Nghiên cứu bào chế viên nang aspirin tan ở ruột

Pellet là một dạng bào chế trung gian mới đang được áp dụng nhiều trong sản xuất với mục đích: che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, giảm kích ứng của dược chất khi sử dụng đường uống,

LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS NGUYỄN VĂN LONG

HÀ NỘI - 2003

Với lòng trân trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn :

PGS TS Nguyễn Văn Long Người thầy đã tận tinh hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này.

Tôi củng xin bầy tỏ lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo, các cô kỹ thuật viên của Bộ môn bào chế đã hết lòng giúp đỡ

và tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành công trình tốt nghiệp.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học và các Bộ môn Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập củng như thực hiện luận văn tại trường.

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.

Hà nội ngày 20 tháng 12 năm 2003

Đồng Thị Hoàng Yến

1.3.1 Ưu điểm

Phần 2 - NỘI DUNG - NGUYÊN VẬT LIỆU

- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 21

2.3.2 Chế tạo pellet aspirin bao tan ở ruột 232.3.3 Khảo sát một số đặc tính của pellet aspirin và

3.1.2 Khảo sát một số đặc tính của pellet aspirin 32

3.2.1 Nghiên cứu thành phần màng mỏng bao tan ở ruột 37

CAP Cellulose acetat phtalat

DĐVN III Dược điển Việt Nam III

HPMC Hydroxy propyl methylcellulose

ĐẶT VÂN ĐỂ •

Trong những năm gần đây thuốc nang ngày càng được chú ý phát triển nhất là nang cứng và nang mềm ép khuôn do dạng thuốc này có nhiều ưu điểm: dễ nuốt, tiện dùng, dễ sản xuất lớn và đặc biệt là sinh khả dụng cao, ít chịu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc kỹ thuật sản xuất như viên nén [1], [2]

Aspirin là một dược chất đã được sử dụng từ lâu để hạ sốt, chống viêm, giảm đau, tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu Gần đây, người ta phát hiện thêm những tác dụng dược lý có giá trị của aspirin như: giảm sự ngưng kết tiểu cầu, chống viêm tắc tĩnh mạch và huyết khối làm cho aspirin trở thành dược chất không thể thay thế và ngày càng được dùng rộng rãi trong điều trị, phòng bệnh Aspirin kích ứng mạnh đường tiêu hoá, vì vậy được nghiên cứu, sản xuất dưới dạng viên nén bao màng mỏng tan ở ruột Tuy nhiên, do điều kiện ở một số cơ sở sản xuất chưa thật tốt cũng như việc nghiên cứu xây dựng công thức viên nén còn có một số hạn chế, quá trình sản xuất cũng như bảo quản viên aspirin tan ở ruột gặp không ít khó khăn Hiện nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam, có rất nhiều công trình nghiên cứu, áp dụng các phương pháp khác nhau để chế tạo dạng thuốc tan ở ruột như: viên nang cứng, viên nang mềm bao màng mỏng tan ở ruột, viên nén, viên nang cứng chứa pellet, vi nang bao tan ở ruột

Pellet là một dạng bào chế trung gian mới đang được áp dụng nhiều trong sản xuất với mục đích: che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, giảm kích ứng của dược chất khi sử dụng đường uống, hạn chế sự bay hơi của dược chất dễ bay hơi, bảo vệ dược chất tránh tác động của các yếu tố ngoại môi, hạn chế tương kỵ giữa các dược chất hoặc giữa dược chất với tá dược, khắc phục hiện tượng dồn liều, hiện tượng viên không rã làm tăng sinh khả dụng của dạng thuốc [6]

Với mong muốn nghiên cứu áp dụng dạng bào chế mới cho các loại thuốc bao tan ở ruột để đảm bảo độ an toàn và tăng sinh khả dụng của thuốc chúng tôi tiến hành đề tài:

“ N g h iên cứu bào c h ế viên n ang cứng a s p irin bao tan ở r u ộ t” với m ục tiê u :

1 Bào chế viên nang cứng aspirin bao tan ở ruột từ pellet

2 Nghiên cứu lựa chọn tỷ lệ formaldehyd - ethanol thích hợp để xử lý

vỏ nang kháng dịch vị

Phần 1

TỔNG QUAN 1.1 Aspirin

Khối lượng phân tử: 180,2

Tên khoa học: Acid acetylsalicylic

1.1.2 Tính chất [9], [17], [25], [33]

Aspirin là tinh thể hình kim, hình vẩy hay bột kết tinh trắng, không mùi,

vị hơi chua, nhiệt độ nóng chảy khoảng 135°c Aspirin khó tan trong nước (lg trong 300ml nước), dễ tan trong dung dịch kiềm và nhiều dung môi hữu cơ như: ethanol (lg trong 5ml), ether và cloroform

Đô ổn đinh í 171, /2 5 ỉ, i 331 Aspirin ổn định trong không khí khô, dễ bị thuỷ

phân trong môi trường nước và đặc biệt trong môi trường kiềm thành acid acetic và acid salicylic Aspirin là dẫn chất thế phenyl ester, một ester thơm có nhóm thế không bền nên dễ xảy ra phản ứng thuỷ phân và vận chuyển acyl Aspirin bị thuỷ phân nhóm ester dưới xúc tác acid hoặc base Trong môi trường acid, mức độ thuỷ phân nhóm ester tăng lên do thêm một proton vào nguyên tử oxy của nhóm carbonyl gây nên hiện tượng phân cực và sự tấn công

từ phân tử nước vào trung tâm nucleophilic tại carbon của nhóm carbonyl, tạo thành acid salysilic Ngược lại, dưới xúc tác kiềm, ion OH tấn công trực tiếp vào trung tâm nucleophilic gây nên sự phân tách nhóm ester và tạo thành sản phẩm thủy phân acid salisylic Acid salicylsalicylic và acid acetylsalicylsalicylic là những sản phẩm phân hủy của aspirin do các sản phẩm thủy phân tự phản ứng với nhau và phản ứng ester hóa từ nhóm acid carboxylic của aspirin hoặc acid salicylic với nhóm hydroxyl của acid salicylic

Thuỷ phân

Acid acetylsalicylsalicylic A cid salicylsalicylic

Hình 1.1 Phản ứng thủy phân aspirin dưới xúc tác acid và kiềm

Tốc độ thuỷ phân aspirin xảy ra nhanh hơn nếu trong quá trình bào chế

và bảo quản ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bình thường

Ngoài ra, phản ứng thuỷ phân aspirin còn chịu ảnh hưởng của pH môi trường Nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến sự thuỷ phân aspirin ở nhiệt độ 25 °c cho thấy: tốc độ thuỷ phân aspirin tăng lên trong môi trường pH < 2 hoặc pH > 9, aspirin bền vững nhất ở pH = 2,5

Quá trình thủy phân không thay đổi trong khoảng pH 5 - 9, tại pH = 7 hằng số tốc độ thuỷ phân là 3,7.10"6 s"1

Phân bố: Aspirin gắn với protein huyết tương 70 - 80% Thuốc được phân

bố tới hầu hết các mô, qua hàng rào máu não và qua nhau thai

Chuyển hoá: Aspirin bị chuyển hoá chủ yếu ở gan, thời gian bán thải khoảng 6 giờ

Thải trừ: Aspirin thải trừ qua nước tiểu 50% trong 24 giờ dưới dạng tự

do, glyco - hợp, gluco - hợp, acid salicyluric và acid gentisic Nếu pH nước tiểu kiềm thải trừ salicylic tăng

1.1.4 Chỉ định [9], [11]

Giảm đau: Dùng khi đau đầu, đau dây thần kinh, đau lưng, đau mình mẩy, đau răn g

Hạ sốt: Sốt do cảm cúm, do nhiễm trùng, do siêu vi

Chống viêm: Dùng trong bệnh thấp khớp cấp, viêm đa khớp dạng thấp

Chống kết dính tiểu cầu: Thuốc có tác dụng chống kết tập tiểu cầu ở liều

thấp nên được dùng để ngăn ngừa các chứng huyết khối, thiếu máu cục bộ ở

tim, não do xơ vữa động mạch

1.1.5 Liều dùng [9], [11]

Giảm đau, hạ nhiệt: người lớn ngày từ 0,5 - 2 g, chia 4 - 6 lần, uống sau bữa ăn

Chống viêm: ngày 4 - 5 g chia làm nhiều lần

Chống kết tập tiểu cầu: ngày 0,1 - 0,5 g chia 1 - 3 lần

Phản úng mẫn cảm: phù quincke, nổi mẩn, mày đay

Hội chúng Reye ở trẻ em dưới 12 tuổi

1.1.7 Các dạng bào chê của aspirin [25]

Aspirin là một thuốc rất thông dụng trên thế giới, được sản xuất dưới nhiều dạng bào chế khác nhau:

Dạng viên nén không bao

Dạng viên nén bao tan ở ruột: Aspirin PH8, Aspan P H 8

Dạng bột pha dung dịch uống: Aspégic 100 mg, 250 mg, 500 mg

Dạng bột pha tiêm: Aspégic

Dạng viên nén sủi bọt: Pluss Aspirin 325 mg

Dạng viên nén, viên nang chứa vi nang aspirin bao màng mỏng ethylcellulose tác dụng kéo dài: biệt dược Rhonal, Aspirin UPSA 325 mg.Dạng thuốc đạn: Aspirin Suppositories 120 mg, 200 mg, 600 m g

1.2 Thuốc nang

1.2.1 Khái niệm [1], [2]

Thuốc nang là một dạng thuốc phân liều bao gồm:

Một vỏ rỗng ăn được để đựng thuốc, sau khi tan rã giải phóng thuốc, vỏ nang được tiêu hoá trong cơ thể

Một đơn vị phân liều của dược chất đã được bào chế dưới dạng thích hợp

để đóng vào vỏ

Thuốc nang chủ yếu dùng để uống, ngoài ra còn dùng dạng đặt (nang trực tràng, nang đặt âm đạo), dạng cấy dưới da

1.2.2 Mục đích đóng thuốc vào nang

Để che dấu mùi vị khó chịu của dược chất

Bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của môi trường như độ ẩm, ánh sáng.Hạn chế kích ứng của dược chất với đường tiêu hoá, hạn chế tương kỵ của dược chất

Khu trú tác dụng của thuốc ở ruột, tránh sự phân huỷ bởi dịch vị

Kéo dài tác dụng của thuốc

1.2.3 ưu nhược điểm của nang thuốc [1], [2]

- Sinh khả dụng cao do công thức bào chế đơn giản, ít dùng tá dược, ít chịu tác động của kỹ thuật bào chế (nhiệt độ, lực nén), tiểu phân dược chất chưa bị nén nên bề mặt tiếp xúc lớn, dược chất dễ hoà tan hơn trong viên nén

Vỏ nang dễ rã, giải phóng dược chất nhanh trong đường tiêu hoá vì vậy tốc độ hấp thu dược chất tương đối cao

- Đóng được nhiều loại dược chất, kể cả các dược chất tương kỵ

- Có thể điều khiển được quá trình giải phóng dược chất do vậy có thể chế dưới dạng thuốc tác dụng kéo dài

Đóng thuốc vào nang

Để đóng thuốc vào nang trước hết phải chọn cỡ nang cho phù hợp với lượng chất cần đóng Dung tích của nang được các nhà sản xuất công bố để người dùng tham khảo

Đối với bột đóng nang thuốc cần cho thêm một số tá dược như:

Tá clươc trơn Để điều hoà sự chảy, giúp cho bột hoặc hạt chảy đều vào

nang nhằm đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất cho nang thuốc Tá dược trơn thường dùng như: calci sterat, aerosil với tỷ lệ

thích hợp (0,5 - 1%) Thời gian trộn tá dược với bột thuốc cần được xác định

cụ thể cho từng trường hợp để phát huy hiệu quả của tá dược

Tá dươc đôn Dùng trong trường hợp liều hoạt chất thấp, không chiếm hết

dung tích nang Cũng có trường hợp bột dược chất trơn chảy kém, người ta phải cho thêm tá dược pha loãng trơn chảy tốt để cải thiện độ chảy của hỗn hợp đóng nang Một số bột thuốc khó trơn chảy, khi đóng nang người ta phải tạo hạt để cải thiện độ chảy

Hiện nay nhiều loại hạt bao tan ở ruột cũng được đóng nang cứng, sau khi uống vỏ nang rã ở dạ dày giải phóng vào dịch vị, các hạt này đi qua ruột giải phóng dược chất đồng đều và chắc chắn hơn khi bao từ viên nén, nhất là với những dược chất chỉ hấp thu tối ưu ở một vùng nhất định trong ruột non

Ngoài ra nhiều loại hạt, vi nang, một số viên nén mini (đường kính viên khoảng 3 mm) cũng được đóng vào nang nhằm kéo dài tác dụng của thuốc.Khi tạo hạt đóng nang, ngoài tá dược độn, dính, màu, trơn cần chú ý đến các tá dược rã để đảm bảo sự giải phóng dược chất của hạt

1.3 Pellet [7]

Pellet là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm - 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau

Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những chế phẩm trung gian được đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén Sản phẩm cuối cùng được coi như các hệ phân phối thuốc có nhiều ưu điểm vượt trội so với viên nén và nang thuốc quy ước về mặt bào chế và sinh dược học

1.3.1 Ưu điêrn

+ Nếu uống một viên nang hoặc viên nén được bào chế từ pellet, ngay

sau khi viên rã, các pellet trong viên được giải phóng ra khỏi viên và có khả năng phân tán rất tốt trong đường dạ dày - ruột Chính vì vậy không xảy ra

hiện tượng thuốc tập trang cao tại một vị trí trong đường tiêu hoá, làm giảm đáng kể nguy cơ gây tổn thương niêm mạc tiêu hoá do dược chất kích ứng mạnh niêm mạc.

+ Do có kích thước nhỏ pellet dễ dàng đi qua môn vị, rút ngắn thời gian lưu thuốc trong dạ dày, thuốc nhanh chóng được di chuyển xuống ruột non là nơi hấp thu chủ yếu với hầu hết các dược chất, làm tăng cả mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ dạng thuốc, làm tăng sinh khả dụng của thuốc

+ Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc được bào chế từ pellet bao tan ở ruột

sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng viên không rã như đã từng gặp đối với viên nén bao tan ở ruột

+ Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể phối hợp trong cùng một đơn vị của một dạng bào chế, bằng cách tạo ra các pellet riêng biệt của từng dược chất rồi mới phối hợp với nhau trong dạng thuốc

+ Để tăng cường bảo vệ dược chất chống lại các tác động bất lợi của môi trường như hơi ẩm, oxy không k h í

+ Pellet có khả năng trơn chảy tự do nên dễ dàng thu được các viên nén hoặc nang thuốc có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và

độ lặp lại cao Ngoài ra việc kết hợp nhiều loại pellet có màu sắc khác nhau trong cùng một nang thuốc còn góp phần làm tăng tính hấp dẫn của sản phẩm đối với người bệnh

+ ứng dụng công nghệ pellet có thể tạo ra các chế phẩm thuốc có tác dụng kéo dài, có un điểm hầu như không có hiện tượng dồn liều là hiện tượng

có thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm một đơn vị bào chế duy nhất

1.3.2 Hạn chê

+ Quy trình bào chế pellet thường tốn thời gian và chi phí khá cao Thời gian cần để hoàn thành một mẻ pellet có thể kéo dài nhiều giờ thậm chí nhiều ngày và cần phải có những thiết bị chuyên dùng nhất định

+ Pellet tạo ra mới chỉ là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên Sự khác nhau về kích thước và tỷ trọng giữa các pellet với nhau có thể dẫn đến sự tách lớp do tác động rung lắc của thiết bị trong quá trình đóng nang hay dập viên Các pellet có tỷ trọng nhẹ hoặc kích thước lớn thường có xu hướng nổi lên trên bề mặt của khối pellet.

+ Hàm lượng dược chất trong từng pellet có ảnh hưởng đến sự thành công hay thất bại trong việc đưa các pellet vào nang thuốc Nếu hàm lượng dược chất chiếm một tỷ lệ cao so với tổng khối lượng của pellet, đặc biệt là với các dược chất có hoạt lực mạnh, thì rất khó đạt được đồng nhất về hàm lượng của dạng bào chế cuối cùng

- Tạo cho pellet có những đặc tính, tính chất và khả năng giải phóng dược chất theo ý muốn

♦> Tá dược tạo cầu

❖ Tá được điều hoà sự chảy

❖ Tá dược điều kiển giải phóng dược chất

1.3.4 Các phương pháp bào chê pellet

Ị 3.4.1 Phương pháp đùn - tao cầu

Là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp bào chế pellet do công nghệ này có ưu thế về năng suất cũng như chất lượng của pellet thu được, tuy nhiên công nghệ này đòi hỏi phải có các thiết bị và máy móc chuyên dụng

Quy trình sản xuất bao gồm 5 công đoạn k ế tiếp nhau:

- Tạo hỗn hợp bột kép dược chất và tá dược đồng nhất

- Tạo khối bột ẩm đủ dẻo để đùn sợi

Bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch: dược chất được hoà tan hoặc

phân tán trong chất lỏng thích hợp có chứa tá dược dính đã hoà tan trong đó thành dạng dung dịch hoặc hỗn dịch, sau đó phun dung dịch hay hỗn dịch này lên bề mặt của các hạt nhân có sẵn, khi dung môi bay hơi, các chất tan sẽ kết tinh lại và bám dính trên bề mặt của nhân nhờ cầu nối rắn hình thành giữa

nhân và các tiểu phân, giữa các tiểu phân với nhau, quá trình được lặp lại nhiều lẩn cho tới khi thu được pellet có kích thước mong muốn.

Bồi dần bằng bột mịn: phương pháp này gồm hai giai đoạn

+ Gây nhân: Hỗn hợp bột kép được đưa vào trong nồi bao đang quay, phun dung dịch tá dược dính vào khối bột, nhân con được hình thành trong quá trình nồi bao quay

+ Bồi dần: Nhân được cho vào nồi bao đang quay, phun dung dịch tá dược dính vào khối nhân, thêm bột mịn vào khối nhân đã thấm ẩm Khi dung môi bay hơi các cầu nối lỏng được thay thế bằng các cầu nối rắn Quá trình cứ tiếp diễn như thế cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn

Ưu điểm: Không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, tạo được pellet có độ đồng nhất cao về kích thước và tính chất bề mặt

Nhươc điểm: Thời gian tạo pellet kéo dài, hiệu suất tạo pellet không cao

1.3.4.3 Phương pháp phun sấy

Là quá trình chuyển trực tiếp các dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất với

tá dược thành các tiểu phân rắn hình cầu hay pellet nhờ thiết bị phun sấy

Dung dịch dược chất hoặc hỗn hợp tá dược được bơm và phun liên tục qua một đầu vòi phun có đường kính thích hợp, dưới áp lực của dòng khí nén cùng chiều với dòng chất lỏng Biến dịch lỏng thành các giọt nhỏ như một đám sương mù Các giọt lỏng gặp luồng không khí nóng thổi vào buồng sấy của thiết bị làm cho dung môi trong các giọt lỏng bay hơi rất nhanh và thoát ra ngoài theo dòng khí thải để lại các pellet khô rơi vào bộ phận chứa sản phẩm của thiết bị

1.3.4.4 Phương pháp phun đông tu

Phun đồng tụ là một kỹ thuật bào chế pellet được thực hiện bằng cách phun dung dịch ở trạng thái nóng chảy của dược chất và tá dược vào luồng không khí lạnh nhờ sử dụng thiết bị giống như thiết bị phun sấy, chỉ khác là

luồng khí nóng được thay thế bằng luồng khí lạnh Trong quá trình phun đông

tụ, các giọt lỏng được làm lạnh xuống dưới điểm nóng chảy của chất mang và đông rắn lại Để bào chế pellet bằng phương pháp phun đông tụ phải lựa chọn được chất mang có điểm nóng chảy xác định hoặc có khoảng nóng chảy hẹp Các tiểu phân hình thành sẽ bắt dính với nhau bởi những liên kết rắn tạo thành

do sự đông đặc của các chất đã đun chảy Trong quá trình này không có sự tham gia của dung môi, nên các pellet hình thành không có lỗ xốp và rất bền

về mặt cơ học

Ưu điểm: Nhanh, thời gian tiếp xúc với ẩm và nhiệt giảm

Nhươc điểm: Kích thước pellet nhỏ, không đều, hiệu suất không cao, đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng

1.3.5 Kiểm tra chất lượng pellet

Để hoàn thiện công thức và quy trình sản xuất pellet, đồng thời đảm bảo thu được pellet có chất lượng đồng nhất qua các lô mẻ sản xuất khác nhau cần phải kiểm tra đánh giá chất lượng pellet trước khi đưa vào dạng thuốc dựa trên các chỉ tiêu sau:

Ị 3.5.1 Sư phân b ố kích thước pellet

Có nhiều phương pháp và thiết bị được sử dụng để xác định sự phân bố kích thước pellet như :

- Phương pháp rây

- Phương pháp dùng kính hiển vi quang học

- Phương pháp dùng kính hiển vi điện tử quét

- Phương pháp phân tích hình ảnh

1.3.5.2 Diên tích bề măt pellet

Diện tích bề mặt pellet được xác định bởi kích thước, hình dạng, độ xốp

và tính chất bề mặt của pellet Để tính toán tổng diện tích bề mặt của một lượng pellet nào đó người ta dựa vào diện tích bề mặt riêng của nó Diện tích

bề mặt riêng là diện tích tính cho một đơn vị thể tích hoặc một đơn vị khối lượng pellet.

1.3.5.3 Đô xốp

Độ xốp của pellet có thể phân tích một cách định lượng bằng kính hiển vi điện tử quét hoặc dùng xốp kế thuỷ ngân

ỉ 3.5.4 Tỷ trong

Tỷ trọng khối (tỷ trọng biểu kiến) của các pellet được xác định bằng máy

đo tỷ trọng hạt, còn tỷ trọng thực của pellet được xác định bằng picnomet hoặc bằng phương pháp thay thế dung môi

1.3.5.5 Đô cứng

Sử dụng máy thử độ cứng pellet hoặc máy xác định độ mài mòn Cũng có thể dùng ngay thiết bị bao như nồi bao hay máy bao tầng sôi để xác định độ cứng pellet bằng cách cho pellet chịu tác động của thiết bị bao trong một khoảng thời gian nào đó, rồi xác định khối lượng pellet bị giảm đi so với khối lượng ban đầu

1.3.5.6 Trắc nghiêm hoà tan i2 h l28ĩ

Sử dụng thiết bị hoà tan ghi trong Dược điển hoặc các thiết bị đã được thay đổi ít nhiều cho phù hợp với dạng thuốc pellet

Các thử nghiêm khác

Xác định hàm lượng dược chất, mức độ đồng đều về hàm lượng dược chất trong tùng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén), tiến hành theo như chỉ dẫn trong các chuyên luận cụ thể của Dược điển áp dụng cho từng loại chế phẩm cụ thể

1.4 Viên bao tan ở ruột

1.4.1 Mục đích c h ế tạo [8], [16], [31]

- Bảo vệ niêm mạc dạ dày đối với thuốc kích ứng đường tiêu hoá

- Bảo vệ dược chất dễ bị phá huỷ bởi các enzym và môi trường dịch vị

- Làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng tại ruột

1.4.2 Đặc điểm [2], [5], [8]

Viên bao tan ở ruột thường được lưu lại dạ dày 1 đến 6 giờ tuỳ theo lượng thức ăn có trong dạ dày bệnh nhân, viên phải bền vững trong môi trường dịch

vị trong 2 giờ đầu, sau đó giải phóng dược chất trong dịch ruột

Sự giải phóng dược chất từ viên trong dịch ruột phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

- Bậc thang pH của đường tiêu hoá

- Hoạt động của hệ men trong đường tiêu hoá

- Thời gian thuốc đi qua đường tiêu hoá

Vì vậy vỏ bao tan ở ruột phải đáp ứng các yêu cầu sau:

+ Dễ áp dụng, không đòi hỏi thiết bị đặc biệt

1.4.3 Bao màng mỏng tan ở ruột [8], [23], [26]

Bao màng mỏng là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất phủ toàn

bộ bề mặt của nhân Khác với bao đường, do lớp vỏ bao mềm dẻo hơn nên cho phép sử dụng đa dạng các loại nhân để bao: hạt, bột, viên, nang Bao phim

đã và đang được áp dụng phổ biến nhờ các ưu điểm sau:

- Khối lượng chất bao ít hơn (chỉ chiếm 2 - 3 % ) khối lượng viên

- Giảm đáng kể thời gian và độ phức tạp của quá trình bao, nhân bao ít bị ảnh hưởng

- Tăng hiệu quả và năng suất của quá trình bao

- Tăng tính mềm dẻo và bền vững của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ ẩm và những tác động của thiết bị máy móc

Trong thời kỳ đầu của kỹ thuật bao màng mỏng, thường dùng dung môi hữu cơ bay hơi đưa đến một số bất lợi như: dễ gây cháy, độc hại, giá thành cao, ô nhiễm môi trường Ngày nay nhờ những tiến bộ đạt được trong kỹ thuật bào chế và thiết kế thí nghiệm, tạo ra những thiết bị có khả năng làm khô hiệu quả nên việc dùng dung môi hữu cơ được thay thế dần bằng nước

1.4.4 Kiểm tra màng mỏng bao tan ở ruột

Các viên bao phải đạt các chỉ tiêu về độ đồng đều khối lượng, độ phủ kín,

độ bám chắc của màng bao Thử độ tan rã của viên trong hai môi trường:

- Môi trường dịch vị nhân tạo (dung dịch HC1 0,1N)

- Môi trường dịch ruột nhân tạo (dung dịch đệm phosphat pH = 6,8)

Viên bao tan ở ruột phải không được tan ở dạ dày hoặc chỉ để dịch vị thấm qua rất ít, khi đến tá tràng viên bắt đầu tan rã và giải phóng dược chất Màng mỏng tan ở ruột cần tan ở pH > 6,8 để đảm bảo không tan ở dạ dày nhung tan nhanh khi vừa đến tá tràng

1.4.5 M ột sô công trình nghiên cứu dạng bào c h ế kháng dịch vị [5], [12],

Các dược chất dễ bị phá huỷ bởi enzym hay acid dịch vị, dược chất kích ứng đường tiêu hoá, dược chất hấp thu tối ưu ở ruột non thường được bào chế dưới dạng tan ở ruột Cùng với sự phát triển của công nghệ bào chế các phương pháp bào chế thuốc kháng dịch vị trở nên đa dạng, số lượng các thuốc bao tan ở ruột được nghiên cứu và thử nghiệm cũng tăng lên, một số dạng bào

[16], [20], [27], [30], [36], [37]

chế đã nghiên cứu:

1.4.5.1 Viên nén bao màng mỏng tan ở ruột

Nguyễn Thị Hồng Hà (1989) [5] nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 500 mg theo ba phương pháp: dập thẳng, xát hạt ướt, dập kép và bao màng mỏng tan ở ruột sử dụng hai loại polyme là Eudragit L 100 và CAP Kết quả cho thấy phương pháp xát hạt ướt với tá dược khan nước, sau đó bao màng Eudragit L 100 cho chế phẩm có khả năng kháng dịch vị tốt nhất

Simon R Béchard (1995) [12] đã nghiên cứu bào chế thành công viên nén aspirin bao tan ở ruột dùng CAP, sử dụng tác nhân tạo muối 2- amino - 2 methyl -1- propanol để trung hoà và tăng độ hoà tan của CAP, chất hoá dẻo triethyl citrat với tỷ lệ 25 - 35%

1.4.5.2 Viên nén chứa vi hạt bao tan ở ruột

Toshihiro Shimizu và cộng sự (2003) [36], [37] nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa vi hạt lansoprazole 30 mg bao tan ở ruột Polyme tạo màng

là Eudragit L 30 D - 55 và Eudragit NE 30 D, chất hoá dẻo triethyl citrat và Macrogol 6000 Vi hạt được bào chế bằng kỹ thuật phun sấy tầng sôi, bao gồm

7 lớp: lõi, lớp hoạt chất, lớp trung gian, 3 lớp bao tan ở ruột và lớp bao bảo vệ Kết quả bào chế được viên nén chứa vi hạt lansoprazole 30 mg bao tan ở ruột đạt tiêu chuẩn kháng dịch vị, cải thiện độ ổn định và che dấu được vị đắng

Palmieri G F và cộng sự (2002) [27] cũng đã nghiên cứu chế thử vi cầu ketoprofen bằng phương pháp phun sấy, sử dụng các polyme bao tan ở ruột là Eudragit s, Eudragit L, CAP, celleulose acetate trimellitat, hydorxy propyl methyl cellulose phthalat và đi đến kết luận thứ tự kháng dịch vị của các polyme đối với vi cầu ketoprofen như sau:

Eudragit s > Eudragit L > hydroxy propyl methyl cellulose phthalat > cellulose acetat trimellitat > CAP

Khi chuyển sang môi trường kiềm, các polyme tan nhanh giải phóng hoạt chất, sau 1 giờ > 95% hoạt chất giải phóng.

1.4.5.3 Viên nang cứng bao tan ở ruột

Ewart T Cole và cộng sự (2002) [16] đã nghiên cứu dạng viên nang cứng HPMC bao màng mỏng tan ở ruột chứa paracetamol 380 mg, dùng polyme bao màng là Eudragit L 30 D-55 và Eudragit FS 30 Viên nang cứng HPMC được đóng 380 mg paracetamol và hàn kín, pha chế hỗn dịch bao màng, tiến hành bao màng ở nhiệt độ 25 - 27°c Sau khi bao, sấy viên ở nhiệt

độ 30°c trong 2 giờ Kết quả cho thấy, các nang có bề mặt đồng nhất, kháng dịch vị tốt, nang dùng màng bao Eudragit L 30 D-55 có khả năng kháng dịch vị

2 giờ tại pH —1,2 còn viên nang dùng Eudragit FS 30 làm màng bao tiếp tục kháng dịch ruột (pH = 6,8) trong Igiờ, khi chuyển sang môi trường pH = 7,4 bắt đầu tan rã giải phóng hoạt chất Như vậy có thể lựa chọn các polyme khác nhau bao màng để đạt được mục đích giải phóng hoạt chất ở vùng hấp thu tối ưu

Pina M E và cộng sự (1997) [30], [31] đã nghiên cứu bào chế viên nang cứng bao tan ở ruột bằng phương pháp formol hóa vỏ nang, các tác giả đã nghiên cứu đối với một số hoạt chất: Acid acetylsalisylic, Theophylin, Paracetamol, Propranolon hydrochlorid, Isoniazid, Ranitidin hydrochlorid Các dược chất được đóng vào nang cứng xử lý bằng hỗn hợp formaldehyd - ethanol theo các tỷ lệ tương ứng với từng hoạt chất 3/75; 3,5/75; 6/75; 15/70; 15/70; 16/60 theo quy trình: Nhúng nang trong hỗn hợp formaldehyd - ethanol

15 phút, vớt ra sấy khô, rửa bằng cồn trong thời gian 15 phút, tiếp tục sấy khô Các nang đã xử lý tiến hành thử độ rã và độ hòa tan trong hai môi trường HC1 0,1N và đệm phosphat pH = 6,8 Kết quả cho thấy phương pháp formol hóa tạo được viên nang có khả năng kháng dịch vị, ngoài ra phương pháp này còn

có un điểm làm tăng độ hoà tan của các dược chất ít tan do đó làm tăng tác dụng của thuốc Các tác giả cũng tiến hành các nghiên cứu xác định nồng độ formaldehyd tự do và nồng độ formaldehyd còn lại trong vỏ nang sau khi xử

lý, thử độ rã, độ hoà tan và theo dõi độ ổn định của viên nang cứng aspirin bao

tan ở ruột và đi đến kết luận có thể áp dụng phương pháp formol hoá vỏ nang

để bào chế viên nang cứng bao tan ở ruột đơn giản, dễ áp dụng, ổn định cũng nhu' sinh khả dụng cao

1.4.5.4 Viên nang mềm bao tan ở ruột

Các tác giả Felton L A., Haase M M và cộng sự (1995) [20] đã nghiên cứu viên nang mềm ibuprofen 400 mg bao màng mỏng Eudragit

L 30 D-55 tan ở ruột và khảo sát ảnh hưởng của hai chất hoá dẻo là triethyl citrat và tributhyl citrat đến thể chất cũng như đặc tính bao tan ở ruột của viên nang Kết quả khảo sát về độ rã trong môi trường acid, phân tích ảnh hưởng của độ ẩm và sự biến đổi thể chất của viên sau khi bao cho thấy triethyl citrat là chất hoá dẻo tốt nhất giúp cho màng mỏng Eudragit L 30 D-55 bền vững, tạo được lớp bao kháng dịch vị ổn định

Như vậy có rất nhiều phương pháp khác nhau để bào chế thuốc kháng dịch vị, vấn đề quan trọng là tìm được phương pháp thích hợp nhất đối với hoạt chất cần bào chế và điều kiện cơ sở sản xuất Chính vì vậy, trong phạm

vi luận văn tốt nghiệp này chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nang cứng aspirin bao tan ở ruột”, với mong muốn đóng góp một phần nhỏ vào quá trình nghiên cứu các dạng thuốc bao tan ở ruột, nhằm tìm ra phương pháp phù hợp nhất với điều kiện sản xuất ở Việt Nam

Phần 2 NỘI DƯNG - NGUYÊN VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Nội dung nghiên cứu

- Bào chế pellet aspirin bao tan ở ruột, đóng vào nang cứng

- Khảo sát một số tiêu chuẩn chất lượng của viên nang aspirin đã bào chế

- Nghiên cứu chế tạo vỏ nang kháng dịch vị

2.2 Nguyên yật liệu, thiết bị nghiên cứu

2.2.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.2 Nguyên liệu và tiêu chuẩn

Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) USP XXIV

2.2.2 Thiết bị nghiên cứu

Máy đo độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ)

Máy đo độ rã Eweka ZT 4 (Đức)

Máy đo quang phổ u v - VIS HeẰios Gamma

Máy đo pH MP 220 (Anh)

Cân phân tích BP - 121 Sartorius

Máy lắc siêu âm Utrasonic LC 60 H

Bộ rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức)

Máy khuấy đũa (Mỹ)

Máy khuấy từ (Đức)

Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột Erweka SVM (Đức)

Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột Erweka GWF (Đức)

Cân xác định độ ẩm Sartorius MA 30

Tủ sấy

Nồi bao và súng phun dịch bao

2.3 Phưong pháp nghiên cứu

2.3.1 C h ế tạo pellet aspirin [4], [7]

Pellet aspirin được bào chế bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao Thiết bị bào chế pellet bao gồm:

+ Nồi bao+ Súng phun dịch bao dùng máy nén khí + Máy thổi gió nóng

+ Thiết bị hút bụi Quá trình bào chế gồm hai giai đoạn

Gây nhân: Cho hỗn hợp bột kép gồm dược chất là aspirin được trộn với

tá dược Avicel PH 101 và lactose với tỷ lệ thích hợp rồi đưa vào nồi bao, cho nồi bao quay, phun tá dược dính vào khối bột rồi đảo đều Nhân con được hình

thành khi nồi bao quay, quá trình cứ tiếp tục đến khi thu được nhân có kích thước mong muốn, thổi khí nóng để sấy khô, rây lấy cỡ hạt 0,315 - 0,710 mm.

Bồi dần: Nhân được cho vào nồi bao, cho nồi bao quay, phun tá dược dính rồi đảo đều Thêm hỗn hợp bột dược chất, tá dược đảo đều, tiếp tục phun

tá dược dính và thêm bột Quá trình được lặp lại liên tục cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn Thổi khí nóng để sấy khô, pellet thu được đem rây lấy các hạt có kích thước 1 - 1,25 mm, hạt nhỏ hơn tiếp tục bồi dần đến kích thước 1 - 1,25 mm

2.3.2 C h ế tạo pelet aspirin bao tan ở ruột [7], [8]

Pellet aspirin có kích thước 1 - 1,25 mm được bao màng bao tan ở ruột bằng phương pháp bao màng mỏng

Thiết bị bao màng mỏng, sử dụng thiết bị như bào chế pellet

Phương pháp bao:

Pellet có kích thước 1- 1,25 mm được cho vào nồi bao, cho nồi bao quay, thổi gió nóng khoảng 15 phút, phun dịch bao vào khối pellet đồng thời thổi gió nóng liên tục, quá trình kết thúc khi lượng dịch bao đã hết Để pellet quay trong nồi bao khoảng 15 phút rồi mới lấy ra

2.3.3 Khảo sát một sô đặc tính của pellet aspirin và pellet aspirin bao tan

ở ruột

2.3.3.1 Đo tỷ trong biểu kiến:

Được tiến hành trên máy đo Erweka SVM

Tỷ trọng biểu kiến được tính theo công thức: d = —

d: Tỷ trọng biểu kiến (g/ml)

m: khối lượng pellet hoặc pellet bao tan ở ruột (g)

V : Thể tích biểu kiến của pellet (ml)

23.3.2 Đo tốc đô chảy:

Tốc độ chảy của pellet aspirin và pellet aspirin bao tan ở ruột được đo trên máy Erweka GWF với đường kính lỗ phễu là 1,2 cm Tốc độ chảy tính theo công thức:

23.3.4 Đinh lương aspirin trong vellet hoăc pellet bao tan ở ruôt.

Định lượng bằng phương pháp đo quang

Mẫu chuẩn: Cân chính xác một lượng 300 mg aspirin chuẩn (Mc) cho vào cốc, cho dung dịch đệm pH = 6,8 và khuấy, chuyển sang bình định mức

100 ml, thêm dung dịch đệm vừa đủ 100 ml, lắc bằng máy lắc siêu âm đến khi tan hết, lọc qua giấy lọc, bỏ 10 ml dịch đầu, hút 20 ml dịch lọc pha loãng với dung dịch đệm đến thể tích 100 ml (dung dịch chuẩn)

Mãu thử: Cân khoảng 1 g pellet nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột tương ứng với 300 mg aspirin (Mt) cho vào cốc, cho dung dịch đệm pH = 6,8 và khuấy sau đó chuyển sang bình định mức 100 ml, thêm dung dịch đệm vừa đủ 100 ml, đặt vào lắc trong máy lắc siêu âm, lắc đến khi tan hết Lọc qua giấy lọc, bỏ 10 ml dịch đầu, hút 20 ml dịch lọc trên pha loãng với dung dịch đệm pH = 6,8 đến thể tích 100 ml (dung dịch thử ) Song song tiến hành làm mẫu trắng thay bột pellet bằng các tá dược tương đương với lượng các tá dược có trong pellet

Dung dịch chuẩn và dung dịch thử được đem đo quang ở bước sóng

X = 265 nm.

Tính kết quả :

% Aspirin = - - - - — X 100

D c x m ,

Dt : Mật độ quang của dung dịch thử

Dc : Mật độ quang của dung dịch chuẩn

mt : Khối lượng bột pellet của mẫu thử (mg)

mc : Khối lượng aspirin chuẩn đã cân (mg)

2.33.5 Phương pháp đánh giá tốc đô si ái phóng aspirin từ pellet và pellet

bao tan ở ruôt /38 /

Để đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ pellet aspirin, sử dụng máy đo độ hoà tan Vankel VK 7010 theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 24, với các thông số:

Mẫu thử là một lượng pellet tương ứng với khoảng 150 mg aspirin

Mẫu thử được cho vào các cốc có chứa 750 ml môi trường thử (dung dịch HC1 0,1N) và đo trong thời gian 2 giờ, sau đó môi trường này được điều chỉnh đến pH = 6,8 bằng cách thêm 250 ml dung dịch Na3P 0 4 0,2M, tiếp tục thử trong thời gian 90 phút

2.33.6 Phương pháp ĩ heo dõi đô Ổn đinh

Để sơ bộ khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm đến tốc độ giải phónghoạt chất, các mẫu thuốc nghiên cứu được bảo quản ở điều kiện bình thường:

Nhiệt độ: 20°c - 35°c

Độ ẩm : 70% - 95%

Sau từng khoảng thời gian kiểm tra các chỉ tiêu như: cảm quan, tỷ lệ % dược chất hoà tan.

2.3.4 C h ế tạo vỏ nang kháng dịch vị [29], [30], [31]

- N ghiên cứu lựa chọn tỷ lệ fo rm ald eh y d - eth an o l thích hợp để

xử lý vỏ nang theo quy trình:

+ Chuẩn bị lọ thuỷ tinh sạch, khô đựng dung dịch formaldehyd - ethanol

+ Nhúng nang lactose vào lọ đựng 100 g dung dịch formaldehyd - ethanol trong thời gian 15 phút

+ Vớt nang ra, sấy ở nhiệt độ 40°c trong 30 phút, sau đó để ở nhiệt độ phòng 24 giờ cho ổn định

- Thử độ rã của nang đã xử lý trong hai môi trường dung dịch HC1 0,1N và dung dịch đệm phosphat pH = 6,8

- Khảo sát ảnh hưởng của thời gian ngâm trong dung dịch formaldehyd - ethanol đến thời gian kháng dịch dạ dày, dịch ruột

Phần 3 KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN

3.1 Nghiên cứu bào chê pellet aspirin

Hiện nay, các chế phẩm aspirin sản xuất trong nước chủ yếu dưới dạng

viên nén bao màng mỏng tan ở ruột, thực tế cho thấy hiệu quả điều trị của

thuốc không cao do chế phẩm không đạt yêu cầu về khả năng giải phóng hoạt chất trong môi trường dịch ruột Để khắc phục tồn tại đó chúng tôi lựa chọn nghiên cứu bào chế dạng viên nang cứng aspirin bao tan ở ruột đi từ pellet aspirin, do ưu điểm nổi bật của dạng bào chế này là thuốc có khả năng phân tán tốt trong dạ dày- ruột, tránh được hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị trí trong đường tiêu hoá, làm tăng độ an toàn của chế phẩm, ngoài ra do có kích thước nhỏ pellet dễ dàng đi qua môn vị, nhanh chóng di chuyển xuống ruột non là nơi hấp thu tối ưu đối với hầu hết các thuốc, làm tăng sinh khả dụng của thuốc

3.1.1 Công thức và phương pháp bào chê

3.1.1.1 Công thức

Để thu được pellet tròn, đều, có độ bền cơ học thích hợp, đạt yêu cầu

về độ rã, độ hoà tan, chúng tôi tiến hành khảo sát ba công thức dược chất, tá dược như sau:

Bảng 3.3 Công thức gây nhân pellet với tỷ lệ Avicel - lactose khác nhau

Avicel PH 101: Đóng vai trò là tá dược tạo cầu, có tác dụng giúp cho các pellet tạo thành dạng hình cầu hoàn hảo hơn.

Lactose: Tá dược độn, gây dính và tạo kênh khuếch tán

Cồn PVP 5%: Tá dược dính, được phối hợp trong công thức để tạo điều kiện cho các tiểu phân liên kết với nhau thành pellet có độ bền cơ học thích hợp

Khối lượng bột kép dược chất - tá dược dùng cho mỗi mẻ là 100 g,

lượng cồn PVP 5% trung bình hết 200 ml.

Với 3 công thức gây nhân đã khảo sát được tiến hành trong điều kiện các thông số kỹ thuật như nhau, hiệu suất gây nhân trung bình so với bột kép ban đầu đạt kết quả thể hiện trong bảng 3.4

Bảng 3.4 Hiệu suất gây nhăn trung bình của các công thức nhân

với tỷ lệ Avicel - lactose khác nhau

Nhân xét: Tỷ lệ Avicel PH 101: lactose càng tăng thì pellet càng dễ

hình thành tròn đều, hiệu suất tạo pellet cao Qua khảo sát cho thấy nếu tỷ lệ Avicel quá cao pellet sẽ bị xốp, vì vậy lactose thêm vào còn có vai trò làm tăng độ chắc cho pellet

Công thức 3 (tỷ lệ Avicel PH 101: lactose là 3:1), nhân pellet dễ hình thành, tròn đều, có độ chắc cao, các hạt không bị dính vào nhau tạo thuận lợi các cho quá trình tiếp theo Do đó chúng tôi quyết định chọn công thức 3 (aspirin 80%, Avicel 15%, lactose 5%) để bào chế pellet aspirin

Với mục đích nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược dính tới quá trình bào chế pellet aspirin chúng tôi sử dụng ba loại tá dược dính HPMC, PVP và EC