g h iên cứu bào ch ế viên nang cứng a sp irin bao tan ru ộ t” với mục tiêu: Bào chế viên nang cứng aspirin bao tan ruột từ pellet Nghiên cứu lựa chọn tỷ lệ formaldehyd - ethanol thích hợp để xử lý vỏ nang kháng dịch vị Phần TỔNG QUAN 1.1 Aspirin 1.1.1 Cấu trúc hố học [17], [25] Cơng thức cấu tạo: COOH | ^ \ p O O C — CH3 Công thức phân tử: C9H80 Khối lượng phân tử: 180,2 Tên khoa học: Acid acetylsalicylic 1.1.2 Tính chất [9], [17], [25], [33] Aspirin tinh thể hình kim, hình vẩy hay bột kết tinh trắng, không mùi, vị chua, nhiệt độ nóng chảy khoảng 135°c Aspirin khó tan nước (lg 300ml nước), dễ tan dung dịch kiềm nhiều dung môi hữu như: ethanol (lg 5ml), ether cloroform Aspirin có pKa = 3,6 25°c Độ tan aspirin nước thay đổi theo nhiệt độ trình bày bảng 1.1 Bảng 1.1 Ảnh hưởng nhiệt độ đến độ tan aspirin Nhiệt độ (t°C) Độ tan (g/ml) 25 300 37 100 100 33 Đô ổn đinh í 171, /2 ỉ, i 331 Aspirin ổn định khơng khí khơ, dễ bị thuỷ phân môi trường nước đặc biệt môi trường kiềm thành acid acetic acid salicylic Aspirin dẫn chất phenyl ester, ester thơm có nhóm không bền nên dễ xảy phản ứng thuỷ phân vận chuyển acyl Aspirin bị thuỷ phân nhóm ester xúc tác acid base Trong môi trường acid, mức độ thuỷ phân nhóm ester tăng lên thêm proton vào nguyên tử oxy nhóm carbonyl gây nên tượng phân cực công từ phân tử nước vào trung tâm nucleophilic carbon nhóm carbonyl, tạo thành acid salysilic Ngược lại, xúc tác kiềm, ion OH công trực tiếp vào trung tâm nucleophilic gây nên phân tách nhóm ester tạo thành sản phẩm thủy phân acid salisylic Acid salicylsalicylic acid acetylsalicylsalicylic sản phẩm phân hủy aspirin sản phẩm thủy phân tự phản ứng với phản ứng ester hóa từ nhóm acid carboxylic aspirin acid salicylic với nhóm hydroxyl acid salicylic COOH COOH Thuỷ phân Aspirin PO O H Acid acetylsalicylsalicylic Acid salicylic COOH A cid salicylsalicylic Hình 1.1 Phản ứng thủy phân aspirin xúc tác acid kiềm Tốc độ thuỷ phân aspirin xảy nhanh trình bào chế bảo quản nhiệt độ cao nhiệt độ bình thường Ngồi ra, phản ứng thuỷ phân aspirin chịu ảnh hưởng pH môi trường Nghiên cứu ảnh hưởng pH đến thuỷ phân aspirin nhiệt độ 25 °c cho thấy: tốc độ thuỷ phân aspirin tăng lên môi trường pH < pH > 9, aspirin bền vững pH = 2,5 Quá trình thủy phân không thay đổi khoảng pH - 9, pH = số tốc độ thuỷ phân 3,7.10"6 s"1 1.1.3 Dược động học [9], [11] Hấp thu: Aspirin hấp thu tốt qua đường tiêu hố, sau uống khoảng 30 phút có tác dụng đạt nồng độ tối đa máu sau Ở pH dày, dẫn xuất salicylic bị ion hoá nên dễ khuếch tán qua màng, hấp thu tương đối nhanh vào máu thuỷ phân thành acid salicylic Phân bố: Aspirin gắn với protein huyết tương 70 - 80% Thuốc phân bố tới hầu hết mô, qua hàng rào máu não qua thai Chuyển hoá: Aspirin bị chuyển hoá chủ yếu gan, thời gian bán thải khoảng Thải trừ: Aspirin thải trừ qua nước tiểu 50% 24 dạng tự do, glyco - hợp, gluco - hợp, acid salicyluric acid gentisic Nếu pH nước tiểu kiềm thải trừ salicylic tăng 1.1.4 Chỉ định [9], [11] Giảm đau: Dùng đau đầu, đau dây thần kinh, đau lưng, đau mẩy, đau Hạ sốt: Sốt cảm cúm, nhiễm trùng, siêu vi Chống viêm: Dùng bệnh thấp khớp cấp, viêm đa khớp dạng thấp 47 120 CT7-1T — CT8-1T —A—CT7-2T CT8-2T 30 60 90 135 165 195 Thời gian(phút) Hình 3.7 Đồ thị hồ tan aspirin theo thời gian Nhân xét: Pellet aspirin dùng tá dược dính HPMC sau bao màng sau thời gian bảo quản có khả kháng dịch vị tốt ổn định so với pellet aspirin sử dụng tá dược dính PVP Do HPMC bị ảnh hưởng yếu tố ngoại mơi, PVP háo ẩm nên hút ẩm mạnh làm tăng phản ứng thuỷ phân dược chất 3.5 Xử lý vỏ nang kháng dịch vị Viên nang cứng aspirin tan ruột bào chế phương pháp xử lý vỏ nang kháng dịch vị, phương pháp phát huy ưu điểm dạng bào chế thuốc nang việc xây dựng công thức kỹ thuật bào chế đơn giản, hoạt chất chịu tác động kỹ thuật bào chế, thích hợp dược chất dễ bị thuỷ phân aspirin Theo tài liệu nghiên cứu [16], [29] bao ngồi vỏ nang lớp màng có tính chất kháng dịch vị, nhiên phương pháp gặp nhiều khó khăn đặc tính vỏ nang gelatin bề mặt trơn, nhẵn, khó bắt dính lớp bao Mặt khác, vỏ nang gelatin nhạy cảm với ẩm, q trình bao phải sử dụng dung mơi hữu có nhược điểm dễ 48 gây cháy, độc hại, giá thành cao Vì chúng tơi lựa chọn phương pháp xử lý nang với hỗn hợp formaldehyd - ethanol • Khảo sát lựa chọn tỷ lệ formaldehyd - ethanol thích hợp: + Tiến hành đóng lactose vào nang cứng số 1, chuẩn bị số tỷ lệ formaldehyd - ethanol xử lý nang lactose theo quy trình ghi mục 2.3.4 + Nang xử lý đem thử độ rã môi trường acid dịch vị (dung dịch HC1 0,1N) giờ, rửa nước cất, tiếp tục thử môi trường dịch ruột (dung dịch đệm phosphat pH = 6,8) Quá trình thử độ rã tiến hành máy thử độ rã Erweka ZT theo phụ lục 8.4 DĐVNIII Ảnh hưởng nồng độ formaldehyd nồng độ ethanol đến thời gian rã nang trình bày bảng 3.14 49 Bảng 3.14 Ảnh hưởng nồng độ formaldehyd - ethanol đến thời gian rã nang T h ời g ia n rã (p h ú t) T ỷ lệ Form aldehyd - Ethanol D ịch v ị (p H = 1) D ịch ru ộ t (p H = 6,8) 0/0 * 0,5/75 18 * 0,5/80 15 * 0,5/90 15 0,75/75 * 0,75/90 15 1/75 >120 >60 1/80 >120 >60 1/85 >120 >60 1/90 15 * 1,5/75 >120 >60 1,5/80 >120 >60 1,5/85 >120 >60 1,5/90 >120 >60 1,5/95 30 30 1,5/99 5 2/75 >120 >60 2/80 >120 >60 2/85 >120 >60 2/90 30 * 2,5/75 >120 >60 2,5/80 >120 >60 2,5/85 >120 >60 2,5/90 >120 >60 2,5/95 >120 >60 3/75 >120 >60 3/80 >120 >60 3/90 >120 >60 3/95 25 45 3/99 10 4/75 5/75 >120 >120 >60 >60 Chú thích: * Khơng thử 50 Nhân xét: Đối với nang chưa xử lý dung dịch formaldehyd - ethanol tiếp xúc với dung dịch acid hay kiềm, sau - phút nang bị nứt hai đầu, giải phóng lactose hồ tan môi trường khuếch tán Nhưng nang xử lý dung dịch formaldehyd - ethanol vỏ nang trở nên dai, có khả kháng dịch vị với nồng độ formaldehyd hỗn hợp dung môi lớn 1% (w/w), không kháng dịch vị với nồng độ formaldehyd hỗn hợp dung môi 1% (w/w) Các nang đạt yêu cầu kháng dịch vị bền môi trường dịch ruột, thời gian rã lớn 60 phút Kết bảng 3.14 cho thấy nồng độ formaldehyd cao vỏ nang dai khó rã, tăng nồng độ formaldehyd với nồng độ ethanol làm tăng thời gian kháng dịch ruột Nồng độ ethanol cao làm cho vỏ nang khó formol hố dễ rã Với nồng độ formaldehyd thấp (1%, 2%, 3%), nồng độ ethanol tăng thời gian kháng dịch dày giảm • Khảo sát ảnh hưởng thời gian ngâm nang dung dịch formaldehyd - ethanol đến thời gian rã nang Khả tan dịch ruột nang xử lý phụ thuộc vào thời gian nhúng nang dung dịch formaldehyd - ethanol Để khảo sát ảnh hưởng thời gian ngâm dung dịch formaldehyd - ethanol đến thời gian rã nang sử dụng dung dịch formaldehyd - ethanol tỷ lệ 2/ 90 Nang lactose ngâm dung dịch formaldehyd - ethanol 2/90 sau khoảng thời gian: 15, 30, 45, 60 phút lấy sấy nhiệt độ 40°c 30 phút, để nhiệt độ phòng 24 Nang xử lý đem thử độ rã máy đo độ rã Erweka ZT hai môi trường dịch vị (dung dịch HC1 0,1N) dịch ruột (dung dịch đệm phosphat pH = 6,8) 51 Kết trình bày bảng 3.15 Bảng 3.15 Ảnh hưởng thời gian ngâm đến độ rã nang Thòi gian rã (phút) Thời gian ngâm (phút) Dịch vị (pH = 1) Dịch ruột (pH = 6,8) 15 30 20 30 90 40 45 > 120 >60 60 > 120 >60 Nhân xét: kết ban đầu cho thấy thời gian rã dịch ruột tỷ lệ thuận với thời gian ngâm dung dịch formaldehyd - ethanol, thời gian ngâm 15 phút, thời gian rã dịch ruột 20 phút, thờigian ngâm tăng lên 45 phút, thời gian rã lên tới 60 phút M E Pina cộng [29], [30], [31] nghiên cứu xử lý nang kháng dịch vị số dược chất, tỷ lệ formaldehyd - ethanol dùng để xử lý nang tương ứng với dược chất sau: Hoạt chất Tỷ lệ formaldehyd - ethanol Theophyllin 3,5/75 Paracetamol 6,0/75 Aspirin 3,0/75 Propranolol hydrochloric! 15,0/70 Ranitidine hydrochloric! 16,0/60 Đi đến kết luận: Các mẫu thu hoà tan 10% sau môi trường dịch vị nhân tạo (dung dịch HC1 0,1N ) hoà tan 75% sau môi trường dịch ruột nhân tạo (dung dịch đệm phosphat pH= 6,8 ) sau xử lý sau thời gian bảo quản 52 Trong nghiên cứu chúng tơi bước đầu xử lý nang đóng lactose, tiến tới xử lý nang đóng aspirin hỗn hợp dung môi formaldehyd - ethanol với nhiều tỷ lệ khác Tuy nhiên, nguồn nguyên liệu vỏ nang bảo quản điều kiện khơng chuẩn hóa, mặt khác hạn chế thời gian, chưa khảo sát thành phần vỏ nang ảnh hưởng đến phương pháp trên, chưa tìm tỷ lệ formaldehyd - ethanol tối ưu để xử lý nang kháng dịch vị 3.6 Bàn luận Các dạng viên nén, nang thuốc chứa pellet vi nang bao tan ỏ ruột tác dụng kéo dài sử dụng nhiều điều trị Việt Nam, nhiên, hầu hết thuốc nhập Đối với dược chất aspirin, để tránh dược chất kích ứng dày, dạng bào chế thích hợp dạng tan ruột Sự lựa chọn viên nang cứng tan ruột nghiên cứu phù hợp vừa hạn chế thuỷ phân hoạt chất, giảm tác dụng phụ đường tiêu hoá, lại tránh tác động yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế làm tăng độ an tồn ổn định thuốc Viên nang cứng aspirin tan ruột bào chế từ pellet aspirin bao màng mỏng tan ruột phương pháp xử lý vỏ nang với hỗn hợp formaldehyd - ethanol Vê kỹ thuật bào ch ế pellet aspirin: Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy Avicel tá dược tạo cầu tốt cho pellet, giúp cho pellet có dạng hình cầu hoàn hảo Avicel hút nước trương nở mạnh làm cho viên dễ rã giải phóng hoạt chất [1], [7], nghiên cứu sử dụng Avicel PH 101 làm tá dược tạo cầu, tỷ lệ Avicel PH 101 thích hợp cồng thức 15%, pellet thu tròn đều, có độ bền học cao, thuận lợi cho trình bao pellet Lactose thêm vào cơng thức với tỷ lệ 5% có vai trò làm tăng độ cho pellet Polyvinyl pyrolidon dính tốt, ảnh hưởng đến thời gian rã viên, hạt dễ sấy khô Đối với dược chất sơ nước, tan nước, PVP có khả cải 53 thiện tính thấm độ hồ tan dược chất [1], [8], [22], Tuy nhiên PVP háo ẩm làm tăng nhanh tốc độ thuỷ phân aspirin, gặp nhiều khó khăn q trình bảo quản Tá dược HPMC có ưu điểm bật bền với yếu tố ngoại môi (nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm, va chạm học )• Ngồi ra, HPMC khơng có mùi vị riêng, dễ phối hợp với chất nhuộm màu nên sử dụng làm tá dược bao bao màng bảo vệ [1], [15], [23], [34] Trong công thức bào chế pellet aspirin sử dụng HPMC làm tá dược dính, HPMC vừa dính tốt, vừa bền vững bị ảnh hưởng yếu tố mơi trường pellet thu có khả kháng dịch vị tốt, ổn định EC không tan nước, tan dung môi hữu cơ, bền với yếu tố ngoại mơi, phối hợp với tỷ lệ định vào màng bao HPMC để làm giảm độ tan nước màng bao [1], [22] Sử dụng EC làm tá dược dính cho viên bao tan ruột khơng thích hợp với viên cần giải phóng dược chất nhanh EC kéo dài tốc độ giải phóng hoạt chất Pellet aspirin bào chế phương pháp bồi dần nồi bao, trình bào chế qua hai giai đoạn gây nhân bồi dần Do đặc điểm thiết bị hệ thống hở nên lượng bột hư hao trình bào chế lớn Thiết bị sử dụng nồi bao truyền thống có bề mặt bên nhẵn bóng nồi bao quay tròn, nhân trượt bề mặt nhẵn thành khối mà khơng có chuyển động tự khối hạt Do đó, có hạt phía nhận dịch phun bột thuốc, mặt khác trình bào chế hạt có kích thước nhỏ thường có xu hướng dồn xuống phía dưới, hạt có kích thước to thường tập trung bề mặt khối pellet chuyển động nồi bao, pellet có kích thước to nhận dịch bao bột bao nhiều to nhanh [7] Một số tiểu phân khơng bám dính vào pellet, phun tá dược dính, tiểu phân thấm ẩm trở thành nhân để tạo pellet Do phương pháp có nhược điểm suất thấp pellet có phân bố kích thước rõ rệt 54 Phương pháp bồi dần từ bột đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, kỹ thành thạo, để tăng hiệu suất tạo pellet phải phối hợp nhịp nhàng yếu tố: tốc độ quay nồi bao, tốc độ phun dịch tiếp bột, nhiều bột tạo nhân con, nhiều tá dược dính gây bết dính Mặt khác, q trình bao phải đảo liên tục để tạo xáo trộn tự khối bột Sau mẻ phải rây phân loại kích thước pellet chia làm nhiều giai đoạn bồi dần Aspirin bào chế dạng pellet bao tan ruột hạn chế trình thuỷ phân tăng sinh khả dụng dạng thuốc Tuy nhiên, để ứng dụng sản xuất, cần thiết bị chế tạo pellet chuẩn, giảm thiểu hư hao Hiện vài xí nghiệp sử dụng hệ thống máy sấy tầng sôi để bào chế vi hạt bao bảo vệ bao tan So với phương pháp bồi dần từ bột, phương pháp bao tầng sôi có nhiều ưu pellet đảo trộn với tốc độ cao nên khối bột thuốc đồng nhận dịch phun Lượng tá dược dính bột thuốc hư hao hạn chế mức độ thấp nhất, hiệu làm khô cao nhờ khơng khí nóng thổi liên tục qua khối pellet Do tăng tốc độ phun dịch tốc độ tiếp bột trình sản xuất, rút ngắn thời gian sản xuất [6], [7] Vê bào ch ế pellet aspirin bao tan ruột: Có thể dùng cellulose acetat phtalat Eudragit L 100 làm polyme tạo màng bao tan ruột [5], [12], [27] Tuy nhiên, quy trình chế dịch bao với nguyên liệu tạo màng bao Eudragit L 100 đơn giản CAP khó tan có đòi hỏi khắt khe dung mơi trình tự phối hợp Mặt khác, màng bao sử dụng Eudragit L 100 dẻo dai Sử dụng dibuthyl phtalat làm chất hoá dẻo, giúp tăng độ dẻo màng bao, thành phần cơng thức bao màng có thêm tá dược chống dính: talc, titan dioxyd, có vai trò làm giảm bề mặt liên kết tiểu phân với với thiết bị 55 Kết nghiên cứu bào chế pellet aspirin có dạng hình cầu, có tốc độ trơn chảy cao, có khả kháng dịch vị hồ tan nhanh mơi trường dịch ruột Về phương pháp xử lý nang với hỗn hợp formaldehyd - ethanol: Kết nghiên cứu [29], [30], [31] cho thấy formaldehyd tạo liên kết chéo với gelatin làm cho vỏ nang có khả kháng dịch vị Mặt khác, kết định lượng nồng độ formaldehyd tự nồng độ formaldehyd lại vỏ nang sau xử lý cho thấy chế phẩm đạt yêu cầu độ an toàn người sử dụng Nếu nghiên cứu lựa chọn tỷ lệ formaldehyd - ethanol thích hợp để xử lý nang, phương pháp thành công đem lại hiệu kinh tế cao, nâng cao sinh khả dụng thuốc kỹ thuật bào chế đơn giản hoạt chất chịu tác động kỹ thuật bào chế Có nhiều cồng trình nghiên cứu viên nén, viên nang cúng, viên nang mềm bao tan ruột [16], [20], [27], [30], [32], [36], [37] Kết nghiên cứu bổ xung cho nghiên cứu dạng thuốc bao tan ruột, góp phần tìm phương pháp bào chế cho sản phẩm có sinh khả dụng cao ổn định hoạt chất aspirin sản xuất Việt Nam Kỹ thuật bào chế vi hạt không ứng dụng để bào chế dạng thuốc bao tan ruột, Jorg Breitkreutz cộng (2003) [13], [14] nghiên cứu bào chế vi nang chứa natri benzoat dùng cho bệnh nhân nhi với mục đích che dấu mùi vị khó chịu dược chất giúp cho bệnh nhân dễ uống thuốc Toshihiro Shimizu (2003) [36], [37] bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa vi hạt lansoprazole vừa có tính chất kháng dịch vị, vừa cải thiện độ ổn định che dấu mùi khó chịu Áp dụng kỹ thuật bào chế pellet, nhà bào chế tạo chế phẩm tác dụng kéo dài cách phối hợp dược chất với tá dược có tác dụng điều khiển q trình giải phóng dược chất [18], hay bao pellet màng polyme khơng tan có tính chất kéo dài giải phóng dược chất [4], [6] 56 Phần KẾT LUẬN Sau thời gian thực nghiệm thu số kết quả: Lựa chọn công thức bào chế pellet aspirin theo phương pháp bồi dần đạt tiêu chuẩn để bao màng tan ruột Công thức bào chế: Aspirin 80% Avicel PH 101 15% Lactose Tá dược dính 5% Vừa đủ Dùng tỷ lệ Avicel - lactose 3:1 bào chế pellet cho hiệu suất cao, kích thước đồng đều, trơn chảy tốt, có độ bền học thích hợp để bao màng mỏng tan Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược dính tới q trình bào chế pellet aspirin Kết thực nghiệm cho thấy: hai loại tá dược dính HPMC, PVP thích hợp để bào chế pellet aspirin bao tan ruột HPMC cho pellet có khả kháng dịch vị tốt pellet dùng PVP Không nên dùng ethyl cellulose làm tá dược dính cho pellet aspirin bao tan ruột EC kéo dài thời gian hồ tan dược chất làm cho pellet aspirin khơng đạt tiêu chuẩn tốc độ hoà tan aspirin ruột Lựa chọn cơng thức thích hợp để bao màng kháng dịch vị c ông thức: EudragitLlOO 24 g Dibuthyl phtalat 2g Talc 2g Titan dioxyd 2g Ethanol 380 ml 57 Xây dựng công thức bào chế viên nang cứng aspirin bao tan ruột đảm bảo tiêu chất lượng mặt cảm quan tốcđộ hồ tan dược chất Cơng thức tính cho môt viên nans: Pellet aspirin 0.4162 g pellet trơ 0.0682 g Bước đầu nghiên cứu, lựa chọn tỷ lệ formaldehyd - ethanol thích hợp để xử lý vỏ nang kháng dịch vị Đ ề xuất: Tiếp tục nghiên cứu hồn thiện phương pháp formol hố vỏ nang theo dõi độ ổn định viên nang aspirin bao tan ruột chế từ pellet để ứng dụng trình sản xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn bào chế (2002), K ỹ thuật bào ch ế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học Bộ môn bào chế (2003), Sinh dược học bào chế, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Bộ y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học, trang 136137 Phạm Thị Hồng Điệp (2001), Nghiên cứu c h ế thử pellet diclofenac tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Hồng Hà (1998), Nghiên cứu s ố yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng viên bao màng mỏng aspirin tan ruột, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Lê Hậu (2003), Nghiên cứu ch ế phẩm tác dụng kéo dài chứa diclofenac, Luận án tiến sĩ dược học, Trường đại học Y - Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Nguyễn Đăng Hoà (2001), Kỹ thuật bào ch ế pellet, Tài liệu sau đại học, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Minh Huệ (1997), Kỹ thuật bao phim viên nén, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Hồng Tích Huyền, Đào Văn phan, Nguyễn Trọng Thông (2001), Dược lý học, Nhà xuất Y học, trang 176- 180 10 Đào Danh Sơn (2003), Nghiên cứu ch ế thử vi nang aspirin, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội 11 Phạm Thiệp, Vũ Thị Thúy (2001), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất Y học Hà Nội, trang 15 TIẾNG ANH 12 Simon R Béchard, Lydia Levy, Sophie-Dorothée Clas (1995), “Thermal, mechanical and functional properties of cellulose acetate phthalate (CAP) coatings obtained from neutralized aqueous solutions”, Int J Pharm., 114, pp 205 -213 13 Jorg Breitkreutz, Martin Bomhoft (2003), “Pediatric drug formulation of sodium benzoate: I Coat granule with a hydrophilic binder”, Eur J Pharm Biop harm., 56, pp 247 - 253 14 Jorg Breitkreutz, Firas El - Saleh (2003), “Pediatric drug formulation of sodium benzoate: II Coat granule with a lipophilic binder”, Eur J Pharm Biopharm., 56, pp 255 - 260 15 Ramarao Chatlapalli, Bhagwan D Rohera (1998), “Physical characterization of HPMC and HEC and investigation of their use as pelletization aids”, Int J Pharm., 161, pp 179 -193 16 Ewart T Cole, Robert A Scott, Alyson L Connor (2002), “Enteric coated HPMC capsules designed to achieve intestinal targeting”, Int J Pharm., 231, pp 83 - 95 17 Kenneth A Connors, Gordon L Amidon, Valentino J Stella (1986), Chemical Stability o f Pharmaceuticals, A Wiley- Interscience Publication, pp 221 - 228 18 Deasy p B., Law M F L (1997), “Use of extrusion - spheronization to develop an improved oral dosage form of indomethacin”, Int J Pharm 148, pp 201 -209 19 Linda A Felton, James w McGinity (2002), “Influence of Insoluble Excipients on Film Coating Systems”, Drug Develop Ind Pharm., 28(3), pp 225 - 243 20 Felton L A., Haase M M., Shah N H., Zhang G (1995), “Physical and enteric properties of soft gelatin capsules coated with Eudragit L 30 D -55”, Int J Pharm., 113, pp 17 - 24 21 Goran Frenning, Asa Tunón, Goran Alderbom (2003), “Modelling of drug release from coated granular pellets”, J Control Release, 92, pp 113 -123 22 Kibbe A H (2000), Hand book o f Pharmaceutical Excipients, Third edition, The Pharmaceutical Press, pp 401 - 406 23 Lehmann K (1998), Practical couse in Lacquer Coating, pp -5 24 Lieberman H A., Lachman L., Schwartz J B (1989), Pharmaceutical dosage form (tablets), pp 77 - 195 25 Walter Lund (1994), The Pharmaceutical Codex, Twelfth Edition, The Pharmaceutical Prees, pp 741 - 745 26 Jame w McGinity (1989), Aqueous polymeric coatings fo r pharmaceutical dosage form, pp 81 - 245 27 Palmieri G F., Bonacucina G (2002), “Gastro- resistant microspheres containing ketoprofen”, J Microencapsulation, 19(1), pp 111-119 28 Leena Peltonen, Peter Liljeroth, Tiina Heikkilả, Kyỏsti Kontturi, Jouni Hirvonen (2003), “Dissolution testing of acetylsalicylic acid by a chanel flow methol correlation to USP basket and intrinsic dissolution methols”, Eur J Pharm., 19, pp 395 - 101 29 Pina M E., Souna A T., Brojo A p (1996), “Enteric Coating of Hard Gelatin Capsules Part Application of Hydroalcoholic Solution of Formaldehyde in Preparation of Gastro-reststant Capsules”, Int J Pharm., 133, pp 139 - 148 30 Pina M.E., Souna A.T., Brojo A.p (1997), “Enteric Coating of Hard Gelatin Capsules Part Bioavailability of Formaldehyde Treated Capsules”, Int J Pharm., 148, pp 73 - 84 31 Pina M.E., Souna A T (2002), “Application of Hydroalcoholic Solution of Formaldehyde in Preparation of Acetylsalicylic Acid Gastro-resistant Capsules”, Drug Develop Ind Pharm., 28(4), pp 443 - 449 32 Rafael Pissinati, Wanderley Pereira Oliveira (2003), “Enteric coating of soft gelatin capsules by spouted bed: effect of operating condition on coating efficiency and on product quality”, Eur J Pharm Biopharm., 55, pp 313 - 321 33 Robert o , Williams III, Jie Liu (1999), “Influence of formulation technique for hydroxypropyl - p - cyclodextrin on the stability of aspirin in HFA 134a”, Eur J Pharm Biopharm., 47, pp 145 - 152 34 Fatemeh Sadeghi, James L Ford, Michael H Rubinstein, All R RajabiSiahboomi (2001), “Study of Drug Release from pellets Coated with Surelease containing Hydroxypropylmethylcellulose”, Drug Develop Ind Pharm., 27(5), pp 443 - 449 35 Yasunori Sato, Yashiaki Kawashima (2003), “Physicochemical properties to determine the buoyancy of hollow microspheres (microballoons) prepared by the emulsion solvent diffusion methol”, Eur J Pharm Biopharm., 55, pp 297 - 304 36 Toshihiro Shimizu, Norio Kameoka (2003), “Formulation Study for Lansoprazole Fast- disintegrating Tablet I Effect of Compression on Dissolution Behavior”, Chem Pharm Bull., 51(8), pp 942 - 947 37 Toshihiro Shimizu, Norio Kameoka (2003), “Formulation Study for Lansoprazole Fast- disintegrating Tablet II Effect of Triethyl Citrat on the Quanlity of the Product”, Chem Pharm Bull., 51(9), pp 1029 - 1035 38 The United State Pharmacopoeia XXIV ( 2000), pp 166 - 167 ... PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Nội dung nghiên cứu - Bào chế pellet aspirin bao tan ruột, đóng vào nang cứng - Khảo sát số tiêu chuẩn chất lượng viên nang aspirin bào chế - Nghiên cứu chế tạo vỏ nang. .. trình nghiên cứu, áp dụng phương pháp khác để chế tạo dạng thuốc tan ruột như: viên nang cứng, viên nang mềm bao màng mỏng tan ruột, viên nén, viên nang cứng chứa pellet, vi nang bao tan ruột. .. Phương pháp nghiên cứu 22 2.3.1 Chế tạo pellet aspirin 22 2.3.2 Chế tạo pellet aspirin bao tan ruột 23 2.3.3 Khảo sát số đặc tính pellet aspirin pellet aspirin bao tan ruột 2.3.4 Chế tạo vỏ nang kháng